La neurofibromatosi è una condizione genetica che colpisce il sistema nervoso e la pelle, causando la crescita di tumori lungo i nervi in tutto il corpo. Sebbene non esista una cura, il trattamento si concentra sulla gestione dei sintomi, sulla prevenzione delle complicanze e sul miglioramento della qualità della vita attraverso una combinazione di monitoraggio, chirurgia e nuove terapie farmacologiche attualmente in fase di sperimentazione negli studi clinici.

Come gli approcci terapeutici aiutano a gestire la vita con la neurofibromatosi

L’obiettivo del trattamento della neurofibromatosi non è quello di curare la condizione, ma piuttosto di aiutare le persone a vivere nel modo più confortevole e completo possibile. Questo significa controllare i sintomi quando compaiono, rallentare la crescita tumorale quando necessario e individuare precocemente le complicanze prima che diventino gravi. Le esigenze terapeutiche cambiano durante tutta la vita di una persona perché la neurofibromatosi colpisce le persone in modo diverso a età diverse. Un bambino potrebbe aver bisogno di aiuto per le difficoltà di apprendimento o i problemi agli occhi, mentre un adolescente potrebbe avere problemi con tumori cutanei visibili, e un adulto potrebbe affrontare dolore o difficoltà di movimento.

Poiché la neurofibromatosi può colpire molte parti del corpo—dal cervello e dal midollo spinale alla pelle, alle ossa, agli occhi e ai vasi sanguigni—il trattamento di solito coinvolge un’équipe di diversi specialisti che lavorano insieme. Questa équipe potrebbe includere neurologi specializzati nel sistema nervoso, oculisti chiamati oftalmologi, specialisti delle ossa noti come ortopedici, chirurghi, dermatologi che si occupano della pelle e altri professionisti. Ogni specialista si concentra su aspetti diversi della condizione per fornire un’assistenza completa.

I trattamenti standard che sono stati utilizzati per molti anni rimangono la base dell’assistenza, ma la ricerca medica continua a sviluppare nuove terapie promettenti. Alcuni di questi trattamenti più recenti vengono testati negli studi clinici, che sono studi di ricerca attentamente controllati che verificano se nuovi farmaci o approcci siano sicuri ed efficaci. Gli studi clinici offrono speranza per migliori opzioni terapeutiche, soprattutto per le complicanze che sono state difficili da gestire con le terapie esistenti.

Approcci terapeutici standard per la neurofibromatosi

La pietra angolare della gestione della neurofibromatosi è il monitoraggio regolare e i controlli periodici. Le linee guida mediche raccomandano che le persone con neurofibromatosi di tipo 1 vedano i loro medici almeno una volta all’anno, e i bambini potrebbero aver bisogno di visite più frequenti—ogni sei-dodici mesi. Durante questi appuntamenti, i medici controllano la pelle per nuovi tumori o cambiamenti in quelli esistenti, misurano la pressione sanguigna per rilevare l’ipertensione (pressione alta), valutano la crescita e lo sviluppo nei bambini, esaminano la colonna vertebrale e le ossa per problemi come la scoliosi (curvatura della colonna vertebrale) ed eseguono esami neurologici per rilevare eventuali problemi legati ai nervi.^[1][6]

Gli esami oculistici sono particolarmente importanti e dovrebbero avvenire annualmente per i bambini e ogni due anni per gli adulti. Gli oculisti cercano piccoli rigonfiamenti sulla parte colorata dell’occhio chiamati noduli di Lisch, che non influenzano la vista ma indicano la presenza di neurofibromatosi. Ancora più importante, effettuano lo screening per i tumori sul nervo ottico chiamati gliomi ottici, che possono svilupparsi durante l’infanzia e potenzialmente causare perdita della vista se non rilevati e trattati precocemente. Quando vengono trovati gliomi ottici che causano problemi, il trattamento tipicamente comporta la chemioterapia per ridurre il tumore e preservare la vista.^[8][9]

Il monitoraggio della pressione sanguigna è essenziale perché le persone con neurofibromatosi possono sviluppare pressione alta per varie ragioni. A volte deriva da tumori nelle ghiandole surrenali chiamati feocromocitomi, che rilasciano ormoni che aumentano la pressione sanguigna. Altre volte, il restringimento delle arterie che portano ai reni causa ipertensione. Quando viene rilevata pressione alta, i medici indagano sulla causa attraverso esami delle urine per verificare l’eccesso di ormoni e test di imaging per esaminare le arterie renali. Il trattamento dipende dalla causa sottostante ma può includere farmaci per la pressione sanguigna o procedure per aprire le arterie ristrette.^[13]

Per i tumori visibili sulla o sotto la pelle chiamati neurofibromi, la chirurgia è una delle procedure più comuni eseguite. Questi piccoli rigonfiamenti delle dimensioni di un pisello possono apparire ovunque sul corpo e tendono ad aumentare di numero durante gli anni dell’adolescenza e per tutta la vita adulta. Anche se questi tumori non sono cancerosi, le persone a volte scelgono di farli rimuovere se causano dolore, prurito o se la persona si sente a disagio per il loro aspetto. La chirurgia comporta l’asportazione dei tumori, anche se potrebbero ricrescere perché la condizione genetica sottostante rimane. Le tecnologie più recenti che utilizzano i laser possono rimuovere piccoli neurofibromi cutanei senza chirurgia tradizionale, il che può lasciare meno cicatrici.^[13]

Tumori più grandi e complessi chiamati neurofibromi plessiformi presentano sfide maggiori. Questi tumori coinvolgono più nervi e possono crescere nei tessuti circostanti. Circa il 50% delle persone con neurofibromatosi di tipo 1 sviluppa almeno un neurofibroma plessiforme, e questi tumori hanno circa il 10-15% di possibilità di diventare cancerosi nel corso della vita di una persona. La chirurgia per rimuovere i neurofibromi plessiformi è difficile perché si intrecciano con nervi e tessuti normali. La rimozione completa spesso non è possibile senza danneggiare i nervi e causare debolezza, intorpidimento o altri problemi. I chirurghi possono rimuovere parte di un grande neurofibroma plessiforme se sta premendo sugli organi, causando dolore o mostrando segni di diventare canceroso.^[1][4]

I problemi ossei richiedono cure ortopediche. Alcuni bambini con neurofibromatosi sviluppano ossa delle gambe curve o piegate, curvatura della colonna vertebrale o sviluppo osseo anormale. Il trattamento dipende dalla gravità e dalla posizione del problema osseo. La scoliosi lieve può essere monitorata o trattata con tutori, mentre i casi gravi possono richiedere un intervento chirurgico per raddrizzare e stabilizzare la colonna vertebrale. I difetti ossei nelle gambe a volte necessitano di correzione chirurgica e possono comportare l’uso di aste o altri dispositivi per sostenere la crescita ossea adeguata e prevenire le fratture.^[16]

Le difficoltà di apprendimento e i problemi comportamentali come il disturbo da deficit di attenzione e iperattività si verificano in molti bambini con neurofibromatosi. Il supporto educativo, inclusi i servizi di educazione speciale, il tutoraggio e le sistemazioni a scuola, aiuta i bambini ad apprendere efficacemente. Alcuni bambini possono beneficiare di farmaci usati per trattare l’ADHD, anche se questi non trattano la neurofibromatosi stessa—aiutano a gestire i problemi di attenzione e comportamento.^[2]

La gestione del dolore diventa sempre più importante man mano che le persone con neurofibromatosi invecchiano. I tumori che premono sui nervi possono causare dolore cronico che influisce sulle attività quotidiane e sulla qualità della vita. I medici possono prescrivere farmaci antidolorifici, incluse opzioni da banco per il dolore lieve o farmaci con prescrizione più forti per il dolore grave. Alcune persone trovano sollievo attraverso la fisioterapia, che aiuta a mantenere il movimento e la forza, o attraverso approcci complementari come il biofeedback, una tecnica che aiuta le persone a imparare a controllare determinate risposte del corpo per ridurre il dolore.^[17]

Nuovi trattamenti promettenti testati negli studi clinici

Uno degli sviluppi più entusiasmanti nel trattamento della neurofibromatosi riguarda i farmaci chiamati inibitori MEK. Per capire come funzionano, è utile sapere che la neurofibromatosi di tipo 1 è causata da una mutazione in un gene che normalmente produce una proteina chiamata neurofibromina. Questa proteina agisce come un soppressore tumorale, aiutando a controllare la crescita cellulare. Quando il gene è mutato, le cellule non ricevono segnali adeguati per smettere di dividersi, portando alla formazione di tumori. La mancanza di neurofibromina causa un aumento dell’attività in una via di segnalazione cellulare chiamata via RAS, che dice alle cellule di crescere e moltiplicarsi. Gli inibitori MEK funzionano bloccando una fase specifica in questa via iperattiva, essenzialmente mettendo i freni sulla crescita cellulare eccessiva.^[7][12]

L’inibitore MEK chiamato selumetinib ha mostrato risultati particolarmente promettenti per il trattamento dei neurofibromi plessiformi nei bambini e nei giovani adulti. Gli studi clinici hanno scoperto che il selumetinib può ridurre questi tumori, diminuendo il dolore e migliorando la qualità della vita. Il farmaco viene assunto sotto forma di capsule due volte al giorno e funziona prendendo di mira la via molecolare specifica che guida la crescita tumorale nella neurofibromatosi. Negli studi, molti pazienti hanno sperimentato una significativa riduzione del tumore—alcuni neurofibromi plessiformi sono diminuiti di dimensioni del 20% o più. Oltre a rendere semplicemente i tumori più piccoli, i pazienti hanno riportato miglioramenti nei livelli di dolore e nella capacità di muoversi e funzionare nelle attività quotidiane.^[11][12]

Il selumetinib è ora approvato per l’uso nei bambini sotto i 18 anni con neurofibromi plessiformi sintomatici e inoperabili. Tuttavia, la ricerca continua a studiare se funziona altrettanto bene negli adulti, e gli studi clinici sono in corso per i pazienti adulti. Il trattamento comporta effetti collaterali, che i medici monitorano attentamente. Gli effetti collaterali comuni includono eruzioni cutanee, diarrea, nausea, affaticamento e cambiamenti nel funzionamento del cuore che possono essere rilevati con i test. Nonostante questi effetti collaterali, molti pazienti e famiglie ritengono che i benefici—riduzione delle dimensioni del tumore, meno dolore e migliore qualità della vita—superano i rischi.^[12]

Altri inibitori MEK vengono anche studiati negli studi clinici. Diverse versioni di questi farmaci possono funzionare in modo leggermente diverso o avere profili di effetti collaterali diversi. I ricercatori stanno testando vari inibitori MEK per scoprire quali funzionano meglio per diversi tipi di tumori e complicanze della neurofibromatosi. Questi studi tipicamente si svolgono in fasi. Gli studi di Fase I si concentrano sulla sicurezza, determinando quali dosi possono essere somministrate senza causare effetti collaterali inaccettabili. Gli studi di Fase II testano se il farmaco funziona effettivamente contro la malattia e continuano a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con i trattamenti standard attuali per vedere se offre vantaggi.^[12]

Oltre agli inibitori MEK, i ricercatori stanno esplorando altre terapie mirate che interferiscono con diverse parti delle vie di segnalazione anormali nelle cellule della neurofibromatosi. Questi farmaci sperimentali mirano a bloccare la crescita tumorale attraverso meccanismi diversi. Alcuni prendono di mira altri passaggi nella via RAS, mentre altri si concentrano su diversi segnali cellulari che contribuiscono alla formazione del tumore. Gli scienziati stanno anche studiando terapie combinate, dove due o più farmaci con meccanismi diversi lavorano insieme per controllare la crescita tumorale in modo più efficace rispetto a qualsiasi singolo farmaco da solo.^[12]

Gli studi clinici per i trattamenti della neurofibromatosi vengono condotti in centri medici specializzati in vari paesi, inclusi gli Stati Uniti, l’Europa e altre regioni. Per partecipare a uno studio clinico, i pazienti tipicamente devono soddisfare criteri di idoneità specifici. Questi criteri spesso includono avere una diagnosi confermata di neurofibromatosi di tipo 1, avere tipi specifici di tumori o complicanze, essere all’interno di determinate fasce di età e soddisfare requisiti di salute. I medici dei centri specializzati per la neurofibromatosi possono fornire informazioni sugli studi disponibili e aiutare a determinare se un paziente potrebbe essere idoneo a partecipare.^[11]

Per i gliomi ottici—tumori sui nervi che controllano la vista—il trattamento standard è stata a lungo la chemioterapia quando i tumori minacciano la vista o causano altri problemi. Tuttavia, i ricercatori stanno ora testando se gli inibitori MEK potrebbero funzionare anche per questi tumori cerebrali. I primi studi suggeriscono che bloccare la stessa via RAS iperattiva potrebbe aiutare a ridurre i gliomi ottici e preservare o migliorare la vista, potenzialmente con meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia tradizionale. Queste indagini sono ancora in fasi relativamente iniziali e sono necessarie ulteriori ricerche per confermare l’efficacia e la sicurezza.^[12]

Un’altra area di ricerca riguarda la migliore comprensione di quali neurofibromi plessiformi abbiano più probabilità di diventare cancerosi. Gli scienziati stanno studiando i cambiamenti molecolari e genetici che si verificano quando i tumori benigni si trasformano in maligni. Questa ricerca potrebbe eventualmente portare a test che possono prevedere quali tumori necessitano di un monitoraggio più aggressivo o di un trattamento più precoce. Inoltre, i ricercatori stanno sviluppando trattamenti specifici per i tumori maligni della guaina dei nervi periferici, i tumori che possono svilupparsi dai neurofibromi. Questi tumori sono difficili da trattare e gli approcci attuali coinvolgono chirurgia, radioterapia e chemioterapia, ma i risultati rimangono impegnativi.^[12]

Metodi di trattamento più comuni

• Monitoraggio regolare e sorveglianza
  • Controlli medici annuali o più frequenti per monitorare nuovi tumori e complicanze
  • Esami oculistici regolari per rilevare tumori del nervo ottico e problemi di vista
  • Monitoraggio della pressione sanguigna per identificare precocemente l’ipertensione
  • Valutazione della crescita e dello sviluppo nei bambini
  • Esami neurologici per rilevare problemi ai nervi
• Interventi chirurgici
  • Rimozione di neurofibromi cutanei che causano dolore, prurito o preoccupazioni estetiche
  • Rimozione parziale di neurofibromi plessiformi quando premono sugli organi o diventano sintomatici
  • Terapia laser per piccoli neurofibromi cutanei per ridurre le cicatrici
  • Chirurgia ortopedica per deformità ossee, scoliosi o gambe arcuate
  • Procedure per affrontare complicanze come arterie ristrette
• Terapia farmacologica mirata (inibitori MEK)
  • Selumetinib per il trattamento dei neurofibromi plessiformi nei bambini e giovani adulti
  • Altri inibitori MEK testati negli studi clinici per vari tipi di tumore
  • I farmaci funzionano bloccando la via di segnalazione RAS iperattiva che guida la crescita tumorale
  • Possono ridurre i tumori e diminuire il dolore e migliorare la qualità della vita
• Chemioterapia
  • Trattamento standard per i gliomi ottici che minacciano la vista
  • Utilizzata per alcuni tumori cerebrali e del midollo spinale
  • Può essere combinata con altri trattamenti per tumori maligni
• Gestione dei sintomi
  • Farmaci antidolorifici che vanno da opzioni da banco a prescrizioni mediche
  • Farmaci per la pressione sanguigna per l’ipertensione
  • Farmaci per l’ADHD per problemi di attenzione e comportamento
  • Fisioterapia per mantenere mobilità e forza
  • Biofeedback e approcci complementari per il controllo del dolore
• Supporto educativo e psicologico
  • Servizi di educazione speciale e sistemazioni scolastiche per difficoltà di apprendimento
  • Terapia e consulenza per affrontare problemi di autostima e sfide sociali
  • Gruppi di supporto e campi per bambini e famiglie
  • Servizi di salute mentale per ansia e depressione
• Radioterapia
  • Fascio di radiazioni utilizzato per trattare piccoli tumori o residui tumorali dopo l’intervento chirurgico
  • Applicata quando la rimozione chirurgica non è fattibile o completa
  • Utilizzata selettivamente a causa dei potenziali effetti a lungo termine