La proteinosi alveolare è una rara condizione polmonare in cui i minuscoli sacchi d’aria nei polmoni si riempiono di una sostanza grassa e ricca di proteine che normalmente aiuta a mantenere i polmoni funzionanti correttamente. Quando questa sostanza si accumula invece di essere rimossa, la respirazione diventa difficile e il sangue non riceve abbastanza ossigeno.

Epidemiologia

La proteinosi alveolare polmonare, spesso abbreviata come PAP, è una malattia estremamente rara che colpisce solo un piccolo numero di persone in tutto il mondo. Secondo la ricerca attuale, colpisce tra le 3 e le 40 persone per milione a livello globale^[1]. Alcuni studi hanno rilevato che il numero si aggira intorno ai 6-7 casi per milione nella popolazione generale^[6][13]. Poiché la malattia è così rara e i sintomi possono essere scambiati per altri problemi polmonari, questi numeri potrebbero non includere tutte le persone che hanno la condizione.

La malattia compare più comunemente negli adulti tra i 30 e i 60 anni di età^[1][7]. Mentre le ricerche precedenti suggerivano che gli uomini fossero colpiti più spesso delle donne, studi più recenti indicano che potrebbe non esserci una differenza significativa tra i sessi^[13]. La forma più comune della malattia, chiamata PAP autoimmune, rappresenta circa il 90 percento di tutti i casi negli adulti^[1][2]. Questo significa che la stragrande maggioranza delle persone diagnosticate con PAP ha il tipo autoimmune, in cui il sistema immunitario del corpo è coinvolto nel causare il problema.

Esiste anche una forma di PAP che può colpire i bambini, in particolare quelli di età inferiore ai 10 anni. Questa forma congenita, che è presente dalla nascita o appare precocemente nella vita, risulta da cambiamenti genetici trasmessi dai genitori^[1]. Tuttavia, questa forma è il tipo meno comune di PAP. Una terza categoria, chiamata PAP secondaria, si sviluppa come complicazione di altre condizioni mediche e può verificarsi a varie età a seconda della malattia sottostante.

Cause

Per capire cosa causa la proteinosi alveolare, è utile sapere un po’ come funzionano normalmente i polmoni sani. I minuscoli sacchi d’aria nei polmoni, chiamati alveoli, hanno pareti sottili rivestite da una sostanza scivolosa e oleosa composta da proteine e grassi. Questo rivestimento è chiamato surfattante e ha uno scopo importante. Mantiene i sacchi d’aria aperti e flessibili in modo che l’ossigeno possa passare facilmente dall’aria che respiri nel flusso sanguigno^[1].

I tuoi polmoni hanno cellule specializzate di pulizia chiamate macrofagi alveolari che rimuovono regolarmente il vecchio surfattante dai sacchi d’aria. Questo impedisce al surfattante di accumularsi e ostruire gli alveoli. Pensa a queste cellule come piccoli operatori della manutenzione che spazzano via i detriti per mantenere i tuoi polmoni funzionanti in modo fluido^[1].

Nelle persone con PAP, qualcosa va storto in questo processo di pulizia. I macrofagi non ricevono il segnale di cui hanno bisogno per svolgere correttamente il loro lavoro. Di conseguenza, il surfattante si accumula negli alveoli invece di essere rimosso. Quando si accumula troppo surfattante, blocca le pareti sottili dei sacchi d’aria, rendendo difficile il passaggio dell’ossigeno nel sangue^[1][2]. È importante notare che la comprensione attuale mostra che la PAP è causata da una ridotta rimozione del surfattante piuttosto che da una sua sovrapproduzione^[2][9].

Il motivo sottostante per cui i macrofagi non funzionano varia a seconda del tipo di PAP che una persona ha. Nella PAP autoimmune, la forma più comune, il corpo produce anticorpi anomali contro una sostanza chiamata fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, o GM-CSF in breve. Il GM-CSF è fondamentale per aiutare i macrofagi alveolari a svilupparsi correttamente e funzionare in modo appropriato. Quando gli anticorpi attaccano il GM-CSF, i macrofagi non possono maturare o funzionare come dovrebbero, portando all’accumulo di surfattante^[2][4].

Gli scienziati stanno ancora indagando sul perché alcune persone sviluppino questi anticorpi dannosi. C’è stata speculazione che il fumo di sigaretta o alcune infezioni potrebbero innescare il sistema immunitario a creare questi anticorpi, in particolare perché il fumo e le infezioni sono comunemente riscontrati nei pazienti con PAP. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun collegamento causale diretto tra il fumo e la PAP autoimmune, né tra le infezioni e lo sviluppo di questa forma della malattia^[2][9].

La PAP secondaria si sviluppa quando un’altra malattia o condizione riduce il numero di macrofagi funzionali nei polmoni. Qualsiasi malattia che comprometta queste cellule di pulizia può portare all’accumulo di surfattante^[2][9]. Questo può accadere con alcuni tumori del sangue come la sindrome mielodisplastica o la leucemia mieloide cronica, disturbi da immunodeficienza o esposizione a sostanze tossiche come nichel, alluminio, titanio o alcune polveri^[2][4][7].

La PAP congenita è causata da mutazioni genetiche che influenzano le proteine del recettore del GM-CSF o le proteine del surfattante stesse. Questi cambiamenti genetici possono essere ereditati dai genitori e causare una regolazione anomala del surfattante dalla nascita o nella prima infanzia^[2][9].

Fattori di rischio

Diversi fattori sembrano aumentare la probabilità di sviluppare la PAP, anche se per molte persone con la malattia non vengono identificati fattori di rischio chiari. Il fumo è associato a un rischio maggiore, in particolare per le forme autoimmuni e secondarie della malattia^[1][7]. Sebbene il fumo non causi direttamente la PAP autoimmune, molti pazienti con la condizione hanno una storia di uso di tabacco.

L’esposizione professionale o ambientale a determinate polveri e sostanze chimiche può contribuire alla PAP secondaria. Le persone che lavorano con sostanze come polvere di silice, polvere di alluminio, titanio, cemento o cellulosa possono essere a rischio maggiore^[1][7]. La silicosi acuta, una malattia polmonare causata dall’inalazione di grandi quantità di polvere di silice, è stata specificamente collegata alla PAP secondaria^[7].

Avere alcune condizioni mediche sottostanti aumenta anche il rischio di sviluppare la PAP secondaria. Queste includono disturbi del sangue come la sindrome mielodisplastica o la leucemia mieloide cronica, malattie del sistema immunitario come l’immunodeficienza comune variabile o la sindrome di DiGeorge, e infezioni come la polmonite da Pneumocystis jirovecii^[2][7]. Le persone che assumono farmaci che sopprimono il sistema immunitario, o coloro che hanno avuto trapianti di organi o di midollo osseo, possono anche affrontare un rischio maggiore^[7].

Per la PAP congenita, il principale fattore di rischio è avere genitori che portano mutazioni genetiche relative alla produzione di surfattante o alla funzione del recettore del GM-CSF. Se entrambi i genitori portano una copia di determinati geni recessivi, i loro figli possono ereditare la condizione^[1].

Sintomi

I sintomi della proteinosi alveolare polmonare si sviluppano tipicamente lentamente nel tempo. Molte persone notano di diventare gradualmente più stanche e di trovare più difficile riprendere fiato, specialmente quando fanno sforzi. Il sintomo più comune è la mancanza di respiro, conosciuta in ambito medico come dispnea^[1][8]. All’inizio, potresti sentire il fiato corto solo quando fai esercizio o sali le scale, ma man mano che la malattia progredisce, le difficoltà respiratorie possono verificarsi anche quando sei a riposo.

Altri sintomi che le persone con PAP possono sperimentare includono una tosse persistente che a volte produce catarro o, in alcuni casi, sangue. Può verificarsi dolore o disagio al petto, rendendo scomodo respirare profondamente^[1][5]. La stanchezza è molto comune e potresti sentirti insolitamente stanco anche quando non sei stato particolarmente attivo. Alcune persone sviluppano una febbre lieve, che può andare e venire^[1].

Poiché la PAP influisce sulla capacità dei tuoi polmoni di trasferire ossigeno nel sangue, potresti notare segni fisici di bassi livelli di ossigeno. La tua pelle e le unghie possono assumere una tinta bluastra, una condizione chiamata cianosi^[1][8]. Questo accade quando non c’è abbastanza ossigeno nel sangue che circola nel tuo corpo. Alcune persone sviluppano una condizione chiamata dita a bacchetta di tamburo, dove le punte delle dita diventano ingrossate e le unghie si curvano verso il basso più del solito^[1][8]. Può anche verificarsi una perdita di peso^[1][7].

Le persone con PAP sono più vulnerabili alle infezioni polmonari perché il surfattante accumulato negli alveoli crea un ambiente in cui batteri e funghi possono crescere più facilmente. Possono svilupparsi infezioni come la nocardiosi, l’infezione da Mycobacterium avium-intracellulare o infezioni fungine^[4]. Quando si verificano infezioni, i sintomi potrebbero peggiorare improvvisamente o potrebbero apparire nuovi sintomi come febbre aumentata o tosse.

È importante notare che la gravità dei sintomi varia ampiamente tra le persone con PAP. Alcuni individui hanno una malattia molto lieve e potrebbero non sperimentare alcun sintomo evidente. La loro condizione potrebbe essere scoperta solo incidentalmente durante esami medici fatti per altri motivi^[4][5]. Altri possono avere sintomi che rimangono stabili per lunghi periodi senza peggiorare. Tuttavia, nei casi gravi, la PAP può progredire e portare a insufficienza respiratoria potenzialmente fatale^[1][5].

Poiché i sintomi si sviluppano gradualmente e possono assomigliare ad altre condizioni polmonari più comuni, molti pazienti ricevono inizialmente una diagnosi errata. I medici possono prima pensare che qualcuno abbia asma o polmonite ricorrente prima che venga fatta la diagnosi corretta di PAP^[5].

Prevenzione

Poiché la causa esatta della PAP autoimmune rimane poco chiara e le forme genetiche sono ereditarie, non esistono modi garantiti per prevenire lo sviluppo della malattia. Tuttavia, ci sono misure che puoi prendere che potrebbero ridurre il tuo rischio o aiutare a proteggere i tuoi polmoni se ti è stata diagnosticata la PAP.

Se fumi, smettere è una delle cose più importanti che puoi fare per la salute dei tuoi polmoni. Sebbene il fumo non sia stato dimostrato causare direttamente la PAP autoimmune, è associato alla malattia e può peggiorare la funzione polmonare complessivamente^[1]. Evitare il fumo di tabacco può aiutare i tuoi polmoni a funzionare il meglio possibile.

Per la PAP secondaria legata a esposizioni sul posto di lavoro, prendere le precauzioni adeguate è essenziale. Se il tuo lavoro comporta il contatto con polveri, sostanze chimiche o altre sostanze che possono danneggiare i tuoi polmoni, usa sempre l’attrezzatura protettiva raccomandata come respiratori o maschere. Seguire le linee guida di sicurezza sul lavoro può aiutare a prevenire esposizioni tossiche che potrebbero portare a malattie polmonari^[1].

Se ti è stata diagnosticata la PAP, proteggerti dalle infezioni è importante perché i tuoi polmoni sono più vulnerabili. Vaccinarsi può aiutare a prevenire gravi infezioni respiratorie. Dovresti ricevere un vaccino antinfluenzale annuale, così come i vaccini per la polmonite e il COVID-19 come raccomandato dal tuo medico^[5][16]. Lavarti spesso le mani e chiedere a familiari e amici di evitare di visitarti quando sono malati può anche ridurre la tua esposizione alle infezioni.

Il follow-up medico regolare è fondamentale se hai la PAP o sei a rischio per la malattia. Il monitoraggio di routine consente al tuo medico di rilevare precocemente i cambiamenti nella funzione polmonare e di adattare il trattamento se necessario. Se hai fattori di rischio come l’esposizione a determinate sostanze chimiche o una condizione sottostante che ti predispone alla PAP, discuti le strategie di monitoraggio con il tuo medico.

Fisiopatologia

La fisiopatologia della proteinosi alveolare polmonare comporta l’interruzione del normale equilibrio tra produzione e rimozione del surfattante nei polmoni. Nei polmoni sani, le cellule epiteliali alveolari di tipo II producono surfattante, che poi si diffonde sulla superficie degli alveoli. I macrofagi alveolari rimuovono continuamente il vecchio surfattante attraverso un processo di ingestione e degradazione^[13]. Questo equilibrio accurato assicura che sia presente la giusta quantità di surfattante per mantenere i sacchi d’aria aperti senza ostruirli.

Nella PAP, questo equilibrio è interrotto a causa di una funzione macrofagica compromessa. Il problema fondamentale nella maggior parte dei casi è che i macrofagi alveolari non possono rimuovere adeguatamente il surfattante dagli alveoli^[2][9]. Invece di essere scomposto e rimosso, il surfattante si accumula in quantità crescenti. Questo materiale accumulato è costituito da lipoproteine derivate dal surfattante e appare come una sostanza lattiginosa o gommosa nei sacchi d’aria.

L’attore chiave nel mantenimento della normale funzione dei macrofagi è il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi, o GM-CSF. Questo fattore di crescita è fondamentale per lo sviluppo, la maturazione e il corretto funzionamento dei macrofagi alveolari^[13]. Nella PAP autoimmune, il corpo produce anticorpi che si legano e neutralizzano il GM-CSF, impedendogli di svolgere il suo lavoro. Senza GM-CSF funzionante, i macrofagi non possono svilupparsi normalmente o processare efficacemente il surfattante^[2][4].

Questa comprensione è derivata da importanti ricerche sui topi. Gli scienziati hanno scoperto che i topi allevati senza la capacità di produrre GM-CSF sviluppavano una condizione polmonare molto simile alla PAP umana, con accumulo anomalo di surfattante nei loro alveoli^[4]. Ulteriori ricerche hanno mostrato che i pazienti con PAP autoimmune hanno anticorpi anti-GM-CSF nel sangue e nel fluido polmonare, e che questi anticorpi potevano riprodurre la malattia quando somministrati a topi sani^[4].

Nella PAP secondaria, il meccanismo è leggermente diverso. Qui, altre malattie o esposizioni danneggiano o riducono il numero di macrofagi alveolari funzionali, anche se gli anticorpi anti-GM-CSF non sono presenti^[2][9]. Ad esempio, tumori del sangue o malattie da immunodeficienza possono compromettere la produzione o la funzione dei macrofagi. L’esposizione a sostanze tossiche inalate può danneggiare direttamente queste cellule. Il risultato finale è lo stesso: senza abbastanza macrofagi funzionanti, il surfattante si accumula.

Nella PAP congenita, le mutazioni genetiche influenzano i recettori che rispondono al GM-CSF o le proteine del surfattante stesse. Alcune mutazioni genetiche causano difetti nella catena beta comune del recettore del GM-CSF, il che impedisce al segnale del GM-CSF di raggiungere i macrofagi^[7]. Altre mutazioni influenzano la produzione di surfattante normale, portando a materiale anomalo che si accumula negli alveoli^[2].

Quando il surfattante si accumula negli alveoli, blocca fisicamente gli spazi d’aria e impedisce all’ossigeno di attraversare le pareti alveolari nei vasi sanguigni. Il risultato è uno scambio di gas compromesso. Il tuo sangue non può raccogliere abbastanza ossigeno dall’aria che respiri, portando a ipossiemia, che significa bassi livelli di ossigeno nel sangue^[5][7]. Anche la rimozione dell’anidride carbonica può essere influenzata, anche se la carenza di ossigeno è tipicamente il problema più significativo.

Il materiale lipoproteico accumulato risulta positivo con un test di laboratorio chiamato colorazione con acido periodico di Schiff, che è un modo in cui i patologi possono identificare la PAP quando esaminano tessuto polmonare o fluido al microscopio^[7]. Nonostante il riempimento esteso degli alveoli con questo materiale, la struttura delle pareti alveolari e del tessuto circostante di solito rimane normale nella PAP, almeno nelle fasi iniziali della malattia^[7].