Il neuroblastoma recidivante rappresenta una situazione impegnativa in cui questo tumore infantile ritorna dopo il trattamento, richiedendo approcci terapeutici diversi e portando preoccupazioni uniche per le famiglie che hanno già combattuto questa malattia una volta.

Comprendere il Neuroblastoma Recidivante

Quando il neuroblastoma si ripresenta dopo che un bambino ha completato il trattamento e raggiunto la remissione, i medici lo chiamano neuroblastoma recidivante o ricaduta. Questa situazione è diversa dal neuroblastoma refrattario, che si verifica quando il tumore non risponde affatto al trattamento iniziale. Entrambe le condizioni rappresentano quella che i team medici definiscono “malattia resistente”, ma il neuroblastoma recidivante significa specificamente che il tumore è ritornato dopo essere scomparso in precedenza.^[1]

Il ritorno del neuroblastoma è purtroppo comune nei bambini a cui era stata originariamente diagnosticata una malattia ad alto rischio. Gli studi dimostrano che circa la metà dei bambini trattati per neuroblastoma ad alto rischio che raggiungono una remissione iniziale sperimenteranno il ritorno della malattia.^[1] Per i bambini inizialmente trattati per neuroblastoma a basso o medio rischio, la probabilità di ricaduta è molto più bassa, verificandosi solo in circa il cinque-quindici percento dei casi.^[14]

I tempi della ricaduta variano, ma la maggior parte delle recidive si verifica entro i primi due anni dopo aver completato il trattamento o dopo il trapianto di cellule staminali. Con il passare del tempo senza segni di malattia, il rischio di ricaduta continua a diminuire. Le ricadute che si verificano più di cinque anni dopo il completamento del trattamento sono piuttosto rare.^[7]

Quanto è Comune il Neuroblastoma Recidivante

La frequenza della recidiva del neuroblastoma dipende fortemente dalla classificazione di rischio originale della malattia. I bambini con neuroblastoma ad alto rischio affrontano la sfida più grande. Circa il quaranta-cinquanta percento dei bambini con malattia ad alto rischio sperimenterà una ricaduta ad un certo punto durante o dopo il trattamento.^[2] Un altro dieci percento dei bambini con malattia ad alto rischio ha tumori che non rispondono mai al trattamento in primo luogo, sviluppando invece una malattia refrattaria.^[2]

Al contrario, i bambini il cui neuroblastoma è stato classificato come a basso o medio rischio hanno tassi di ricaduta molto più bassi. Sebbene queste forme possano ricrescere dopo la chirurgia o la chemioterapia, i bambini in questi gruppi vengono solitamente curati con tecniche di trattamento standard.^[2]

I dati storici degli studi clinici condotti tra il 1991 e il 1996 hanno mostrato che circa il quaranta percento dei bambini che hanno raggiunto la remissione e completato sia il trapianto che la terapia di mantenimento con Accutane alla fine hanno avuto una ricaduta. Da allora, il trattamento è diventato più intensivo e sono state aggiunte terapie aggiuntive come l’immunoterapia, che potrebbero aver ridotto il rischio complessivo di ricaduta.^[7]

Perché il Neuroblastoma Ritorna

Nessuno ha determinato in modo definitivo cosa causa il ritorno del neuroblastoma dopo che un bambino ha raggiunto la remissione clinica. I meccanismi biologici esatti rimangono poco chiari, ma i ricercatori hanno sviluppato diverse teorie per spiegare perché il tumore potrebbe ritornare nonostante un trattamento aggressivo.^[7]

Una teoria suggerisce che le cellule del neuroblastoma potrebbero essere reintrodotte accidentalmente nel corpo del bambino attraverso cellule staminali contaminate (cellule speciali raccolte dal sangue o dal midollo osseo del bambino e congelate per un uso successivo) durante la procedura di salvataggio con cellule staminali che segue la chemioterapia ad alte dosi. Se anche un piccolo numero di cellule tumorali fosse presente nelle cellule staminali raccolte, potrebbero potenzialmente far ripartire la malattia.^[7]

Un’altra possibilità è che alcune cellule del neuroblastoma trovino nascondigli in quelle che i medici chiamano “siti santuario” nel corpo. Queste sono aree in cui la chemioterapia e altri trattamenti potrebbero non arrivare efficacemente, come il cervello o i testicoli. Le cellule tumorali nascoste in queste posizioni protette potrebbero sopravvivere al trattamento e successivamente ricominciare a crescere.^[7]

Una terza teoria riguarda lo sviluppo della resistenza al trattamento. Alcune cellule del neuroblastoma potrebbero sviluppare la capacità di resistere o sopravvivere alla chemioterapia e ad altri trattamenti. Queste cellule resistenti potrebbero persistere in numeri molto piccoli, non rilevabili dagli attuali metodi di scansione e test, e successivamente moltiplicarsi per causare una ricaduta clinica.^[7]

È importante capire che i tumori spesso emergono e si comportano in modi che non hanno una chiara causa esterna. Molti tumori, incluso il neuroblastoma, risultano da complesse interazioni tra fattori genetici all’interno delle cellule tumorali stesse e varie influenze ambientali. Alcuni tumori sono collegati a condizioni genetiche ereditarie, ma la maggior parte dei casi si verifica senza alcun fattore di rischio ereditario identificabile.^[1]

Dove si Ripresenta il Neuroblastoma nel Corpo

Il neuroblastoma può ritornare nella stessa posizione in cui si è originariamente sviluppato, oppure può apparire in posizioni completamente nuove in tutto il corpo. Il modello e la posizione della recidiva influenzano significativamente sia l’approccio terapeutico che la prognosi del bambino.^[9]

In generale, quando la malattia si ripresenta in una sola area del corpo, la prognosi tende ad essere migliore rispetto a quando ritorna in più posizioni. Una ricaduta localizzata confinata ad un singolo sito è spesso più trattabile di una malattia diffusa che colpisce ossa e midollo osseo.^[9]

Proprio come il neuroblastoma originale, i tumori ricorrenti si sviluppano più comunemente nelle aree in cui è presente il tessuto del sistema nervoso simpatico. Ciò include le ghiandole surrenali (piccoli organi che si trovano sopra i reni), così come i tessuti nervosi che corrono lungo la colonna vertebrale nel collo, torace, addome o bacino. Il neuroblastoma ricorrente si diffonde frequentemente ai linfonodi, fegato, ossa e midollo osseo. Negli adolescenti, la diffusione ai polmoni e al cervello può verificarsi anch’essa.^[1]

Riconoscere i Segni del Neuroblastoma Recidivante

I sintomi del neuroblastoma ricorrente variano notevolmente a seconda di dove il tumore è ritornato e di quanto è cresciuto. Per molti aspetti, i sintomi rispecchiano quelli visti quando il neuroblastoma viene diagnosticato per la prima volta, ma i segni specifici dipendono dalla posizione del tumore e dal fatto che si sia diffuso ad altre parti del corpo.^[1]

A volte la ricaduta viene rilevata nelle scansioni di imaging di follow-up di routine prima che compaiano sintomi. Questo è uno dei motivi per cui il monitoraggio regolare dopo aver completato il trattamento è così importante. Il dolore è considerato il sintomo più comune quando la ricaduta causa problemi evidenti, ma ci sono molti altri potenziali segnali di allarme.^[2]

I sintomi comuni che possono indicare che il neuroblastoma è ritornato includono:

• Una massa o nodulo nell’addome che può essere sentito o causa gonfiore visibile
• Linfonodi ingrossati nel collo che appaiono come noduli
• Gonfiore e lividi intorno agli occhi, a volte creando occhiaie scure
• Febbri inspiegabili che persistono senza una causa chiara
• Dolore osseo o zoppia che non possono essere spiegati da un recente infortunio
• Debolezza o paralisi che influenzano la capacità di muovere parti del corpo
• Perdita di peso involontaria o scarso appetito
• Movimenti oculari incontrollati o movimenti involontari delle gambe
• Stanchezza o affaticamento insoliti
• Nuove aree di gonfiore ovunque nel corpo

Questi sintomi possono anche essere causati da molte altre condizioni che non sono tumorali. Tuttavia, qualsiasi segno preoccupante in un bambino che è stato precedentemente trattato per neuroblastoma dovrebbe essere segnalato prontamente al team medico per una valutazione.^[1]

Diagnosticare il Neuroblastoma Recidivante

Dopo aver completato il trattamento iniziale del neuroblastoma, i bambini hanno tipicamente scansioni programmate regolarmente e appuntamenti di follow-up per circa tre anni. Queste visite di sorveglianza sono specificatamente progettate per rilevare eventuali segni di ricaduta il prima possibile. Il team medico rimane vigile durante questo periodo di monitoraggio perché il rilevamento precoce della recidiva può talvolta migliorare le opzioni di trattamento.^[2]

Se si sospetta una ricaduta in base ai sintomi o a risultati anomali nelle scansioni di routine, il medico ordinerà una serie di esami per confermare se il tumore è ritornato e per determinare l’estensione della malattia. Questi test diagnostici servono a molteplici scopi: confermare che il neuroblastoma è effettivamente presente, identificare tutte le posizioni in cui il tumore potrebbe essere ritornato e raccogliere informazioni biologiche sul tumore che possono guidare le decisioni terapeutiche.^[1]

Gli esami comuni utilizzati per diagnosticare il neuroblastoma ricorrente includono:

• Tomografia computerizzata (TC o TAC) che utilizza raggi X per creare immagini dettagliate in sezione trasversale del corpo
• Risonanza magnetica (RM) che utilizza campi magnetici e onde radio per produrre immagini dettagliate dei tessuti molli
• Scintigrafia ossea che può rilevare il tumore che si è diffuso alle ossa
• Scintigrafia con metaiodobenzilguanidina (MIBG), un test di medicina nucleare specializzato in cui viene iniettata nel flusso sanguigno una piccola quantità di sostanza radioattiva che le cellule del neuroblastoma assorbono, permettendo ai tumori di illuminarsi su immagini speciali
• Biopsia e aspirazione del midollo osseo, procedure in cui un ago viene utilizzato per rimuovere piccoli campioni di midollo osseo (il tessuto spugnoso all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue) per esaminarlo al microscopio alla ricerca di cellule tumorali
• Esami delle urine per misurare alcune sostanze chimiche chiamate catecolamine che le cellule del neuroblastoma spesso producono
• Esami del sangue per controllare vari marcatori e valutare la salute generale

In alcuni casi, i medici possono raccomandare una biopsia tumorale, in cui un pezzo del tumore o l’intero tumore viene rimosso chirurgicamente. Questo tessuto viene quindi analizzato da specialisti chiamati patologi che lo esaminano al microscopio. Test sofisticati aggiuntivi possono essere eseguiti sul tessuto tumorale per cercare cambiamenti genetici che potrebbero influenzare le scelte di trattamento e aiutare a prevedere come potrebbe comportarsi il tumore.^[1]

Opzioni di Trattamento per il Neuroblastoma Recidivante

Trattare il neuroblastoma che è ritornato dopo una precedente terapia presenta sfide significative. Il tumore ha già dimostrato di poter sopravvivere a un trattamento intensivo, e il corpo del bambino potrebbe aver sperimentato effetti duraturi dal primo ciclo di terapia che limitano quali trattamenti aggiuntivi possono essere somministrati in modo sicuro. Nonostante queste sfide, esistono molteplici opzioni di trattamento e alcuni bambini con neuroblastoma ricorrente possono raggiungere una sopravvivenza a lungo termine.^[11]

Il trattamento specifico raccomandato dipende da numerosi fattori, tra cui la classificazione originale del gruppo di rischio, dove il tumore è ritornato, quali trattamenti il bambino ha ricevuto in precedenza, quanto tempo è trascorso dal completamento della terapia iniziale e la salute generale del bambino e la capacità di tollerare ulteriori trattamenti.^[9]

Trattamento per la Ricaduta a Basso e Medio Rischio

I bambini a cui era stato inizialmente diagnosticato un neuroblastoma a basso o medio rischio e che sperimentano una ricaduta in una singola area localizzata possono essere trattati con la chirurgia per rimuovere il tumore ricorrente. A volte viene aggiunta la chemioterapia, sia prima dell’intervento per ridurre il tumore sia dopo l’intervento per eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti.^[9]

Se il neuroblastoma ricorrente a basso rischio si è diffuso in più aree del corpo, il trattamento comporta tipicamente la chemioterapia. Possono essere utilizzate varie combinazioni di farmaci, inclusi regimi con carboplatino, ciclofosfamide, doxorubicina, etoposide, topotecan, irinotecan e temozolomide.^[9]

Per la recidiva a rischio intermedio che si è diffusa ampiamente, il trattamento diventa spesso più aggressivo e può includere una combinazione di chemioterapia, chirurgia, radioterapia, salvataggio con cellule staminali, retinoidi (farmaci correlati alla vitamina A) e farmaci immunoterapici.^[9]

Trattamento per la Ricaduta ad Alto Rischio

I bambini originariamente trattati per neuroblastoma ad alto rischio che sperimentano una ricaduta richiedono approcci particolarmente intensivi. Il trattamento di solito comporta la combinazione di molteplici terapie diverse. Il tipo di chemioterapia utilizzata per la ricaduta è tipicamente diversa da quella somministrata durante il trattamento iniziale, poiché il tumore è già stato esposto a quei farmaci.^[5]

Uno dei regimi di trattamento più efficaci per la malattia ad alto rischio ricaduta combina la chemioterapia con l’immunoterapia. Le combinazioni comuni di chemioterapia includono temozolomide con irinotecan (a volte somministrato con un farmaco immunoterapico chiamato dinutuximab), o topotecan con ciclofosfamide.^[9]

Un’altra opzione di trattamento è la radioterapia mirata utilizzando MIBG. In questo approccio, il bambino riceve una dose più alta di iodio radioattivo rispetto a quella utilizzata per la scansione diagnostica. Le cellule del neuroblastoma assorbono questa sostanza radioattiva e vengono uccise dalle radiazioni. Questo trattamento è disponibile solo in centri medici specializzati ed è spesso somministrato come parte di uno studio clinico. Dopo questo trattamento intensivo, potrebbe essere necessario il salvataggio con cellule staminali per aiutare il midollo osseo a recuperare.^[5]

Alcuni bambini possono ricevere trattamenti aggiuntivi come farmaci immunoterapici (come dinutuximab beta) o acido 13-cis-retinoico (isotretinoina), una sostanza correlata alla vitamina A che può aiutare a prevenire la crescita delle cellule del neuroblastoma.^[5]

Terapie Nuove e Sperimentali

Poiché i risultati per i bambini con neuroblastoma ricorrente rimangono impegnativi, i ricercatori stanno studiando attivamente nuovi approcci terapeutici. Molte di queste terapie sperimentali sono disponibili attraverso studi clinici e i medici possono suggerire l’iscrizione a uno studio che testa trattamenti più recenti.^[5]

I farmaci antitumorali mirati funzionano attaccando differenze specifiche nelle cellule tumorali che le aiutano a crescere e sopravvivere. Gli scienziati stanno studiando diversi farmaci mirati per il neuroblastoma ricaduto. Ad esempio, gli inibitori ALK (come crizotinib, lorlatinib ed entrectinib) colpiscono le cellule del neuroblastoma che hanno un gene ALK anormale. Questi farmaci possono essere utilizzati per trattare il neuroblastoma che non risponde più ad altri trattamenti quando i test di laboratorio mostrano che il tumore ha un’anomalia del gene ALK.^[5]

Il bevacizumab è un tipo di farmaco mirato chiamato anticorpo monoclonale che funziona tagliando l’apporto di sangue al tumore. La ricerca ha dimostrato che i bambini con neuroblastoma ricaduto o refrattario possono beneficiare di bevacizumab combinato con farmaci chemioterapici come irinotecan e temozolomide, o topotecan e ciclofosfamide.^[5]

Altri farmaci mirati in fase di studio includono venetoclax, idasanutlin e LY3295668. I ricercatori stanno studiando questi farmaci sia da soli che in combinazione con la chemioterapia.^[5]

Gli scienziati hanno anche esaminato un farmaco innovativo chiamato arginasi umana ricombinante pegilata (BCT-100). Questo farmaco funziona abbassando i livelli di arginina, una proteina importante di cui le cellule tumorali hanno bisogno per crescere e dividersi. Riducendo l’arginina, i ricercatori sperano di affamare le cellule tumorali e impedire loro di crescere.^[5]

Prognosi e Sopravvivenza

La prognosi per i bambini con neuroblastoma ricorrente varia considerevolmente a seconda di molteplici fattori. In passato, il neuroblastoma ricaduto era considerato invariabilmente fatale, ma dati più recenti suggeriscono che un sottogruppo di pazienti con malattia ricorrente può raggiungere una sopravvivenza a lungo termine con un trattamento appropriato.^[11]

Diversi fattori influenzano la prognosi dopo la ricaduta. Il momento della recidiva è significativamente importante. I bambini che ricadono prima, in particolare durante il trattamento o poco dopo il completamento della terapia, generalmente affrontano sfide maggiori rispetto a quelli il cui tumore ritorna anni dopo. Anche la posizione e l’estensione della recidiva giocano un ruolo importante. I bambini con recidiva locale isolata confinata ad una singola area tendono ad avere risultati migliori rispetto a quelli con malattia diffusa che colpisce più siti, in particolare ossa e midollo osseo.^[11]

Anche la classificazione di rischio originale influenza i risultati dopo la ricaduta. I bambini inizialmente diagnosticati con malattia a basso o medio rischio che sperimentano una ricaduta hanno generalmente tassi di sopravvivenza migliori rispetto a quelli che ricadono dopo il trattamento della malattia ad alto rischio. La sopravvivenza complessiva per i bambini dopo la ricaduta iniziale è stata riportata a circa il venti percento a cinque anni, anche se questo varia significativamente in base ai fattori sopra menzionati.^[11]

Per i bambini con ricaduta localizzata, in particolare quelli che erano inizialmente in gruppi a rischio più basso, il trattamento con rimozione chirurgica del tumore e possibilmente radioterapia può talvolta portare alla guarigione. Rapporti recenti indicano che i pazienti con recidiva locale isolata possono essere trattati con successo con questi approcci.^[11]

Come Cambia il Corpo con la Malattia Recidivante

Quando il neuroblastoma ritorna, causa cambiamenti nel normale funzionamento del corpo simili a quelli visti con la malattia appena diagnosticata, ma talvolta complicati dagli effetti del trattamento precedente. Comprendere questi cambiamenti aiuta a spiegare perché si verificano i sintomi e perché sono necessari determinati trattamenti.^[11]

Le cellule del neuroblastoma crescono in modo anomalo e formano tumori che possono premere fisicamente su organi vicini, nervi e vasi sanguigni. Quando un tumore preme sui nervi, può causare dolore o interferire con i segnali nervosi, portando a debolezza o persino paralisi. I tumori nell’addome possono premere sullo stomaco o sull’intestino, causando scarso appetito o problemi digestivi. I tumori vicino alla colonna vertebrale possono comprimere il midollo spinale, che è un’emergenza medica che richiede un trattamento immediato.^[3]

Quando il neuroblastoma si diffonde alle ossa, le cellule tumorali si moltiplicano all’interno della struttura ossea, causando dolore e rendendo le ossa più fragili. La diffusione al midollo osseo interrompe la normale produzione di cellule del sangue. Il midollo osseo, che normalmente produce globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, non può funzionare correttamente quando viene invaso dalle cellule tumorali. Ciò porta ad anemia (bassi globuli rossi che causano affaticamento), aumento del rischio di infezioni (bassi globuli bianchi) e problemi di sanguinamento o lividi (basse piastrine).^[11]

Molte cellule del neuroblastoma producono sostanze chiamate catecolamine, che sono sostanze chimiche normalmente prodotte in piccole quantità dalle ghiandole surrenali. Quando il neuroblastoma produce quantità eccessive di queste sostanze chimiche, possono essere rilevate nei test delle urine e possono causare sintomi come pressione alta, battito cardiaco accelerato e sudorazione.^[3]

Il neuroblastoma ricorrente influenza anche il sistema immunitario e il metabolismo del corpo. Le cellule tumorali consumano nutrienti ed energia di cui il corpo ha bisogno per la normale crescita e funzione, il che può portare a perdita di peso e debolezza. La presenza del tumore può innescare il corpo a produrre sostanze chimiche infiammatorie che causano febbre e contribuiscono alla sensazione generale di malessere che molti pazienti sperimentano.^[11]