Il neuroblastoma recidivante rappresenta una delle situazioni più difficili nel trattamento dei tumori infantili. Quando questo tumore aggressivo ritorna dopo una terapia iniziale andata a buon fine, le famiglie e i team medici si trovano ad affrontare decisioni complesse sul percorso migliore da seguire, bilanciando la speranza di guarigione con le considerazioni sulla qualità della vita.

Affrontare il ritorno del neuroblastoma

Quando il neuroblastoma si ripresenta dopo il trattamento, la situazione cambia in modo significativo. L’obiettivo principale si sposta dal raggiungimento di una prima remissione al controllo della malattia e al prolungamento della vita, mantenendo al contempo la migliore qualità di vita possibile per il bambino. Gli approcci terapeutici dipendono fortemente da dove il tumore è ricomparso, quali trattamenti sono stati utilizzati in precedenza e quanto tempo è trascorso dalla fine della terapia originale. La situazione di ogni bambino è unica e richiede una valutazione attenta da parte di specialisti esperti che comprendono la complessa biologia di questo tumore pediatrico.

Circa la metà dei bambini trattati per neuroblastoma ad alto rischio che inizialmente raggiungono la remissione sperimenterà il ritorno della malattia. In un ulteriore 15 percento dei casi con malattia ad alto rischio, il tumore non risponde mai in modo adeguato al primo trattamento, una situazione chiamata neuroblastoma refrattario. Sebbene queste statistiche siano preoccupanti, è importante capire che alcuni bambini con malattia recidivante possono ancora raggiungere una sopravvivenza a lungo termine, in particolare quando il tumore ritorna in una sola sede anziché diffondersi in più parti del corpo.^[1][2]

L’approccio al trattamento del neuroblastoma recidivante differisce sostanzialmente dalle strategie terapeutiche iniziali. I medici devono considerare non solo le caratteristiche biologiche del tumore, ma anche gli effetti duraturi delle terapie precedenti. Il corpo del bambino potrebbe essere ancora in fase di recupero da chemioterapia intensiva, intervento chirurgico, radioterapia o trapianto di cellule staminali. Questo significa che i piani terapeutici devono essere calibrati con attenzione per evitare di sopraffare un bambino che ha già sopportato tanto, pur rimanendo abbastanza aggressivi da combattere efficacemente il tumore che ritorna.

Riconoscere quando il neuroblastoma è ritornato

Il rilevamento del neuroblastoma recidivante avviene spesso durante gli esami di follow-up di routine, prima che compaiano sintomi. Dopo aver completato il trattamento iniziale, i bambini vengono sottoposti a esami di imaging e analisi di laboratorio programmati regolarmente per circa tre anni. Questi controlli possono rivelare tumori in crescita o nuove sedi di malattia anche quando il bambino si sente completamente bene. Tuttavia, quando si manifestano sintomi, questi variano ampiamente a seconda di dove il tumore è ricomparso e quanto si è diffuso.^[2][8]

Il dolore rappresenta il sintomo più comune quando il neuroblastoma recidiva. Questo può manifestarsi come dolore osseo se il tumore si è diffuso al sistema scheletrico, o come disagio addominale se i tumori stanno crescendo nell’addome. Alcuni bambini sviluppano una massa o un gonfiore visibile nell’addome, nel collo o nel torace. Altri sperimentano febbri inspiegabili che vanno e vengono senza un’infezione evidente. Il coinvolgimento osseo può causare zoppia o riluttanza a camminare, in particolare nei bambini più piccoli che potrebbero non essere in grado di articolare chiaramente il loro disagio.

Altri segni di allarme possono includere stanchezza che appare più pronunciata del solito, lividi o sanguinamenti che si verificano facilmente, gonfiore intorno agli occhi o debolezza in alcune parti del corpo. La perdita di peso o la diminuzione dell’appetito possono segnalare che qualcosa non va internamente. In alcuni casi, i linfonodi nel collo si ingrossano e diventano facilmente palpabili. Poiché il neuroblastoma spesso inizia nel tessuto nervoso vicino alle ghiandole surrenali ma può diffondersi a ossa, midollo osseo, fegato e linfonodi, i sintomi riflettono questo pattern variabile di diffusione della malattia.^[1][8]

Come i medici confermano la malattia recidivante

Quando i medici sospettano che il neuroblastoma sia ritornato, ordinano una serie completa di esami per determinare l’estensione e la localizzazione della malattia. Questo processo di valutazione rispecchia molte delle procedure diagnostiche utilizzate alla diagnosi iniziale, ma con particolare attenzione al confronto dei nuovi risultati con le scansioni e i risultati dei test precedenti. L’obiettivo è creare un quadro completo di dove il tumore è ricomparso e quanto aggressivo sembra essere.

Gli studi di imaging costituiscono la base della diagnosi per il neuroblastoma recidivante. Le TAC (tomografia computerizzata) utilizzano raggi X per creare immagini dettagliate in sezione trasversale del corpo, mostrando le dimensioni e la posizione del tumore. Le risonanze magnetiche forniscono immagini ancora più dettagliate dei tessuti molli e sono particolarmente utili per visualizzare tumori nel torace, nell’addome o vicino alla colonna vertebrale. Un test specializzato chiamato scintigrafia MIBG (metaiodobenzilguanidina) comporta l’iniezione di una piccola quantità di materiale radioattivo che le cellule del neuroblastoma assorbono specificamente, facendo illuminare i tumori nelle immagini della scansione. Questo test è particolarmente prezioso perché può rilevare il neuroblastoma in tutto il corpo in un singolo esame.^[1][8]

Oltre all’imaging, i medici eseguono biopsie del midollo osseo per verificare se le cellule tumorali si sono infiltrate nel midollo dove vengono prodotte le cellule del sangue. Questa procedura prevede l’inserimento di un ago nell’osso dell’anca per estrarre piccoli campioni di midollo per l’esame microscopico. Gli esami del sangue e delle urine misurano i livelli di sostanze chiamate catecolamine, che le cellule del neuroblastoma spesso producono in eccesso. Livelli elevati di prodotti di degradazione delle catecolamine, in particolare sostanze chiamate VMA (acido vanilmandelico) e HVA (acido omovanillico) nelle urine, possono indicare un neuroblastoma attivo anche prima che compaiano i sintomi.

In alcune situazioni, i medici possono raccomandare una nuova biopsia tumorale, in cui viene rimosso un pezzo del tumore recidivante per un’analisi dettagliata. Questo consente ai patologi di esaminare le cellule tumorali al microscopio e di eseguire studi genetici che rivelano informazioni importanti su come il tumore potrebbe rispondere a diversi trattamenti. Comprendere le caratteristiche genetiche del tumore, come ad esempio se presenta mutazioni genetiche o amplificazioni specifiche, aiuta a guidare le decisioni terapeutiche.^[1][8]

Approcci terapeutici standard per il neuroblastoma recidivante

Il trattamento per il neuroblastoma recidivante dipende in modo critico dalla categoria di rischio originale assegnata quando la malattia è stata diagnosticata per la prima volta. I bambini che inizialmente avevano una malattia a basso rischio o a rischio intermedio affrontano un panorama terapeutico diverso rispetto a quelli la cui malattia è stata classificata come ad alto rischio fin dall’inizio. Inoltre, le decisioni terapeutiche tengono conto di dove il tumore è ritornato, quanto tempo è trascorso dal completamento della terapia iniziale e quali trattamenti sono stati utilizzati in precedenza.

Quando la malattia a basso o intermedio rischio ritorna

Per i bambini il cui neuroblastoma era stato originariamente classificato come a basso rischio o a rischio intermedio, la recidiva è rara ma non impossibile. Quando la malattia recidiva in questi pazienti, spesso appare in un’area localizzata piuttosto che diffondersi in tutto il corpo. In questi casi, l’intervento chirurgico per rimuovere il tumore può essere sufficiente, con o senza chemioterapia. Se il tumore è ritornato solo nella sua posizione originale e può essere completamente rimosso da un chirurgo, la prognosi rimane abbastanza favorevole.^[5][9]

Quando la malattia recidivante in queste categorie a rischio più basso si è diffusa più ampiamente, diventa necessaria la chemioterapia. Le combinazioni specifiche di farmaci utilizzate includono tipicamente medicinali che si sono dimostrati efficaci nel trattamento del neuroblastoma: carboplatino, ciclofosfamide, doxorubicina ed etoposide possono essere somministrati insieme. Un’altra combinazione comune abbina ciclofosfamide con topotecano. Una terza opzione combina irinotecano con temozolomide. Questi farmaci chemioterapici agiscono interferendo con la crescita e la divisione delle cellule tumorali in modi diversi, e il loro utilizzo in combinazione aumenta l’efficacia cercando al contempo di minimizzare la resistenza.^[9]

La radioterapia potrebbe essere aggiunta se il tumore continua a crescere o a diffondersi nonostante la chemioterapia e la chirurgia. La radioterapia utilizza fasci ad alta energia per uccidere le cellule tumorali in posizioni specifiche. Sebbene i medici cerchino di limitare l’esposizione alle radiazioni nei bambini piccoli a causa di potenziali effetti a lungo termine, rimane uno strumento importante quando altri trattamenti non stanno controllando adeguatamente la malattia.^[9]

Trattare la malattia ad alto rischio recidivante

I bambini il cui neuroblastoma è stato classificato come ad alto rischio alla diagnosi affrontano decisioni terapeutiche più complesse quando la malattia recidiva. Queste situazioni richiedono approcci aggressivi e multisfaccettati che spesso combinano diversi tipi di trattamento. La sfida consiste nel trovare terapie abbastanza forti da combattere il tumore gestendo al contempo gli effetti collaterali e preservando la qualità della vita per bambini che hanno già subito trattamenti intensivi.

I regimi chemioterapici per la malattia recidivante ad alto rischio differiscono da quelli utilizzati durante il trattamento iniziale. Le combinazioni comuni includono temozolomide con irinotecano, a volte somministrati insieme a un farmaco immunoterapico chiamato dinutuximab. Questa combinazione ha mostrato particolare promessa negli studi clinici. Un altro abbinamento frequentemente utilizzato combina topotecano con ciclofosfamide. Queste combinazioni di farmaci mirano ad attaccare le cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi, riducendo la possibilità che le cellule resistenti sopravvivano.^[9][10]

Un trattamento specializzato chiamato terapia MIBG (terapia con metaiodobenzilguanidina) rappresenta un’opzione importante per alcuni bambini con neuroblastoma recidivante ad alto rischio. Questo trattamento funziona in modo diverso dalla radioterapia tradizionale. Lo iodio radioattivo viene attaccato a una molecola che le cellule del neuroblastoma assorbono specificamente. Una volta all’interno delle cellule tumorali, il materiale radioattivo rilascia radiazioni mirate direttamente al tumore, causando potenzialmente meno danni ai tessuti sani circostanti rispetto ai fasci di radiazione esterna. Poiché la terapia MIBG può essere piuttosto intensiva, i bambini potrebbero aver bisogno di un trapianto di cellule staminali successivamente per aiutare il loro midollo osseo a recuperare. Questo trattamento è disponibile solo presso centri specializzati ed è spesso offerto nell’ambito di studi clinici.^[9][10]

La chirurgia rimane un’opzione quando i tumori recidivanti possono essere rimossi in sicurezza. Tuttavia, un trattamento precedente estensivo può aver causato cicatrici o aderenze che rendono la chirurgia tecnicamente più impegnativa. La radioterapia su siti tumorali specifici può essere raccomandata per controllare la malattia in particolari posizioni, specialmente se i tumori stanno causando dolore o altri sintomi.

L’immunoterapia rappresenta una parte sempre più importante del trattamento per il neuroblastoma recidivante ad alto rischio. Un farmaco immunoterapico chiamato dinutuximab beta funziona aiutando il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule del neuroblastoma. Questo medicinale è un tipo di anticorpo monoclonale che si attacca a una proteina specifica presente sulla superficie delle cellule del neuroblastoma, contrassegnandole per la distruzione da parte delle cellule immunitarie. Alcuni bambini ricevono anche acido 13-cis-retinoico (isotretinoina), una sostanza correlata alla vitamina A che può aiutare a prevenire la crescita delle cellule tumorali e può incoraggiarle a maturare in normali cellule nervose.^[5][10]

Terapie innovative in fase di sperimentazione negli studi clinici

Poiché i trattamenti standard per il neuroblastoma recidivante spesso non possono curare la malattia, i ricercatori di tutto il mondo stanno studiando nuovi approcci terapeutici attraverso studi clinici. Questi studi testano farmaci e strategie terapeutiche promettenti che potrebbero offrire risultati migliori per i bambini la cui malattia è ritornata. La partecipazione agli studi clinici offre alle famiglie l’accesso a terapie all’avanguardia contribuendo al contempo alle conoscenze mediche che potrebbero aiutare i pazienti futuri.

Farmaci antitumorali mirati in fase di studio

I farmaci antitumorali mirati rappresentano un importante focus della ricerca attuale. A differenza della chemioterapia tradizionale che colpisce tutte le cellule in rapida divisione, i farmaci mirati puntano su molecole o percorsi specifici di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere e crescere. Gli scienziati hanno identificato diversi bersagli promettenti nelle cellule del neuroblastoma che i farmaci possono potenzialmente sfruttare.

Un gruppo di farmaci mirati si concentra su anomalie in un gene chiamato ALK. Alcuni tumori del neuroblastoma presentano mutazioni o amplificazioni in questo gene, che produce una proteina che aiuta le cellule tumorali a crescere. I farmaci chiamati inibitori dell’ALK, inclusi medicinali come lorlatinib e crizotinib, bloccano specificamente la proteina ALK anomala. Quando i tumori presentano l’anomalia del gene ALK, questi farmaci possono potenzialmente arrestare la crescita delle cellule tumorali. I medici testano il tessuto tumorale per le mutazioni ALK per determinare se un particolare bambino potrebbe beneficiare di questi medicinali.^[9][10]

Un altro farmaco mirato in fase di studio è l’entrectinib, che blocca molteplici proteine anomale che possono guidare la crescita del tumore, tra cui ALK e un’altra proteina chiamata RET. I ricercatori stanno studiando il venetoclax, che colpisce proteine che aiutano le cellule tumorali a evitare la morte cellulare naturale. Il farmaco idasanutlin rappresenta un altro approccio, funzionando riattivando una proteina soppressore tumorale che le cellule tumorali spesso disabilitano.

Una sostanza chiamata LY3295668 (nota anche come Erbumine) viene esplorata per la sua capacità di colpire caratteristiche specifiche delle cellule del neuroblastoma. Ciascuno di questi medicinali funziona attraverso meccanismi diversi, e i ricercatori li stanno testando sia da soli che in combinazione con la chemioterapia per determinare gli approcci più efficaci.^[10]

Innovazioni nell’immunoterapia

Oltre ai farmaci immunoterapici già in uso, i ricercatori stanno sviluppando nuovi modi per sfruttare il sistema immunitario contro il neuroblastoma. Un’area particolarmente promettente riguarda un farmaco chiamato bevacizumab, un anticorpo monoclonale che colpisce l’apporto di sangue che alimenta i tumori. Le cellule tumorali hanno bisogno di nutrienti e ossigeno trasportati attraverso i vasi sanguigni per sopravvivere e crescere. Il bevacizumab funziona interferendo con i segnali che i tumori utilizzano per creare nuovi vasi sanguigni, essenzialmente affamando il tumore. Gli studi hanno esaminato il bevacizumab in combinazione con vari farmaci chemioterapici, inclusi irinotecano con temozolomide, o topotecano con ciclofosfamide, o topotecano con temozolomide. I ricercatori raccomandano che i bambini con neuroblastoma recidivante o refrattario considerino il bevacizumab insieme a queste combinazioni chemioterapiche.^[5][10]

Approcci terapeutici innovativi

Alcuni studi clinici esplorano concetti terapeutici completamente nuovi. Un approccio innovativo in fase di studio coinvolge un farmaco chiamato arginasi umana ricombinante peghilata (BCT-100). Questo medicinale si basa sul principio che le cellule tumorali hanno bisogno di determinati nutrienti per crescere e dividersi. L’arginina è un aminoacido di cui le cellule del neuroblastoma dipendono particolarmente. Il BCT-100 scompone l’arginina nel sangue, potenzialmente affamando le cellule tumorali di questo nutriente essenziale. Sebbene lo studio che testa questo farmaco non stia più attivamente reclutando pazienti, i risultati contribuiranno a informare le future strategie terapeutiche.^[5][10]

Un’altra area di ricerca coinvolge il confronto di diverse strategie di trattamento intensivo. Un progetto di ricerca confronta alte dosi di un farmaco chemioterapico chiamato tiotepa con una combinazione di radioterapia molecolare MIBG e chemioterapia con topotecano. Questo tipo di studio aiuta i medici a capire quale approccio terapeutico intensivo funziona meglio per i bambini il cui tumore non ha risposto alla terapia iniziale.^[5][10]

Comprendere le fasi degli studi clinici

Gli studi clinici procedono attraverso fasi distinte, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza, determinando quale dose di un nuovo farmaco può essere somministrata in sicurezza e identificando potenziali effetti collaterali. Questi studi coinvolgono tipicamente un numero ridotto di pazienti. Gli studi di Fase II si espandono a gruppi più ampi e si concentrano sull’effettiva efficacia del trattamento contro il tumore, misurando quanti pazienti rispondono e quanto durano le risposte. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con i trattamenti standard attuali per determinare se il nuovo approccio è migliore, equivalente o meno efficace. I bambini con neuroblastoma recidivante possono essere idonei per studi in qualsiasi di queste fasi a seconda della loro situazione specifica.^[4][11]

Gli studi clinici per il neuroblastoma recidivante vengono condotti presso centri specializzati di oncologia pediatrica negli Stati Uniti, in Europa, nel Regno Unito e in altri paesi in tutto il mondo. L’idoneità per studi specifici dipende da fattori tra cui l’età del bambino, i trattamenti precedentemente ricevuti, lo stato attuale della malattia e le condizioni di salute generali. I team medici possono aiutare le famiglie a identificare gli studi appropriati e a orientarsi nel processo di arruolamento.

Comprendere la durata del trattamento e gli effetti collaterali

La durata del trattamento per il neuroblastoma recidivante varia in modo significativo in base al regime specifico scelto e a quanto bene la malattia risponde. Alcuni protocolli chemioterapici prevedono cicli somministrati ogni tre o quattro settimane, con il trattamento che continua per diversi mesi fino a un anno o più. Altri approcci, in particolare quelli che coinvolgono il trapianto di cellule staminali o la terapia MIBG, rappresentano periodi di trattamento più intensivi ma più brevi seguiti da tempo di recupero.

Gli effetti collaterali del trattamento dipendono da quali terapie vengono utilizzate. La chemioterapia causa comunemente nausea e vomito, sebbene i medicinali possano aiutare a controllare questi sintomi. La perdita di capelli si verifica con molti farmaci chemioterapici ma è temporanea, con i capelli che ricrescono dopo la fine del trattamento. Bassi conteggi delle cellule del sangue si sviluppano frequentemente, aumentando i rischi di infezione, anemia che causa affaticamento e problemi di sanguinamento o lividi. I bambini potrebbero aver bisogno di trasfusioni di sangue o medicinali per stimolare la produzione di cellule del sangue.

Le piaghe in bocca possono rendere doloroso mangiare, richiedendo particolare attenzione alla nutrizione e talvolta supporto alimentare temporaneo attraverso sondini. Possono verificarsi diarrea o stitichezza a seconda dei farmaci specifici utilizzati. Alcuni medicinali chemioterapici possono influenzare l’udito, la funzione renale o la funzione cardiaca, richiedendo un monitoraggio attento durante e dopo il trattamento.

I farmaci immunoterapici come il dinutuximab possono causare dolore significativo durante le infusioni, richiedendo potenti antidolorifici. Possono verificarsi febbre e reazioni allergiche. La terapia MIBG può causare bassi conteggi delle cellule del sangue prolungati che richiedono il trapianto di cellule staminali. I farmaci mirati hanno ciascuno il proprio profilo di effetti collaterali, che i medici discutono in dettaglio prima di iniziare il trattamento.

La gestione degli effetti collaterali rappresenta una parte cruciale della cura. I medicinali di supporto aiutano a controllare nausea, dolore e altri sintomi. Il supporto nutrizionale assicura che i bambini ricevano calorie e nutrienti adeguati anche quando l’appetito è scarso. Le trasfusioni di sangue correggono i bassi conteggi delle cellule del sangue quando necessario. Il team medico lavora a stretto contatto con le famiglie per minimizzare il disagio e mantenere la migliore qualità di vita possibile durante il trattamento.

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia
  • Combinazione di carboplatino, ciclofosfamide, doxorubicina ed etoposide per malattia recidivante a basso e intermedio rischio
  • Ciclofosfamide con topotecano per vari livelli di rischio
  • Temozolomide con irinotecano, a volte combinati con immunoterapia con dinutuximab, particolarmente efficace per malattia recidivante ad alto rischio
  • Topotecano con ciclofosfamide per neuroblastoma recidivante ad alto rischio
  • Tiotepa ad alte dosi come opzione di trattamento intensivo
• Immunoterapia
  • Dinutuximab beta, un anticorpo monoclonale che aiuta le cellule immunitarie a riconoscere e attaccare le cellule del neuroblastoma
  • Acido 13-cis-retinoico (isotretinoina), un derivato della vitamina A che può prevenire la crescita delle cellule tumorali
  • Bevacizumab, un anticorpo monoclonale che colpisce l’apporto di sangue del tumore, utilizzato in combinazione con chemioterapia
• Radioterapia molecolare mirata
  • Terapia MIBG che utilizza iodio radioattivo che colpisce specificamente le cellule del neuroblastoma
  • Spesso richiede trapianto di cellule staminali successivamente per aiutare il recupero del midollo osseo
  • Disponibile presso centri specializzati, frequentemente offerta nell’ambito di studi clinici
• Chirurgia
  • Rimozione di tumori recidivanti localizzati quando tecnicamente fattibile
  • Particolarmente utile per malattia a basso e intermedio rischio che ritorna in una posizione
  • Può essere combinata con chemioterapia per malattia più estesa
• Radioterapia
  • Radioterapia a fascio esterno su siti tumorali specifici
  • Utilizzata quando la malattia continua a crescere dopo chemioterapia e chirurgia
  • Particolarmente utile per controllare la malattia in posizioni specifiche o alleviare i sintomi
• Farmaci antitumorali mirati
  • Inibitori dell’ALK (crizotinib, lorlatinib) per tumori con anomalie del gene ALK
  • Entrectinib che colpisce molteplici proteine di crescita anomale
  • Venetoclax che colpisce proteine che aiutano le cellule tumorali a sopravvivere
  • Idasanutlin che riattiva meccanismi di soppressione tumorale