Il neuroblastoma è un tumore raro che colpisce principalmente i bambini piccoli. Attualmente sono in corso 21 studi clinici per sviluppare nuovi trattamenti per questa malattia, con approcci innovativi che includono terapie cellulari modificate, immunoterapia e combinazioni di farmaci chemioterapici. Qui presentiamo 10 studi attivi in vari paesi europei.
Studi Clinici in Corso sul Neuroblastoma
Il neuroblastoma rappresenta una delle sfide più importanti nell’oncologia pediatrica. Si tratta di un tumore che si sviluppa da cellule nervose immature e colpisce prevalentemente bambini al di sotto dei cinque anni. La ricerca scientifica continua a esplorare nuove strategie terapeutiche per migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita dei giovani pazienti affetti da questa malattia.
Panoramica degli Studi Disponibili
Nel database europeo sono registrati 21 studi clinici attivi sul neuroblastoma. Questi studi rappresentano le frontiere più avanzate della ricerca oncologica pediatrica e includono approcci innovativi come le terapie cellulari CAR-T, che modificano geneticamente le cellule immunitarie del paziente per attaccare il tumore, l’immunoterapia con anticorpi monoclonali che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali, e nuove combinazioni di chemioterapia studiate per massimizzare l’efficacia riducendo gli effetti collaterali.
Gli studi si concentrano principalmente su pazienti con neuroblastoma ad alto rischio, recidivante (quando il tumore ritorna dopo il trattamento iniziale) o refrattario (quando non risponde ai trattamenti standard). Molti trial sono aperti anche a pazienti con altri tipi di tumori solidi pediatrici che presentano caratteristiche molecolari simili.
Studi Clinici Dettagliati
Studio di sicurezza a lungo termine del trattamento con GD2IL18CART in pazienti con neuroblastoma, osteosarcoma, sarcoma di Ewing o carcinoma mammario avanzato
Localizzazione: Germania
Questo studio rappresenta una fase di follow-up fondamentale per valutare la sicurezza a lungo termine di una terapia cellulare innovativa chiamata GD2IL18CART. Si tratta di una forma avanzata di immunoterapia in cui le cellule T del paziente vengono prelevate, modificate geneticamente in laboratorio per riconoscere una proteina chiamata GD2 presente sulle cellule tumorali, e poi reinfuse nel paziente. La modifica include anche l’inserimento di una componente chiamata IL-18 che potenzia la risposta immunitaria.
Lo studio monitora i pazienti che hanno già ricevuto questo trattamento nel trial principale, seguendoli fino al 31 maggio 2041. Durante questo lungo periodo di osservazione, i medici controlleranno eventuali effetti collaterali tardivi, la crescita e lo sviluppo nei pazienti pediatrici, e verificheranno se le cellule modificate rimangono attive nel corpo. I criteri di inclusione prevedono che i partecipanti abbiano un’età compresa tra 2 e 64 anni e abbiano già ricevuto il trattamento GD2IL18CART. Sono esclusi pazienti con malattie autoimmuni attive, infezioni non controllate, gravi problemi cardiaci, epatici o renali.
Studio di temozolomide, topotecan, bevacizumab, irinotecan e dinutuximab beta in pazienti con neuroblastoma recidivante ad alto rischio
Localizzazione: Austria, Belgio, Danimarca, Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Norvegia, Spagna, Svezia
Questo studio multicentrico europeo, denominato BEACON 2, confronta diverse combinazioni terapeutiche per il neuroblastoma recidivante ad alto rischio. Lo studio è strutturato come un trial a piattaforma, il che significa che valuta contemporaneamente più trattamenti diversi. I farmaci studiati includono temozolomide (assunto per via orale), topotecan (somministrato per via endovenosa), dinutuximab beta (un anticorpo monoclonale che aiuta il sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali), oltre a bevacizumab e irinotecan.
I pazienti vengono assegnati a diversi bracci di trattamento in base alla loro storia clinica: chi ha avuto una prima recidiva può essere idoneo per il Tier 1, mentre chi ha avuto recidive multiple viene assegnato al Tier 2. Il trattamento può durare fino a 12 cicli. I criteri di inclusione richiedono un’età minima di 1 anno, malattia misurabile attraverso scansioni o test MIBG, e una funzione degli organi adeguata. I pazienti devono avere una performance status di almeno il 50% e un’aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
Studio di cellule T CAR-GD2, ciclofosfamide e fludarabina per bambini con neuroblastoma ad alto rischio o recidivante e altri tumori GD2+
Localizzazione: Italia
Questo studio italiano valuta l’uso di cellule T CAR-GD2 (iC9-GD2-CAR T), una terapia cellulare all’avanguardia in cui le cellule immunitarie del paziente vengono modificate per attaccare specificamente i tumori che esprimono la proteina GD2. Prima dell’infusione delle cellule modificate, i pazienti ricevono una preparazione con ciclofosfamide e fludarabina, farmaci che aiutano a “preparare il terreno” riducendo temporaneamente il sistema immunitario per permettere alle cellule modificate di attecchire meglio.
Lo studio è diviso in due fasi: la Fase I determina la dose più sicura delle cellule T CAR-GD2, mentre la Fase II valuterà l’efficacia del trattamento alla dose ottimale identificata. I partecipanti devono avere un’età compresa tra 12 mesi e 18 anni (Fase I) o fino a 35 anni (Fase II), con neuroblastoma o altri tumori GD2-positivi recidivanti o refrattari. È richiesta una malattia misurabile e una funzione degli organi adeguata. Lo studio include anche rimiducid, un farmaco di sicurezza che può essere utilizzato per controllare l’attività delle cellule T modificate se necessario.
Studio di ABTL0812 con irinotecan e temozolomide per bambini con neuroblastoma recidivante o refrattario e altri tumori solidi
Localizzazione: Spagna
Questo studio spagnolo esplora un farmaco sperimentale chiamato ABTL0812 (sodio 2-idrossilinoleato), somministrato in capsule per via orale. L’ABTL0812 viene testato sia da solo che in combinazione con chemioterapia standard (irinotecan e temozolomide) o terapie mirate. L’obiettivo principale è determinare la dose raccomandata di ABTL0812 per i pazienti pediatrici e valutarne la sicurezza e l’efficacia.
Il trattamento viene somministrato in cicli, con monitoraggio continuo degli effetti e degli eventuali effetti collaterali. I criteri di inclusione prevedono un’età tra 1 e 21 anni, una superficie corporea di almeno 0,5 metri quadrati, capacità di deglutire capsule intere, e presenza di un tumore solido recidivante, refrattario o incurabile con almeno un sito di malattia misurabile. È richiesta una funzione adeguata degli organi vitali, con specifici valori di emoglobina (almeno 8 g/dL), neutrofili e piastrine. Lo studio dovrebbe concludersi nel 2028.
Studio su dinutuximab beta e chemioterapia per pazienti con neuroblastoma resistente al trattamento standard o con malattia recidivante
Localizzazione: Polonia
Questo studio polacco valuta la sicurezza della combinazione di dinutuximab beta (un anticorpo monoclonale immunoterapico) con chemioterapia in pazienti con neuroblastoma recidivante, progressivo o resistente ai trattamenti iniziali. Il dinutuximab beta aiuta il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali che esprimono la proteina GD2. Lo studio coinvolgerà 20 pazienti e confronterà i risultati con dati storici di pazienti trattati solo con chemioterapia o solo con immunoterapia.
I partecipanti riceveranno il trattamento in cicli, con monitoraggio attento di eventuali effetti collaterali come reazioni allergiche, problemi neurologici e compromissione degli organi. I criteri di inclusione richiedono un’età tra 1 e 18 anni, diagnosi confermata di neuroblastoma ad alto rischio recidivante, progressivo o resistente, funzione adeguata degli organi vitali, e un’aspettativa di vita di almeno 6 mesi. Lo studio dovrebbe concludersi entro la fine del 2026.
Studio su ribociclib, topotecan e temozolomide per bambini e giovani adulti (12 mesi – 21 anni) con neuroblastoma recidivante o refrattario e tumori solidi
Localizzazione: Repubblica Ceca, Cechia, Danimarca, Francia, Germania, Ungheria, Italia, Spagna
Questo ampio studio multicentrico europeo testa una combinazione innovativa di farmaci: ribociclib (noto anche come LEE011), temozolomide e topotecan cloridrato. Il ribociclib è un inibitore delle chinasi ciclina-dipendenti che blocca le proteine necessarie alle cellule tumorali per crescere e dividersi. Lo studio è diviso in due fasi: la Fase I (Parte A) determina la dose massima tollerata di ribociclib in combinazione con gli altri farmaci, mentre la Fase I (Parte B) valuta l’attività antitumorale della combinazione.
La Fase II confronta l’efficacia del trattamento combinato rispetto a un placebo. I farmaci vengono somministrati in diversi modi: temozolomide e ribociclib per via orale, topotecan per via endovenosa. I cicli durano 28 giorni. I criteri di inclusione prevedono un’età tra 12 mesi e 21 anni, diagnosi di tumori solidi specifici (neuroblastoma, medulloblastoma, glioma di alto grado, tumore rabdoide maligno o rabdomiosarcoma) non responsivi ai trattamenti standard, malattia misurabile, e funzione adeguata del midollo osseo e degli organi. Lo studio continuerà fino al 2029.
Studio di crizotinib e temsirolimus per bambini con tumori ALK, ROS1 o MET positivi, inclusi neuroblastoma e rabdomiosarcoma
Localizzazione: Danimarca, Finlandia, Francia, Germania, Italia, Paesi Bassi, Norvegia, Spagna
Questo studio multicentrico si concentra su tumori che presentano alterazioni genetiche specifiche nei geni ALK, ROS1 o MET. Il crizotinib (noto anche come PF-02341066) è un farmaco mirato che blocca le proteine anomale prodotte da questi geni alterati, impedendo così la crescita tumorale. Il farmaco è disponibile in capsule da 200 mg e 250 mg o in granuli per soluzione orale. Alcuni pazienti riceveranno crizotinib da solo, altri in combinazione con temsirolimus, somministrato per via endovenosa.
Lo studio include pazienti con neuroblastoma, rabdomiosarcoma, linfoma anaplastico a grandi cellule, tumori miofibroblastici infiammatori e altre neoplasie ALK/ROS1/MET-positive. I partecipanti devono avere un’età compresa tra 1 e 21 anni, un punteggio di performance superiore al 60%, aspettativa di vita di almeno 12 settimane, e malattia misurabile. Sono richieste specifiche alterazioni genetiche confermate attraverso test specializzati. I pazienti non devono aver ricevuto precedenti trattamenti mirati specificamente contro ALK, ROS1 o MET. Lo studio proseguirà fino alla fine del 2029.
Studio di ABTL0812, irinotecan e temozolomide per bambini con neuroblastoma recidivante o refrattario e altri tumori solidi
Localizzazione: Spagna
Questo è un secondo studio spagnolo che valuta l’ABTL0812, con particolare attenzione alla sua combinazione con irinotecan (somministrato per iniezione) e temozolomide (in capsule). L’ABTL0812 agisce inibendo specifiche vie metaboliche utilizzate dalle cellule tumorali per crescere e sopravvivere. Lo studio è progettato per determinare la dose raccomandata di ABTL0812 sia come trattamento singolo che in combinazione con chemioterapia o terapie mirate.
Lo studio procede per fasi, iniziando con un piccolo gruppo di partecipanti per identificare la dose più sicura ed efficace, per poi espandersi a un gruppo più ampio per ulteriori valutazioni. I criteri di inclusione sono simili all’altro studio ABTL0812: età tra 1 e 21 anni, superficie corporea minima di 0,5 m², capacità di deglutire capsule intere, presenza di tumore solido recidivante o refrattario con almeno un sito di malattia misurabile. È necessaria una funzione adeguata degli organi con valori specifici di emoglobina (almeno 8 g/dL), conta dei globuli bianchi e piastrine. La data stimata di conclusione è il 29 dicembre 2028.
Studio su melphalan e combinazione di farmaci per pazienti con neuroblastoma a rischio basso e intermedio
Localizzazione: Germania
Questo studio tedesco si differenzia dagli altri perché si concentra su pazienti con neuroblastoma a rischio basso e intermedio, piuttosto che ad alto rischio. L’approccio utilizza l’analisi dell’espressione genica per stratificare i pazienti e decidere se intensificare o ridurre il trattamento. I farmaci studiati includono un’ampia gamma di chemioterapici: melphalan, dinutuximab beta, filgrastim, vindesina solfato, vincristina solfato, busulfan, ciclofosfamide, etoposide, carboplatino, dacarbazina, ifosfamide, cisplatino, clonazepam, lenograstim, mesna, doxorubicina cloridrato e etoposide fosfato.
Lo scopo è migliorare la sopravvivenza ottimizzando il trattamento in base al profilo genetico individuale del tumore. I criteri di inclusione richiedono diagnosi confermata di neuroblastoma (attraverso istologia, presenza di cellule tumorali nel midollo osseo, o livelli elevati di metaboliti delle catecolamine), gene MYCN non amplificato, stadi specifici in base all’età, e disponibilità di tessuto tumorale per i test genetici. È necessario il consenso informato dei tutori o del paziente. Lo studio continuerà fino al 2035, con reclutamento dei pazienti iniziato nel 2024.
Studio di nivolumab con chemioterapia per bambini e adolescenti con tumori solidi o linfoma refrattari o recidivanti
Localizzazione: Francia
Questo studio francese esplora l’uso di nivolumab, un inibitore del checkpoint immunitario anti-PD1 che aiuta il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali, in combinazione con chemioterapia metronomica. La chemioterapia metronomica prevede la somministrazione di dosi più basse di farmaci chemioterapici con maggiore frequenza, riducendo potenzialmente gli effetti collaterali mantenendo l’efficacia. I farmaci chemioterapici testati sono ciclofosfamide, vinblastina e capecitabina.
Lo studio è diviso in due fasi: la prima identifica quale dei tre regimi chemioterapici (ciclofosfamide + vinblastina; capecitabina da sola; o la combinazione di tutti e tre) è sicuro da usare con nivolumab. La seconda fase si concentra sul regime più promettente, testato con o senza nivolumab, per valutarne l’efficacia nel prevenire la progressione del tumore. I criteri di inclusione richiedono età inferiore a 18 anni (con possibile inclusione di pazienti più anziani con tumori pediatrici diagnosticati prima dei 18 anni), diagnosi di tumore maligno solido o linfoma progressivo o refrattario, malattia misurabile, performance status del 70% o superiore, e aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
Considerazioni Finali
Gli studi clinici presentati rappresentano le frontiere più avanzate nella ricerca sul neuroblastoma e offrono speranza per i pazienti con forme difficili da trattare. Diversi aspetti emergono dall’analisi di questi trial:
Innovazione terapeutica: Gli studi mostrano un’evoluzione significativa dalle terapie convenzionali verso approcci personalizzati e mirati. Le terapie cellulari CAR-T, che modificano geneticamente le cellule immunitarie del paziente, rappresentano una frontiera particolarmente promettente, anche se richiedono follow-up a lungo termine per valutarne la sicurezza.
Approccio multimodale: Molti studi combinano diversi meccanismi d’azione: immunoterapia con anticorpi monoclonali come dinutuximab beta, chemioterapia convenzionale o metronomica, e inibitori di specifiche vie di segnalazione cellulare. Questo riflette la comprensione che il neuroblastoma è una malattia complessa che può richiedere attacchi su più fronti.
Medicina di precisione: Alcuni studi, come quello tedesco sul neuroblastoma a rischio basso e intermedio, utilizzano l’analisi dell’espressione genica per stratificare i pazienti e personalizzare il trattamento. Altri si concentrano su specifiche alterazioni genetiche (ALK, ROS1, MET), aprendo la strada a terapie mirate basate sul profilo molecolare del tumore.
Collaborazione internazionale: Molti studi sono multicentrici e coinvolgono diversi paesi europei, permettendo un reclutamento più rapido e una maggiore validità dei risultati. Questa collaborazione è fondamentale per le malattie rare come il neuroblastoma pediatrico.
Focus sulla sicurezza: Diversi studi, in particolare quelli di Fase I, pongono grande enfasi sulla determinazione della dose massima tollerata e sulla valutazione degli effetti collaterali. Il follow-up a lungo termine, come nel caso dello studio GD2IL18CART che si estende fino al 2041, è essenziale per comprendere gli effetti tardivi di queste nuove terapie.
Estensione dell’età di eleggibilità: Mentre il neuroblastoma colpisce principalmente bambini piccoli, alcuni studi includono adolescenti e giovani adulti fino a 21 anni o oltre, riconoscendo che la malattia può persistere o recidivare anche in età più avanzata.
Per i pazienti e le famiglie che stanno considerando la partecipazione a uno studio clinico, è importante discutere approfonditamente con l’équipe medica i potenziali benefici, rischi ed effetti collaterali di ciascun trattamento. La partecipazione a un trial clinico può offrire accesso a terapie innovative non ancora disponibili al di fuori del contesto della ricerca, contribuendo al contempo all’avanzamento delle conoscenze scientifiche che potranno beneficiare futuri pazienti.
È fondamentale sottolineare che questi studi sono ancora in fase di valutazione e che l’efficacia e la sicurezza di molti trattamenti devono ancora essere definitivamente confermate. I risultati preliminari, tuttavia, sono incoraggianti e suggeriscono che stiamo entrando in una nuova era nel trattamento del neuroblastoma, con opzioni terapeutiche sempre più mirate, personalizzate ed efficaci.
