La porpora trombotica trombocitopenica è una rara malattia del sangue in cui si formano coaguli indesiderati in tutto il corpo, consumando piastrine e globuli rossi, portando a gravi complicazioni che colpiscono cervello, reni e cuore—tuttavia, con un trattamento tempestivo, molti pazienti possono gestire questa condizione e tornare alla loro vita quotidiana.

Come si affronta la porpora trombotica trombocitopenica: obiettivi del trattamento

Quando una persona riceve la diagnosi di porpora trombotica trombocitopenica, spesso abbreviata in TTP, l’obiettivo principale del trattamento è fermare la pericolosa formazione di coaguli di sangue nei vasi sanguigni più piccoli prima che causino danni permanenti agli organi vitali. Questa rara malattia del sangue richiede attenzione medica immediata perché senza trattamento può diventare rapidamente mortale. L’approccio alla gestione della TTP dipende fortemente dal fatto che la condizione sia comparsa improvvisamente o sia stata ereditata dalla nascita, così come dalla salute generale del paziente e dalla gravità dei sintomi.^[1]

I professionisti sanitari lavorano per ripristinare i livelli normali di un importante enzima chiamato ADAMTS13, che normalmente impedisce alle piastrine di aggregarsi inutilmente. Quando questo enzima non funziona correttamente o è presente in quantità molto basse, le piastrine si attaccano tra loro e formano coaguli che bloccano il flusso sanguigno verso organi come cervello, reni e cuore. Il trattamento mira anche a gestire complicazioni come l’anemia (basso numero di globuli rossi), la trombocitopenia (basso numero di piastrine) e i danni agli organi che potrebbero essersi già verificati.^[2]

Esistono trattamenti consolidati, approvati dalle linee guida, che sono stati utilizzati con successo per molti anni e che rimangono il pilastro della cura della TTP. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici, cercando modi per rendere il trattamento più efficace, ridurre la necessità di procedure ripetute e prevenire il ritorno della condizione. Il panorama terapeutico include sia interventi di emergenza immediati che strategie a lungo termine per mantenere i pazienti in salute e prevenire episodi futuri.^[4]

Trattamenti standard per la porpora trombotica trombocitopenica

La pietra angolare del trattamento della TTP è una procedura chiamata plasmaferesi, nota anche come scambio plasmatico. Durante questa procedura, i medici prelevano il sangue dal corpo del paziente, separano la parte liquida chiamata plasma e la sostituiscono con plasma fresco congelato proveniente da donatori sani. Questo plasma fresco contiene l’enzima ADAMTS13 che manca nel corpo del paziente o che gli anticorpi hanno bloccato. La procedura di scambio plasmatico deve essere tipicamente eseguita quotidianamente fino a quando il numero di piastrine del paziente ritorna normale e i sintomi migliorano, il che può richiedere da diversi giorni a settimane.^[4]

Il plasma fresco congelato utilizzato in questi scambi proviene da donatori attentamente selezionati e fornisce l’attività enzimatica mancante. In alcuni centri medici, i medici utilizzano un prodotto plasmatico appositamente trattato chiamato Octaplas, che è stato sottoposto a un processo con solvente-detergente per ridurre il rischio di trasmissione di infezioni. Questo prodotto plasmatico proveniente da più donatori offre un’alternativa al plasma di un singolo donatore mantenendo sicurezza ed efficacia.^[9]

Quando le strutture per lo scambio plasmatico non sono immediatamente disponibili, i medici possono iniziare con una semplice infusione di plasma come misura temporanea fino a quando il paziente può essere trasferito in un centro attrezzato per eseguire lo scambio plasmatico completo. Tuttavia, lo scambio plasmatico rimane superiore alla semplice infusione perché non solo fornisce l’enzima ADAMTS13 necessario, ma rimuove anche gli anticorpi dannosi che potrebbero bloccare la funzione dell’enzima.^[9]

Insieme allo scambio plasmatico, i pazienti ricevono tipicamente farmaci che sopprimono il sistema immunitario. I corticosteroidi, come il prednisone o il metilprednisolone, sono comunemente somministrati per ridurre la produzione di anticorpi che attaccano l’ADAMTS13. Questi farmaci aiutano a calmare l’attacco errato del sistema immunitario contro l’enzima del proprio corpo. I corticosteroidi possono essere somministrati come pillole o attraverso una linea endovenosa, a seconda di quanto il paziente sia malato e di quanto rapidamente il trattamento debba agire.^[10]

Un altro importante farmaco utilizzato nel trattamento della TTP è il rituximab, che è un tipo di farmaco a base di anticorpi che colpisce specifiche cellule immunitarie chiamate cellule B. Queste cellule B sono responsabili della produzione degli anticorpi che interferiscono con l’ADAMTS13. Riducendo il numero di cellule B, il rituximab aiuta a prevenire la produzione di anticorpi dannosi. Questo farmaco viene spesso somministrato durante la fase iniziale del trattamento e può essere utilizzato anche per prevenire il ritorno della TTP dopo che il primo episodio è stato controllato.^[9]

La durata della terapia varia da paziente a paziente. Lo scambio plasmatico quotidiano continua tipicamente fino a quando il numero di piastrine è stato normale per almeno due giorni consecutivi e altri marcatori ematici mostrano miglioramento. Alcuni pazienti possono aver bisogno di trattamento per pochi giorni, mentre altri richiedono settimane di procedure quotidiane. Dopo la fase acuta, i pazienti spesso continuano ad assumere farmaci immunosoppressivi per diversi mesi per prevenire ricadute. Analisi del sangue regolari per monitorare i livelli di ADAMTS13 e il numero di piastrine aiutano i medici a decidere quando è sicuro ridurre o interrompere il trattamento.^[11]

Gli effetti collaterali dello scambio plasmatico possono includere reazioni allergiche al plasma del donatore, bassi livelli di calcio che causano formicolio o crampi muscolari e problemi con il catetere endovenoso di grandi dimensioni necessario per la procedura, come infezioni o coaguli di sangue. I corticosteroidi possono causare aumento dell’appetito, aumento di peso, glicemia alta, cambiamenti d’umore e difficoltà a dormire. Con il rituximab, i pazienti possono sperimentare reazioni all’infusione durante la somministrazione del farmaco e c’è un rischio aumentato di infezioni perché il sistema immunitario è soppresso. Nonostante questi potenziali effetti collaterali, i benefici del trattamento superano di gran lunga i rischi in questa condizione potenzialmente mortale.^[9]

Per i pazienti con la forma ereditaria di TTP, chiamata TTP congenita o sindrome di Upshaw-Schulman, l’approccio terapeutico differisce in qualche modo. Questi pazienti non hanno anticorpi che attaccano l’ADAMTS13; invece, sono nati incapaci di produrre una quantità sufficiente dell’enzima. Hanno tipicamente bisogno di infusioni regolari di plasma fresco congelato per sostituire l’enzima mancante, ma non necessitano dei farmaci immunosoppressori. La frequenza delle infusioni di plasma dipende dalle esigenze del singolo paziente—alcuni le richiedono regolarmente per tutta la vita, mentre altri con casi più lievi necessitano di trattamento solo durante situazioni stressanti come malattie o gravidanza.^[9]

Trattamenti negli studi clinici

La ricerca medica ha portato progressi entusiasmanti nel trattamento della TTP attraverso studi clinici che testano nuove e innovative terapie. Uno degli sviluppi recenti più significativi è il caplacizumab, venduto con il nome commerciale Cablivi, che rappresenta un approccio completamente nuovo al trattamento della TTP. Questo farmaco è un tipo specializzato di frammento anticorpale chiamato nanobody che funziona bloccando il fattore di von Willebrand, una proteina che aiuta le piastrine ad attaccarsi insieme. Impedendo a questa proteina di funzionare, il caplacizumab ferma le piastrine dal formare coaguli indesiderati anche quando i livelli di ADAMTS13 sono ancora bassi.^[4]

Il caplacizumab ha completato studi clinici di Fase III, che rappresentano lo stadio finale di test prima che un farmaco possa essere approvato per l’uso diffuso. In questi studi, i ricercatori hanno confrontato pazienti che ricevevano caplacizumab insieme allo scambio plasmatico standard e all’immunosoppressione con quelli che ricevevano solo il trattamento standard. I risultati hanno mostrato che i pazienti che ricevevano caplacizumab avevano un recupero più rapido del numero di piastrine e necessitavano di meno giorni di scambio plasmatico. Avevano anche un tasso più basso di ritorno della TTP durante il periodo di trattamento. Sulla base di questi risultati positivi, le autorità regolatorie hanno approvato il caplacizumab per l’uso nella TTP acquisita in combinazione con lo scambio plasmatico e la terapia immunosoppressiva.^[4]

Il meccanismo d’azione del caplacizumab è piuttosto specifico. Il fattore di von Willebrand normalmente esistere come grandi catene di molecole proteiche che si attaccano alle piastrine e le aiutano a formare coaguli quando necessario. Nella TTP, poiché l’ADAMTS13 non sta scomponendo queste grandi catene in pezzi più piccoli, diventano estremamente appiccicose e causano coagulazione inappropriata. Il caplacizumab funziona attaccandosi al fattore di von Willebrand e bloccando il punto in cui normalmente si legherebbe alle piastrine. Ciò previene la formazione di coaguli nei piccoli vasi sanguigni senza fermare la normale coagulazione del sangue quando il corpo ne ha effettivamente bisogno.^[4]

Un’altra terapia innovativa studiata negli studi clinici è l’ADAMTS13 ricombinante, noto con il nome commerciale Adzynma. Questa è una versione prodotta in laboratorio dell’enzima che manca ai pazienti con TTP congenita. Piuttosto che necessitare di infusioni plasmatiche regolari da donatori, i pazienti potrebbero ricevere questa terapia di sostituzione enzimatica ingegnerizzata. Nel 2023, le autorità regolatorie hanno approvato l’ADAMTS13 ricombinante specificamente per i pazienti con TTP congenita, sia per il trattamento preventivo regolare che per l’uso su richiesta quando compaiono i sintomi.^[9]

I dati degli studi clinici per l’ADAMTS13 ricombinante provengono da studi di Fase III in cui i pazienti con TTP congenita hanno ricevuto l’enzima ricombinante o terapie tradizionali a base di plasma. I risultati sono stati sorprendenti: durante un periodo di follow-up medio di circa 13 mesi, nessuno dei 38 pazienti che ricevevano ADAMTS13 ricombinante come terapia preventiva ha sperimentato un episodio acuto di TTP. Al contrario, i pazienti che utilizzavano terapie a base di plasma hanno sperimentato alcuni episodi acuti. Inoltre, i pazienti con ADAMTS13 ricombinante non hanno avuto eventi subacuti di TTP, mentre diversi pazienti con terapia plasmatica li hanno avuti. Ciò suggerisce che la sostituzione enzimatica con il prodotto ricombinante può fornire un migliore controllo della malattia rispetto alle infusioni di plasma tradizionali.^[9]

Il vantaggio dell’ADAMTS13 ricombinante è significativo. Poiché è prodotto in un ambiente di laboratorio controllato piuttosto che raccolto da donatori umani, non c’è rischio di trasmettere infezioni trasmesse dal sangue. Fornisce anche una quantità standardizzata e prevedibile di enzima con ogni dose, a differenza del plasma dei donatori dove i livelli di enzima possono variare. Per i pazienti che necessitano di trattamento per tutta la vita, questo offre sia maggiore sicurezza che comodità. Il farmaco può essere somministrato come infusione e i programmi di trattamento sono individualizzati in base alle esigenze specifiche e alla gravità della malattia di ciascun paziente.^[9]

Gli studi clinici stanno anche esplorando l’uso ottimale del rituximab, esaminando se somministrarlo prima nel trattamento o usarlo preventivamente nei pazienti ad alto rischio di ricaduta possa migliorare i risultati. Alcuni studi stanno testando se il rituximab può essere utilizzato come terapia di mantenimento a dosi più basse dopo che l’episodio acuto è stato controllato, riducendo la possibilità che la TTP ritorni. Questi studi sono condotti presso centri medici negli Stati Uniti, in Europa e in Giappone, con ricercatori che lavorano per standardizzare le linee guida terapeutiche basate sulle migliori evidenze disponibili.^[11]

L’ammissibilità dei pazienti agli studi clinici dipende tipicamente da diversi fattori. Per gli studi che testano trattamenti per la TTP acquisita acuta, i pazienti di solito devono avere livelli confermati di attività ADAMTS13 bassi, tipicamente inferiori al 10% del normale. Non devono avere altre condizioni che potrebbero spiegare i loro sintomi, come tumori o infezioni che causano anomalie ematiche simili. Per gli studi che testano trattamenti preventivi, i pazienti potrebbero dover aver avuto almeno un episodio precedente di TTP e mostrare evidenza di deficienza persistente di ADAMTS13 o produzione continua di anticorpi. I requisiti di età variano per studio, con alcuni studi che arruolano solo adulti mentre altri includono bambini e adolescenti.^[9]

Le località degli studi clinici si estendono su più paesi e continenti. I principali centri medici negli Stati Uniti, in particolare gli ospedali accademici con programmi specializzati di ematologia, conducono frequentemente ricerche sulla TTP. Paesi europei tra cui Regno Unito, Francia e Germania hanno siti di studio attivi. Il Giappone ha la propria rete di ricerca per la TTP, con linee guida terapeutiche specifiche sviluppate per i pazienti giapponesi. I pazienti interessati a partecipare a studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team di ematologia, che può aiutare a identificare studi appropriati e facilitare l’arruolamento.^[11]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia di scambio plasmatico
  • Rimozione quotidiana del plasma del paziente e sostituzione con plasma fresco congelato contenente l’enzima ADAMTS13
  • Continua fino a quando il numero di piastrine si normalizza e i sintomi migliorano, tipicamente richiedendo da diversi giorni a settimane
  • Può utilizzare plasma fresco congelato standard o prodotto Octaplas appositamente trattato
  • Considerato lo standard aureo e il trattamento di prima linea per gli episodi acuti di TTP
• Farmaci immunosoppressivi
  • Corticosteroidi (prednisone, metilprednisolone) per ridurre la produzione di anticorpi contro l’ADAMTS13
  • Rituximab, un farmaco a base di anticorpi che colpisce le cellule B responsabili della produzione di anticorpi dannosi
  • Utilizzati durante il trattamento acuto e possono continuare per mesi per prevenire ricadute
  • Aiutano a calmare l’attacco errato del sistema immunitario contro l’enzima del proprio corpo
• Terapia di sostituzione enzimatica
  • Infusioni plasmatiche regolari per pazienti con TTP congenita che non possono produrre ADAMTS13
  • ADAMTS13 ricombinante (Adzynma), un enzima prodotto in laboratorio approvato nel 2023 per la TTP congenita
  • Fornisce l’enzima mancante senza rischio di trasmissione di infezioni
  • Può essere somministrato come terapia preventiva o su richiesta durante riacutizzazioni sintomatiche
• Terapia biologica mirata
  • Caplacizumab (Cablivi), un nanobody che blocca il fattore di von Willebrand dal legarsi alle piastrine
  • Utilizzato in combinazione con scambio plasmatico e immunosoppressione per la TTP acquisita
  • Accelera il recupero del numero di piastrine e riduce il numero di sessioni di scambio plasmatico necessarie
  • Riduce il tasso di ricorrenza della TTP durante il periodo di trattamento