La nefropatia diabetica è una grave complicanza renale che colpisce molte persone con diabete, ma con una diagnosi precoce e una gestione completa è possibile rallentarne la progressione e proteggere la funzione renale per molti anni.

Obiettivi del Trattamento nella Malattia Renale Diabetica

Quando qualcuno sviluppa la nefropatia diabetica, l’obiettivo principale non è semplicemente quello di invertire il danno, ma piuttosto di rallentare la velocità con cui la malattia progredisce. Questo approccio si concentra sul controllo dei fattori che peggiorano la funzione renale, sulla riduzione del rischio di malattie cardiache e sul mantenimento della migliore qualità di vita possibile per il tempo più lungo possibile. Il trattamento dipende fortemente da quanto è avanzata la malattia e dalla situazione di salute individuale di ciascuna persona, compreso il controllo della glicemia, la pressione arteriosa e altre condizioni esistenti.^[1]

Per le persone con diabete, circa il 40 percento svilupperà alla fine una qualche forma di malattia renale, rendendola la causa principale di insufficienza renale nei paesi sviluppati come gli Stati Uniti.^[2][3] La notizia incoraggiante è che le società mediche hanno stabilito approcci terapeutici comprovati e i ricercatori continuano a esplorare nuove terapie attraverso studi clinici. L’intervento precoce è fondamentale perché i sintomi in genere non compaiono fino a quando i reni non hanno già perso dall’80 al 90 percento della loro funzione.^[3]

Le strategie di trattamento sono progettate attorno a diversi obiettivi chiave: mantenere i livelli di zucchero nel sangue entro i range target, gestire la pressione arteriosa per proteggere i piccoli vasi sanguigni nei reni, affrontare i problemi di colesterolo e prevenire le complicanze cardiovascolari. Poiché la nefropatia diabetica progredisce attraverso cinque stadi distinti basati sui tassi di filtrazione renale, i piani di trattamento devono essere adattati man mano che la malattia avanza. Negli stadi più precoci, il controllo aggressivo dei fattori di rischio può ritardare significativamente la progressione, mentre gli stadi successivi possono richiedere interventi più intensivi, inclusa la preparazione per la dialisi o il trapianto.^[3]

Trattamenti Medici Standard per la Nefropatia Diabetica

Il fondamento del trattamento della nefropatia diabetica si basa su farmaci che proteggono i reni mentre gestiscono il diabete sottostante e le condizioni associate. La classe più importante di farmaci per la protezione renale sono quelli che bloccano un sistema nel corpo chiamato sistema renina-angiotensina, che regola la pressione sanguigna e l’equilibrio dei fluidi. Questi includono gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) e i bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB). Entrambi i tipi di farmaci funzionano rilassando i vasi sanguigni e riducendo la pressione all’interno delle unità filtranti del rene, il che aiuta a prevenire ulteriori danni.^[4][11]

Gli ACE-inibitori e gli ARB hanno dimostrato in molteplici studi su larga scala di rallentare la progressione della malattia renale e ridurre la quantità di proteine che filtrano nelle urine, un indicatore chiave del danno renale. Questi farmaci vengono tipicamente prescritti anche se la pressione arteriosa è normale, specificamente per i loro effetti protettivi sui reni. I pazienti che assumono questi farmaci necessitano di un monitoraggio regolare della funzione renale e dei livelli di potassio, poiché questi medicinali possono talvolta causare un accumulo di potassio nel sangue.^[11]

Il controllo della glicemia è altrettanto fondamentale nell’approccio terapeutico standard. Il farmaco metformina è tipicamente raccomandato come trattamento di prima linea per gestire il glucosio nel sangue nelle persone con diabete di tipo 2 che hanno una malattia renale. La ricerca ha dimostrato che la metformina non solo aiuta a ridurre i livelli di zucchero nel sangue, ma è anche associata a un ridotto rischio di insufficienza renale e tassi di mortalità più bassi. Tuttavia, la metformina deve essere utilizzata con cautela o evitata nella malattia renale avanzata perché può accumularsi a livelli pericolosi quando la funzione renale è gravemente compromessa.^[11]

La gestione della pressione arteriosa va oltre i soli ACE-inibitori e ARB. L’obiettivo pressorio per la maggior parte delle persone con nefropatia diabetica è generalmente inferiore a 140/90 mm Hg, sebbene alcuni pazienti possano beneficiare di obiettivi ancora più bassi. I farmaci aggiuntivi per la pressione arteriosa possono includere calcio-antagonisti, beta-bloccanti e diuretici (pillole d’acqua). I diuretici aiutano a rimuovere i liquidi in eccesso dal corpo, il che può ridurre il gonfiore alle gambe e ai piedi e alleggerire il carico di lavoro sul cuore e sui reni.^[11][13]

La gestione del colesterolo è un altro componente cruciale del trattamento standard. I farmaci statine dovrebbero essere considerati per tutti i pazienti con malattia renale diabetica indipendentemente dai loro livelli di colesterolo, poiché questi farmaci riducono il rischio di infarti e ictus, che sono cause importanti di morte nelle persone con malattia renale. La combinazione di malattia renale e diabete aumenta significativamente il rischio cardiovascolare, rendendo la terapia con statine una misura protettiva importante.^[11]

Le modifiche dietetiche costituiscono una parte essenziale del piano di trattamento. Ridurre l’assunzione di sale a meno di 5-6 grammi al giorno aiuta a controllare la pressione arteriosa e riduce la ritenzione di liquidi. Gli studi hanno dimostrato che le diete a basso contenuto di sodio potenziano gli effetti protettivi degli ACE-inibitori e degli ARB sui reni e sul cuore. Man mano che la funzione renale diminuisce, i pazienti potrebbero anche aver bisogno di limitare l’assunzione di proteine, fosforo e potassio per prevenire l’accumulo di prodotti di scarto e minerali nel sangue.^[13][11]

La durata del trattamento per la nefropatia diabetica è tipicamente permanente. Una volta che il danno renale è iniziato, i farmaci devono essere continuati indefinitamente per mantenere i loro effetti protettivi. Il monitoraggio regolare è essenziale, con la maggior parte dei pazienti che richiedono esami del sangue e delle urine almeno annualmente, e più frequentemente se la funzione renale sta diminuendo. Questi test misurano i tassi di filtrazione renale e controllano la presenza di proteine nelle urine, permettendo ai medici di adattare i piani di trattamento secondo necessità.^[9]

Gli effetti collaterali dei trattamenti standard possono variare in base al farmaco. Gli ACE-inibitori possono causare una tosse secca persistente in alcune persone, mentre sia gli ACE-inibitori che gli ARB possono portare a livelli elevati di potassio, richiedendo adattamenti dietetici o farmaci aggiuntivi. I farmaci per la pressione arteriosa possono causare vertigini, specialmente quando ci si alza rapidamente. Le statine possono occasionalmente causare dolori muscolari o elevazioni degli enzimi epatici. Tuttavia, i benefici di questi trattamenti nel rallentare la progressione della malattia renale generalmente superano di gran lunga i rischi degli effetti collaterali, che possono spesso essere gestiti attraverso aggiustamenti della dose o cambiamenti di farmaco.^[13]

Terapie Emergenti negli Studi Clinici

Il panorama del trattamento della nefropatia diabetica si è espanso significativamente negli ultimi anni, con diverse nuove classi di farmaci che mostrano risultati notevoli nella ricerca clinica. Tra i progressi più importanti ci sono gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2, comunemente chiamati inibitori SGLT-2. Questi farmaci sono stati originariamente sviluppati per abbassare la glicemia causando il rilascio di glucosio in eccesso nelle urine da parte dei reni, ma i ricercatori hanno scoperto che forniscono anche una protezione renale diretta che va oltre i loro effetti di riduzione del glucosio.^[12]

Un inibitore SGLT-2 chiamato canagliflozin ha dimostrato risultati rivoluzionari in un importante studio clinico noto come studio CREDENCE, completato nel 2019. Questo studio di Fase III ha esaminato specificamente gli esiti renali in pazienti con nefropatia diabetica e ha scoperto che il canagliflozin riduceva significativamente il rischio di insufficienza renale, la necessità di dialisi e la morte correlata ai reni. Il farmaco funziona bloccando il riassorbimento del glucosio nei reni e può anche migliorare il flusso sanguigno all’interno dei tessuti renali e ridurre l’infiammazione. Sulla base di questi risultati, gli inibitori SGLT-2 sono stati incorporati nelle linee guida terapeutiche e sono ora raccomandati come terapia di seconda linea per i pazienti con malattia renale diabetica.^[12][11]

Un’altra classe di farmaci innovativi che mostrano benefici renali sono gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone, o agonisti GLP-1. Questi farmaci iniettabili imitano un ormone naturale che stimola il rilascio di insulina e aiuta a controllare l’appetito. Diversi grandi studi clinici hanno dimostrato che gli agonisti GLP-1 non solo migliorano il controllo della glicemia e promuovono la perdita di peso, ma riducono anche le proteine nelle urine e rallentano il declino della funzione renale. Molteplici studi con questi agenti focalizzati specificamente sugli esiti renali sono attualmente in corso, con risultati che dovrebbero chiarire ulteriormente il loro ruolo nel trattamento della nefropatia diabetica.^[11][12]

Un’area particolarmente interessante della ricerca riguarda i farmaci che prendono di mira la memoria metabolica, un fenomeno per cui l’esposizione temporanea a glicemia elevata causa danni duraturi anche dopo che i livelli di glucosio sono stati normalizzati. La glicemia elevata porta alla formazione di prodotti finali di glicazione avanzata (AGE), che sono composti dannosi che si accumulano nei tessuti renali e continuano a danneggiare le cellule molto tempo dopo che la glicemia migliora. I ricercatori stanno testando inibitori degli AGE che potrebbero potenzialmente interrompere questo ciclo e prevenire danni continui dovuti a precedenti elevazioni del glucosio.^[12]

Allo stesso modo, gli studi stanno esplorando farmaci che modificano i cambiamenti epigenetici, che sono alterazioni nel modo in cui i geni funzionano senza cambiare la sequenza del DNA stesso. La glicemia elevata può innescare modifiche epigenetiche che perpetuano il danno renale. I farmaci che invertono questi cambiamenti, in particolare quelli che prendono di mira le modifiche degli istoni nelle cellule, sono in fase di studio come potenziali trattamenti per affrontare le cause profonde del danno renale progressivo.^[12]

Gli antagonisti dei recettori mineralcorticoidi rappresentano un altro approccio terapeutico promettente. Questi farmaci bloccano i recettori degli ormoni che causano ritenzione di sale e acqua e cicatrizzazione renale. Mentre un farmaco di questa classe chiamato spironolattone è stato usato per anni come diuretico, nuovi antagonisti selettivi dei recettori mineralcorticoidi sono in fase di test specificamente per la loro capacità di ridurre le proteine nelle urine e rallentare la progressione della malattia renale quando aggiunti alla terapia standard con ACE-inibitore o ARB. Gli studi clinici su questi agenti nella nefropatia diabetica sono in corso.^[13]

Gli attivatori del fattore 2 correlato a NF-E2, o attivatori Nrf2, sono un’altra classe di farmaci sperimentali che mostrano risultati interessanti. Un farmaco chiamato bardoxolone metil attiva vie cellulari che proteggono contro lo stress ossidativo e l’infiammazione, entrambi i quali contribuiscono al danno renale nel diabete. In studi precoci chiamati studio BEAM e studio TSUBAKI, il bardoxolone metil ha migliorato i tassi di filtrazione renale in pazienti con malattia renale diabetica. Tuttavia, questi studi hanno anche sollevato alcune preoccupazioni sulla sicurezza relative a problemi cardiaci, quindi sono necessarie ulteriori ricerche per determinare le popolazioni di pazienti appropriate e le strategie di dosaggio per questo tipo di terapia.^[12]

Un’altra area di indagine attiva riguarda gli inibitori della prolil-idrossilasi del fattore inducibile dall’ipossia, noti come inibitori HIF-PHI. Questi farmaci sono stati recentemente approvati per il trattamento dell’anemia nei pazienti con malattia renale perché stimolano la produzione di globuli rossi da parte del corpo. È interessante notare che i ricercatori ritengono che possano anche proteggere i reni migliorando l’apporto di ossigeno ai tessuti renali, poiché la mancanza di ossigeno nelle aree tubulari del rene contribuisce al danno progressivo. Gli studi stanno esplorando se questi farmaci possano rallentare la progressione della malattia renale oltre i loro effetti sull’anemia.^[12]

La terapia con antagonisti dell’endotelina è anch’essa in fase di test negli studi clinici. L’endotelina è una sostanza che restringe i vasi sanguigni e promuove l’infiammazione e la cicatrizzazione nei reni. I farmaci che bloccano i recettori dell’endotelina hanno mostrato il potenziale di ridurre le proteine nelle urine e preservare la funzione renale nella nefropatia diabetica. Diversi agenti di questa classe sono attualmente in studi di Fase II e Fase III per valutare la loro sicurezza ed efficacia.^[13]

Gli studi clinici per la nefropatia diabetica sono condotti in più fasi. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando nuovi farmaci in piccoli gruppi di volontari sani o pazienti per determinare gli intervalli di dosaggio sicuri e identificare gli effetti collaterali. Gli studi di Fase II arruolano gruppi più grandi di pazienti con la malattia per valutare se il farmaco funziona e per valutare ulteriormente la sicurezza. Gli studi di Fase III coinvolgono centinaia o migliaia di pazienti e confrontano il nuovo trattamento con le terapie standard per stabilire definitivamente l’efficacia e monitorare le reazioni avverse. Molti di questi studi si svolgono in più paesi, compresi Stati Uniti, Europa e altre regioni, per garantire che siano rappresentate popolazioni di pazienti diverse.^[2]

L’idoneità agli studi clinici richiede tipicamente una diagnosi di malattia renale diabetica confermata da esami del sangue e delle urine che mostrano una ridotta funzione renale o livelli elevati di proteine. La maggior parte degli studi esclude i pazienti con insufficienza renale molto avanzata che richiedono già la dialisi, così come quelli con determinate altre gravi condizioni mediche. I pazienti interessati a partecipare possono discutere le opzioni con i loro operatori sanitari o cercare registri di studi clinici per trovare studi che accettano partecipanti nella loro area.^[1]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Farmaci per la Pressione Arteriosa per la Protezione Renale
  • Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) che rilassano i vasi sanguigni e riducono la pressione nei filtri renali
  • Bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB) che bloccano gli ormoni che causano la costrizione dei vasi sanguigni
  • Terapia combinata con farmaci aggiuntivi per la pressione arteriosa, inclusi calcio-antagonisti, beta-bloccanti e diuretici quando necessario
• Farmaci per la Gestione della Glicemia
  • Metformina come terapia di prima linea per abbassare il glucosio nel sangue e ridurre il rischio di insufficienza renale
  • Inibitori SGLT-2 che abbassano la glicemia e forniscono protezione renale diretta
  • Agonisti del recettore GLP-1 che controllano il glucosio, promuovono la perdita di peso e riducono le proteine nelle urine
  • Terapia insulinica quando i farmaci orali non sono sufficienti o la funzione renale è troppo scarsa per certi farmaci
• Terapia per l’Abbassamento dei Lipidi
  • Farmaci statine per ridurre il rischio cardiovascolare indipendentemente dai livelli di colesterolo basale
  • Farmaci aggiuntivi per abbassare il colesterolo se le statine da sole non raggiungono gli obiettivi
• Modifiche Dietetiche e dello Stile di Vita
  • Restrizione del sodio a meno di 5-6 grammi al giorno per controllare la pressione arteriosa e la ritenzione di liquidi
  • Limitazione delle proteine a circa 0,8 grammi per chilogrammo di peso corporeo al giorno negli stadi avanzati
  • Attività fisica regolare e gestione del peso
  • Cessazione del fumo per ridurre la progressione della malattia
• Terapie Avanzate di Sostituzione Renale
  • Emodialisi per filtrare il sangue attraverso una macchina quando i reni falliscono
  • Dialisi peritoneale che utilizza il rivestimento dell’addome per filtrare i rifiuti
  • Trapianto di rene per pazienti idonei con malattia renale allo stadio terminale
  • Trapianto combinato rene-pancreas per pazienti selezionati con diabete di tipo 1

Monitoraggio e Gestione a Lungo Termine

Il monitoraggio regolare è assolutamente essenziale per le persone con nefropatia diabetica. Lo screening annuale è raccomandato per tutti gli individui con diabete di tipo 2 dal momento della diagnosi e per quelli con diabete di tipo 1 dopo cinque anni con la malattia. Questo screening include un test delle urine per verificare la presenza di una proteina chiamata albumina, che normalmente non dovrebbe comparire nelle urine ma filtra attraverso i filtri renali danneggiati. Anche piccole quantità di albumina, chiamate albuminuria moderatamente aumentata (precedentemente denominata microalbuminuria), segnalano un danno renale precoce.^[9][11]

Gli esami del sangue misurano un prodotto di scarto chiamato creatinina, che viene utilizzato per calcolare il tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR). Questo numero rappresenta quanto bene i reni stanno filtrando il sangue ed è il modo principale con cui i medici classificano gli stadi della malattia renale. Un eGFR normale è intorno a 100 e diminuisce progressivamente man mano che la funzione renale declina. Nella malattia di Stadio I, l’eGFR è 90 o superiore con solo un danno lieve. Con lo Stadio V, l’eGFR scende sotto 15, indicando insufficienza renale.^[3][9]

La frequenza del monitoraggio aumenta man mano che la malattia renale avanza. I pazienti con stadi precoci potrebbero aver bisogno di test solo annualmente, mentre quelli con malattia più avanzata richiedono valutazioni ogni tre-sei mesi o anche più frequentemente. Queste visite controllano anche la pressione arteriosa ad ogni appuntamento, così come i livelli di potassio e fosforo, che possono diventare pericolosamente elevati quando la funzione renale è scarsa.^[13]

Le complicanze della nefropatia diabetica si estendono oltre la sola funzione renale. Man mano che la malattia progredisce, i pazienti affrontano rischi aumentati di malattie cardiache, ictus, anemia, malattie ossee e squilibri elettrolitici. La gestione di queste complicanze richiede un approccio coordinato che coinvolge più specialisti sanitari. I pazienti che progrediscono alla malattia renale di Stadio III o oltre spesso beneficiano del rinvio a un nefrologo, un medico specializzato in malattie renali, che può fornire una guida esperta su regimi farmacologici complessi e preparare i pazienti per potenziali dialisi o trapianto se necessario.^[11][13]

Per gli individui la cui malattia renale progredisce fino all’insufficienza nonostante tutti i trattamenti, la terapia di sostituzione renale diventa necessaria. La dialisi può essere eseguita attraverso l’emodialisi, dove il sangue viene filtrato da una macchina tipicamente tre volte alla settimana in un centro dialisi, o attraverso la dialisi peritoneale, che utilizza il rivestimento dell’addome come filtro e può essere effettuata a casa. Il trapianto di rene offre i migliori esiti a lungo termine per i pazienti idonei, con alcuni pazienti diabetici che si qualificano anche per il trapianto simultaneo di pancreas che può curare sia la loro malattia renale che il diabete.^[4][7]

Con un trattamento precoce aggressivo della glicemia, della pressione arteriosa e di altri fattori di rischio, molti pazienti possono rallentare significativamente la progressione della malattia e mantenere la funzione renale per molti anni o addirittura decenni. L’aspetto più importante è la diagnosi precoce attraverso screening regolari e l’impegno a seguire il piano terapeutico prescritto. Sebbene la nefropatia diabetica sia una condizione seria, le persone che lavorano a stretto contatto con i loro team sanitari e mantengono un controllo rigoroso dei loro fattori di rischio possono spesso preservare la qualità della vita e ritardare o evitare la necessità di dialisi o trapianto per periodi prolungati.