Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica

La neurofibromatosi colpisce le persone in modi diversi, con sintomi che possono comparire alla nascita o svilupparsi gradualmente durante l’infanzia e la prima età adulta. Poiché questa condizione può interessare diversi sistemi del corpo, sapere quando richiedere una valutazione medica è fondamentale per una diagnosi precoce e migliori risultati a lungo termine.^[1]

I genitori dovrebbero considerare di portare il proprio figlio dal medico se notano più di sei macchie piatte di colore marrone chiaro sulla pelle, spesso chiamate macchie café au lait. Questi segni sulla pelle sono comuni in molte persone, ma avere macchie multiple più grandi di mezzo centimetro nei bambini (o oltre 1,5 centimetri negli adulti) può essere un segno precoce di neurofibromatosi di tipo 1, o NF1, che è la forma più comune della condizione.^[2] Altri segnali che richiedono una visita medica includono lentiggini insolite nelle ascelle o nell’inguine, piccoli rigonfiamenti sulla pelle o sotto di essa, oppure cambiamenti evidenti nella vista o nell’aspetto degli occhi di un bambino.^[3]

Gli adulti che non sono mai stati diagnosticati ma notano sintomi come perdita dell’udito, alterazioni della vista, dolore cronico, intorpidimento o nuove escrescenze cutanee dovrebbero anch’essi sottoporsi a valutazione. Questi sintomi potrebbero indicare uno degli altri tipi di neurofibromatosi, come la schwannomatosi correlata a NF2 o la schwannomatosi.^[4] Poiché la neurofibromatosi può essere ereditaria, chiunque abbia una storia familiare della condizione dovrebbe discutere di consulenza genetica e test con il proprio medico, anche se attualmente non presenta sintomi.

La diagnosi precoce è particolarmente importante per i bambini, poiché alcune complicanze possono essere gestite più efficacemente se individuate precocemente. Ad esempio, i tumori sul nervo ottico possono compromettere la vista se non trattati, e le anomalie ossee come la scoliosi beneficiano di un intervento tempestivo.^[6] La maggior parte delle persone con NF1 viene diagnosticata durante l’infanzia, di solito prima dei 10 anni, perché i sintomi diventano più evidenti man mano che il bambino cresce. Tuttavia, alcuni individui potrebbero non ricevere una diagnosi fino a più tardi nella vita, specialmente se i loro sintomi sono lievi.^[5]

Vale la pena notare che circa la metà delle persone con neurofibromatosi la eredita da un genitore che ha anch’esso la condizione, seguendo quello che i medici chiamano un pattern di ereditarietà autosomica dominante. Questo significa che se un genitore ha la NF, c’è una probabilità del 50 percento che il figlio erediti la mutazione genetica. Tuttavia, l’altra metà dei casi si verifica spontaneamente, il che significa che il cambiamento genetico avviene casualmente senza alcuna storia familiare.^[4] Questo è il motivo per cui i medici a volte scoprono la NF in famiglie dove nessuno ha mai avuto la condizione prima.

Metodi Diagnostici Classici

La diagnosi della neurofibromatosi inizia con una valutazione approfondita da parte di un professionista sanitario che esaminerà la vostra storia medica personale e familiare. Il medico farà domande dettagliate su quando sono comparsi i primi sintomi, se qualche membro della famiglia presenta segni simili e come i sintomi sono cambiati nel tempo. Questa conversazione aiuta il medico a comprendere il quadro completo della vostra salute e guida il processo diagnostico.^[9]

L’esame fisico è una parte fondamentale della diagnosi, specialmente per la NF1. Durante questo esame, il medico ispeziona attentamente la pelle, cercando segni specifici che suggeriscono la neurofibromatosi. Conterà e misurerà le macchie café au lait, controllerà la presenza di lentiggini in luoghi insoliti come le ascelle e l’inguine, ed esaminerà eventuali rigonfiamenti o masse sulla pelle o sotto di essa. Il medico misurerà anche altezza, peso e circonferenza della testa nei bambini, confrontando queste misurazioni con grafici di crescita specifici per bambini con NF1.^[9]

Un esame oculistico completo è essenziale nel processo diagnostico. Un oftalmologo, un medico specializzato nella salute degli occhi, esaminerà gli occhi utilizzando attrezzature speciali per cercare piccoli rigonfiamenti sulla parte colorata dell’occhio chiamati noduli di Lisch, che appaiono come macchie scure sull’iride. Questi noduli non influenzano la vista ma sono un forte indicatore di NF1. L’oculista controllerà anche la presenza di tumori sul nervo ottico, cataratta e qualsiasi cambiamento nella vista o nei campi visivi. Verificherà quanto bene potete vedere e se i vostri occhi si muovono normalmente.^[9] I bambini con NF1 dovrebbero far controllare gli occhi ogni anno per individuare problemi precocemente, mentre gli adulti in genere necessitano di un esame oculistico ogni due anni.^[6]

Per diagnosticare formalmente la neurofibromatosi di tipo 1, i medici seguono criteri specifici. Devono essere presenti almeno due dei seguenti segni: sei o più macchie café au lait di una certa dimensione, lentiggini nelle ascelle o nell’inguine, due o più neurofibromi o un neurofibroma plessiforme, noduli di Lisch sull’iride, un tumore sul nervo ottico, anomalie ossee specifiche, oppure un genitore o fratello con NF1.^[4] Un bambino che presenta solo un sintomo e nessuna storia familiare verrà tipicamente monitorato nel tempo per vedere se si sviluppano sintomi aggiuntivi. La maggior parte delle diagnosi di NF1 viene confermata entro i 4 anni di età.^[9]

Gli esami di imaging svolgono un ruolo importante nell’identificare problemi interni che non possono essere visti durante un esame fisico. Le radiografie aiutano i medici a esaminare le ossa per rilevare anomalie come l’incurvamento delle ossa della gamba, l’assottigliamento della tibia o la curvatura della colonna vertebrale chiamata scoliosi. Questi cambiamenti ossei sono talvolta osservati nelle persone con NF1 e potrebbero richiedere trattamento per prevenire complicanze.^[9]

Tecniche di imaging più avanzate forniscono visualizzazioni dettagliate del cervello, del midollo spinale e degli organi interni. Una scansione di risonanza magnetica, comunemente chiamata risonanza o RMN, utilizza potenti magneti e onde radio per creare immagini dettagliate dei tessuti molli all’interno del corpo. Questo esame è particolarmente utile per rilevare tumori nel cervello o lungo il midollo spinale, ed è il metodo preferito per diagnosticare tumori del nervo ottico chiamati gliomi ottici. Le scansioni RMN non utilizzano radiazioni, rendendole sicure per uso ripetuto, il che è importante poiché le persone con neurofibromatosi necessitano di monitoraggio regolare per tutta la vita.^[9]

Le scansioni di tomografia computerizzata, o TC, sono un’altra opzione di imaging che utilizza radiografie prese da molteplici angolazioni per creare immagini trasversali del corpo. Sebbene le scansioni TC siano più veloci della risonanza magnetica e possano essere utili in certe situazioni, i medici generalmente preferiscono la RMN per la neurofibromatosi perché fornisce migliori dettagli dei tessuti molli senza utilizzare radiazioni.^[9]

La misurazione della pressione sanguigna è una parte di routine ma essenziale di ogni visita medica per qualcuno con neurofibromatosi. Le persone con NF1 hanno un rischio più elevato di sviluppare ipertensione, o pressione alta, che può derivare da tumori che colpiscono i vasi sanguigni o da una condizione chiamata feocromocitoma, un tumore che produce ormoni che influenzano la pressione sanguigna. Se viene rilevata pressione alta, potrebbero essere necessari test aggiuntivi per identificare la causa. Questi potrebbero includere esami delle urine per misurare certe sostanze chimiche chiamate catecolamine e metanefrine, o studi di imaging per verificare il restringimento delle arterie che portano ai reni.^[13]

Quando si verificano perdita dell’udito o problemi di equilibrio, in particolare nei casi sospetti di schwannomatosi correlata a NF2, i medici eseguiranno test dell’udito chiamati audiometria. Questi test misurano quanto bene potete sentire suoni a diverse tonalità e volumi. Test specializzati aggiuntivi possono controllare i nervi che controllano l’udito e l’equilibrio. Studi di imaging, in particolare scansioni RMN del cervello, aiutano a identificare tumori sui nervi dell’udito e dell’equilibrio, che sono caratteristici della schwannomatosi correlata a NF2.^[2]

I test genetici possono supportare una diagnosi di neurofibromatosi, anche se non sono sempre necessari. Questo test comporta l’analisi di un campione di sangue per cercare mutazioni in geni specifici. Per la NF1, il test cerca cambiamenti nel gene NF1, che fornisce istruzioni per produrre una proteina chiamata neurofibromina. Per la schwannomatosi correlata a NF2, il test esamina il gene NF2. I test genetici possono essere particolarmente utili quando la diagnosi è incerta in base ai soli reperti fisici, o quando una donna con NF è incinta e vuole sapere se il suo bambino ha ereditato la condizione.^[9] Tuttavia, poiché la diagnosi clinica di NF1 è solitamente diretta in base ai sintomi visibili, i test genetici non sono richiesti nella maggior parte dei casi.

Quando i medici devono determinare se un neurofibroma è diventato canceroso, possono eseguire una biopsia. Questa procedura comporta la rimozione di un piccolo campione di tessuto dal tumore, che viene poi esaminato al microscopio da uno specialista chiamato patologo. Il patologo osserva le cellule per determinare se sono benigne o maligne. Sebbene la maggior parte dei neurofibromi rimanga benigna per tutta la vita di una persona, circa il 10-15 percento dei neurofibromi plessiformi può trasformarsi in cancro nel tempo, quindi un monitoraggio attento è importante.^[1]

Distinguere tra diversi tipi di neurofibromatosi e altre condizioni con sintomi simili è una parte importante del processo diagnostico. Le macchie café au lait possono comparire in altre condizioni oltre alla NF, quindi i medici valutano attentamente il quadro totale dei sintomi. Il pattern dei tumori, dove appaiono nel corpo e se colpiscono nervi specifici aiuta a differenziare la NF1 dalla schwannomatosi correlata a NF2 e da altre forme di schwannomatosi. La NF1 è caratterizzata da tumori cutanei chiamati neurofibromi, mentre la NF2 è contrassegnata da tumori su entrambi i nervi dell’udito, e la schwannomatosi tipicamente causa tumori multipli in tutto il corpo che spesso causano dolore cronico.^[5]

Un esame neurologico accurato aiuta i medici a valutare come la neurofibromatosi sta influenzando il sistema nervoso. Il medico testerà la forza muscolare, i riflessi, la coordinazione e la sensibilità in diverse parti del corpo. Farà domande su sintomi come intorpidimento, formicolio, debolezza o dolore. Qualsiasi cambiamento nella funzione motoria o sensoriale viene documentato attentamente perché potrebbe indicare tumori che colpiscono i nervi nella colonna vertebrale o altrove nel corpo. La rilevazione precoce di questi problemi consente un trattamento tempestivo prima che si verifichi un danno nervoso permanente.^[13]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi trattamenti per la neurofibromatosi, e accedere a questi studi richiede il rispetto di criteri diagnostici specifici. I test e i metodi utilizzati per qualificare i pazienti per gli studi clinici sono spesso più dettagliati e standardizzati rispetto a quelli utilizzati nell’assistenza clinica di routine, garantendo che i ricercatori possano misurare accuratamente se un trattamento sta funzionando.^[12]

Una diagnosi confermata di neurofibromatosi è il primo requisito per partecipare alla maggior parte degli studi clinici. Questo tipicamente significa soddisfare i criteri clinici stabiliti per la NF1 o avere una mutazione genetica confermata nel gene NF1 attraverso test genetici. Alcuni studi possono accettare sia conferma clinica che genetica, mentre altri richiedono specificamente test genetici per garantire che i partecipanti abbiano esattamente il cambiamento genetico che lo studio sta studiando.^[12]

Per gli studi che testano trattamenti per i neurofibromi plessiformi, l’imaging dettagliato è essenziale. I ricercatori devono conoscere la dimensione e la posizione esatte di questi tumori prima dell’inizio del trattamento in modo da poter misurare se i tumori si riducono durante lo studio. Le scansioni RMN sono il metodo di imaging standard utilizzato, e queste scansioni devono essere eseguite utilizzando tecniche e protocolli specifici che consentono una misurazione precisa. Le immagini RMN vengono analizzate attentamente, spesso da radiologi specializzati che misurano il volume del tumore utilizzando software informatici. Questa misurazione di base diventa il punto di riferimento per determinare se il trattamento è efficace.^[12]

Gli studi clinici hanno spesso requisiti di età, e confermare l’età e lo stadio di sviluppo di un partecipante può comportare la revisione di certificati di nascita e l’esecuzione di esami fisici. Alcuni studi sono progettati specificamente per bambini e adolescenti, mentre altri sono per adulti. L’età è particolarmente importante perché alcuni trattamenti sono approvati per l’uso solo in gruppi di età specifici. Ad esempio, il farmaco Selumetinib, un tipo di farmaco chiamato inibitore MEK, è stato approvato per bambini sotto i 18 anni con neurofibromi plessiformi che causano sintomi, quindi gli studi clinici che testano questo o farmaci simili possono avere restrizioni di età.^[12]

I test della vista sono richiesti per gli studi che coinvolgono pazienti con gliomi delle vie ottiche. Questi test vanno oltre lo screening visivo di base e includono misurazioni dettagliate dell’acuità visiva (quanto chiaramente potete vedere), test del campo visivo (controllo della visione periferica) ed esami oculistici specializzati. Poiché i gliomi delle vie ottiche possono causare perdita della vista, i ricercatori devono documentare quanto bene i partecipanti possono vedere prima del trattamento e monitorare eventuali cambiamenti durante lo studio. I bambini che partecipano a questi studi potrebbero anche aver bisogno di valutazioni della pubertà precoce o ritardata, poiché i gliomi ottici possono talvolta influenzare gli ormoni che controllano lo sviluppo.^[12]

La valutazione del dolore è un componente chiave degli studi clinici per trattamenti mirati a neurofibromi dolorosi, in particolare negli studi sulla schwannomatosi dove il dolore cronico è un sintomo principale. Ai partecipanti può essere chiesto di completare questionari standardizzati che misurano l’intensità, la frequenza del dolore e come il dolore influenza le attività quotidiane. Alcuni studi utilizzano scale del dolore in cui i pazienti valutano il loro dolore su una scala numerica, mentre altri utilizzano valutazioni più dettagliate che valutano diversi aspetti del dolore, compresa la sua qualità (acuto, bruciante, dolorante) e il suo impatto sul sonno, l’umore e la funzionalità.^[12]

Esami del sangue e altri studi di laboratorio sono spesso richiesti per garantire che i partecipanti siano abbastanza sani per lo studio e per monitorare gli effetti collaterali durante il trattamento. Questi test includono tipicamente un emocromo completo, che misura diversi tipi di cellule del sangue, e test della funzionalità epatica e renale. I ricercatori devono sapere che i partecipanti hanno un’adeguata funzione degli organi prima di iniziare un trattamento che potrebbe influenzare questi organi. Durante lo studio, esami del sangue ripetuti aiutano a rilevare eventuali problemi precocemente in modo che il trattamento possa essere modificato o interrotto se necessario.^[12]

Alcuni studi clinici richiedono documentazione della progressione del tumore o del peggioramento dei sintomi prima dell’arruolamento. Questo significa che i partecipanti devono aver avuto imaging precedenti o valutazioni mediche che mostrano che la loro condizione sta peggiorando piuttosto che rimanere stabile. I ricercatori possono esaminare cartelle cliniche degli anni precedenti per confermare che i tumori sono cresciuti o che i sintomi sono aumentati di gravità. Questo requisito garantisce che lo studio arruoli persone che hanno maggiori probabilità di beneficiare di un nuovo trattamento.^[12]

Le valutazioni della qualità della vita sono sempre più importanti negli studi clinici. I partecipanti possono completare questionari su come la neurofibromatosi influenza la loro vita quotidiana, compreso il funzionamento fisico, il benessere emotivo, le attività sociali e la soddisfazione generale della vita. Queste valutazioni riconoscono che il trattamento di successo non riguarda solo la riduzione dei tumori ma anche il miglioramento di come le persone si sentono e funzionano nella loro vita quotidiana. Per i bambini, questi questionari possono essere adattati per essere appropriati all’età, e ai genitori può essere chiesto di fornire la loro prospettiva sulla qualità della vita del loro bambino.^[12]

Il test di gravidanza è richiesto per le donne in età fertile che partecipano agli studi clinici, poiché molti trattamenti sperimentali possono danneggiare un bambino non ancora nato. Alle donne può essere chiesto di accettare di utilizzare un controllo delle nascite efficace durante lo studio e per un periodo successivo. Questo requisito protegge sia la madre che il potenziale bambino dall’esposizione a trattamenti che non sono stati dimostrati sicuri durante la gravidanza.^[12]

Le valutazioni cognitive e dell’apprendimento possono far parte della qualificazione per studi che studiano trattamenti mirati a migliorare la funzione cognitiva nelle persone con NF1. Molti bambini con NF1 sperimentano difficoltà di apprendimento, quindi gli studi che testano se un trattamento può migliorare il pensiero, la memoria o le prestazioni accademiche devono misurare queste capacità all’inizio dello studio. Test standardizzati somministrati da psicologi dell’educazione o neuropsicologi forniscono punteggi di base che i ricercatori possono confrontare con valutazioni successive.^[12]

Per gli studi che coinvolgono trattamenti chirurgici o nuove tecniche chirurgiche, potrebbero essere necessarie procedure diagnostiche aggiuntive. Queste potrebbero includere imaging specializzato per determinare se un tumore può essere rimosso in sicurezza, test della funzione nervosa per prevedere se la chirurgia potrebbe causare danni ai nervi, o consultazioni con più specialisti per garantire che il partecipante sia un buon candidato per la procedura in studio.^[12]