La necrolisi epidermica tossica è una condizione grave e potenzialmente mortale in cui la pelle reagisce in modo così drammatico che inizia a staccarsi a strati, simile a una grave ustione che può coprire gran parte del corpo e colpire persino gli occhi, la bocca e altre aree delicate.

Comprendere la Necrolisi Epidermica Tossica

La necrolisi epidermica tossica, spesso abbreviata in TEN (dall’inglese Toxic Epidermal Necrolysis), rappresenta una delle reazioni cutanee più gravi che possano colpire una persona. Questa condizione causa la morte dello strato esterno della pelle, che si separa dagli strati sottostanti, provocando vesciche diffuse e desquamazione su ampie porzioni del corpo. Quando i medici parlano di TEN, descrivono una situazione in cui almeno il 30 percento della superficie corporea è interessata da questo processo distruttivo. La condizione non colpisce solo la pelle esterna del corpo, ma danneggia anche i rivestimenti interni umidi chiamati mucose, ovvero i tessuti protettivi che si trovano all’interno della bocca, degli occhi, della gola e delle aree genitali.^[1]

La condizione si colloca su uno spettro insieme a un altro disturbo chiamato sindrome di Stevens-Johnson. Entrambe le condizioni coinvolgono lo stesso processo patologico, ma differiscono per l’estensione del corpo che colpiscono. La sindrome di Stevens-Johnson danneggia meno del 10 percento della superficie corporea, mentre la TEN colpisce più del 30 percento. Quando qualcuno presenta un coinvolgimento tra il 10 e il 30 percento del corpo, i medici considerano la situazione una sovrapposizione tra le due condizioni.^[2]

Ciò che rende la TEN particolarmente pericolosa è che quando ampie aree di pelle sono danneggiate o perse, il corpo perde la sua barriera protettiva naturale. Senza una pelle integra, liquidi e sali fuoriescono dalle aree esposte, in modo simile a quanto accade con gravi lesioni da ustione. Queste aree crude e danneggiate diventano anche facili bersagli per le infezioni, che possono rapidamente diventare letali.^[3]

Epidemiologia

La necrolisi epidermica tossica è considerata una malattia rara in tutto il mondo. Quando i ricercatori esaminano la frequenza con cui la TEN e la sindrome di Stevens-Johnson si verificano insieme, scoprono che queste condizioni colpiscono tra 1 e 2 persone per milione ogni anno. Negli Stati Uniti in particolare, la TEN da sola si verifica in circa 1,9 persone per milione di adulti all’anno, mentre la sindrome di Stevens-Johnson colpisce circa 9,3 persone per milione all’anno.^[3][4]

La condizione può colpire persone di qualsiasi età, anche se sembra essere più comune nelle popolazioni anziane. Gli studi hanno anche dimostrato che la TEN colpisce le donne più spesso degli uomini, sebbene le ragioni esatte di questa differenza non siano completamente comprese.^[5]

Alcuni gruppi di persone affrontano rischi più elevati di sviluppare la TEN. Coloro che hanno un sistema immunitario indebolito—sia a causa dell’infezione da HIV, dei trattamenti contro il cancro o di malattie come il linfoma (un tipo di tumore del sangue)—sono più vulnerabili a questa grave reazione cutanea. Le persone con HIV che affrontano contemporaneamente determinate infezioni sembrano avere un rischio elevato. Inoltre, gli individui con malattie infiammatorie croniche, in particolare il lupus eritematoso sistemico (una malattia in cui il sistema immunitario attacca i tessuti del proprio corpo), hanno maggiori probabilità di sviluppare la TEN rispetto alla popolazione generale.^[1][4]

Cause

Nella stragrande maggioranza dei casi, la necrolisi epidermica tossica si verifica perché il corpo ha una reazione anomala a determinati farmaci. Gli esperti ritengono che farmaci specifici inneschino una risposta immunitaria inappropriata che alla fine causa la morte delle cellule della pelle. I farmaci più comunemente collegati alla TEN includono medicinali usati per trattare la gotta e i calcoli renali, farmaci che controllano le crisi epilettiche, alcuni antibiotici, antinfiammatori analgesici e farmaci usati per trattare l’infezione da HIV.^[1]

Tra gli antibiotici, i sulfamidici (spesso chiamati farmaci sulfa) sono colpevoli frequenti. Questi farmaci vengono utilizzati per trattare le infezioni batteriche. Altri antibiotici collegati alla TEN includono le penicilline, specialmente ampicillina e amoxicillina, così come i fluorochinoloni, le cefalosporine e il cloramfenicolo.^[3]

Anche i farmaci prescritti per l’epilessia o i disturbi convulsivi comportano rischi. Questi includono carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, lamotrigina e valproato. Uno studio europeo del 2008 chiamato Euro-SCAR ha identificato lamotrigina, carbamazepina e fenitoina tra i farmaci con rischio particolarmente elevato di causare TEN.^[3]

Il farmaco allopurinolo, che viene utilizzato per trattare la gotta e i calcoli renali riducendo i livelli di acido urico nel corpo, è stato anche frequentemente implicato nei casi di TEN. Allo stesso modo, alcuni farmaci antinfiammatori noti come oxicam-FANS, tra cui piroxicam e meloxicam, sono stati associati a questa grave reazione.^[1][6]

Per le persone che vivono con l’HIV, alcuni dei farmaci utilizzati per trattare l’infezione stessa possono scatenare la TEN. Particolarmente preoccupanti sono i farmaci della classe NNRTI, come nevirapina, efavirenz ed etravirina. Altri farmaci antivirali, tra cui oseltamivir e abacavir, sono stati anch’essi collegati alla condizione.^[1][3]

Nella maggior parte dei casi, i sintomi iniziano a comparire entro le prime quattro settimane dall’inizio di un nuovo farmaco, anche se in alcuni casi la reazione può verificarsi in appena 48 ore dopo la ri-esposizione a un farmaco che in precedenza aveva causato problemi. I tempi di solito cadono tra una e quattro settimane dopo l’inizio del trattamento.^[3][5]

Sebbene i farmaci siano di gran lunga la causa più comune, la TEN può occasionalmente essere scatenata da altri fattori. Le infezioni sono state identificate come possibili cause, tra cui il Mycoplasma pneumoniae (un tipo di batterio che causa infezioni respiratorie), l’epatite A, l’herpesvirus umano 7 e il citomegalovirus. Nei bambini in particolare, infezioni come raffreddori, influenza, herpes labiale e febbre ghiandolare possono talvolta portare a questa grave reazione cutanea.^[3][6]

Più recentemente, sono stati segnalati casi di TEN in persone con COVID-19, sia dall’infezione virale stessa che dai farmaci utilizzati durante il trattamento. Anche le vaccinazioni, in particolare il vaccino meningococcico, sono state raramente associate alla TEN. In alcuni casi insoliti, la condizione è stata collegata a tumori sottostanti come il carcinoma epatocellulare (cancro al fegato) o il cancro ai polmoni.^[3]

Nonostante un’indagine approfondita, rimangono casi in cui i medici non riescono a identificare ciò che ha scatenato la reazione. Questi sono classificati come idiopatici, il che significa che la causa è sconosciuta.^[3]

Fattori di Rischio

Diversi fattori possono aumentare la probabilità di una persona di sviluppare la necrolisi epidermica tossica. Comprendere questi fattori di rischio aiuta a identificare chi potrebbe essere più vulnerabile a questa condizione pericolosa.

Avere un sistema immunitario indebolito o compromesso si distingue come un importante fattore di rischio. Le persone che vivono con HIV o AIDS affrontano un rischio maggiore, così come quelle con alcuni tumori del sangue come il linfoma. Quando il sistema immunitario non funziona normalmente—sia a causa di malattie che di trattamenti come la chemioterapia—il corpo può essere più incline a sviluppare reazioni gravi ai farmaci.^[1]

La genetica sembra svolgere un ruolo importante nel determinare chi sviluppa la TEN. Alcune persone ereditano variazioni genetiche che influenzano il modo in cui il loro corpo scompone e processa determinati farmaci. Quando qualcuno non può metabolizzare normalmente un particolare farmaco, il medicinale o i suoi prodotti di degradazione possono accumularsi e scatenare una risposta immunitaria anomala. Cambiamenti specifici nei geni, in particolare quelli della famiglia genica HLA-B, sono stati fortemente associati a un aumento del rischio di TEN. Questi geni aiutano il sistema immunitario a riconoscere sostanze estranee, e alcune variazioni sembrano causare una reazione anomala del sistema immunitario ai farmaci.^[1][4]

È interessante notare che alcune variazioni genetiche che aumentano il rischio di TEN sono più comuni in determinati gruppi etnici, il che significa che particolari farmaci potrebbero essere più rischiosi per alcune popolazioni rispetto ad altre. Questa suscettibilità genetica può essere presente nelle famiglie, quindi avere un parente stretto che ha sperimentato la sindrome di Stevens-Johnson o la TEN può indicare un rischio personale più elevato.^[6]

Un’esperienza precedente con la condizione è anche un fattore di rischio significativo. Se qualcuno ha già avuto la sindrome di Stevens-Johnson o la TEN dopo aver assunto un particolare farmaco, affronta un rischio molto più elevato di sperimentarla di nuovo se assume lo stesso medicinale o farmaci chimicamente simili in futuro. Questo è il motivo per cui i medici mantengono registrazioni accurate delle reazioni ai farmaci e perché i pazienti dovrebbero sempre informare gli operatori sanitari di eventuali precedenti reazioni gravi ai farmaci.^[6]

Le persone con determinate malattie croniche, in particolare il lupus eritematoso sistemico e altre condizioni autoimmuni, hanno un rischio elevato. Anche coloro che hanno ricevuto trapianti di midollo osseo sembrano più suscettibili allo sviluppo della TEN.^[4]

Sintomi

La necrolisi epidermica tossica tipicamente non colpisce all’improvviso. Invece, tende ad annunciarsi con segnali di avvertimento che inizialmente potrebbero sembrare un comune raffreddore o un’altra malattia minore. Comprendere questi sintomi precoci e come la condizione progredisce può essere cruciale per ottenere un’assistenza medica rapida.

La malattia di solito inizia con quello che i medici chiamano un prodromo—un insieme di sintomi precoci che appaiono prima delle caratteristiche principali della malattia. Per la TEN, questo prodromo assomiglia molto all’influenza. Le persone possono sperimentare febbre e brividi, spesso con temperature che salgono notevolmente. Dolori corporei e muscolari sono comuni, così come il mal di testa. Può svilupparsi una tosse e la persona potrebbe sentirsi generalmente poco bene con appetito ridotto e stanchezza profonda o malessere (una sensazione generale di disagio e malattia). Gli occhi spesso diventano rossi e infiammati durante questa fase iniziale.^[1][5]

Pochi giorni dopo l’inizio di questi sintomi simil-influenzali, la pelle inizia a mostrare segni di problema. Compare un’eruzione cutanea, spesso iniziando con chiazze circolari che possono essere più scure al centro e più chiare attorno ai bordi. Questi cambiamenti cutanei iniziali possono apparire sulla parte superiore del corpo, in particolare sul viso e sul petto, prima di diffondersi rapidamente ad altre aree inclusi braccia, gambe e infine i genitali. A differenza di molte eruzioni cutanee, questa tipicamente non è pruriginosa.^[6]

Ciò che accade dopo è ciò che rende la TEN così pericolosa e distintiva. La pelle inizia a formare vesciche e poi a staccarsi a strati, piuttosto che in piccole scaglie. Le vesciche possono formarsi sopra le chiazze rosse e, quando si rompono o quando la pelle si stacca, lasciano dietro aree crude e dolorose chiamate erosioni. Queste erosioni assomigliano notevolmente a gravi lesioni da ustione. La pelle spesso diventa così fragile che si stacca molto facilmente anche con un tocco delicato.^[2][6]

Il danno si estende oltre la superficie della pelle. Le mucose—quei rivestimenti umidi all’interno del corpo—vengono ampiamente danneggiate. All’interno della bocca, vesciche e piaghe si sviluppano sulle labbra, sulla lingua e sulla gola, rendendo la deglutizione estremamente dolorosa e difficile. La persona può avere difficoltà a mangiare o bere qualsiasi cosa. Un danno simile si verifica nel naso e nelle vie respiratorie, il che può influenzare la respirazione.^[1]

Gli occhi subiscono un coinvolgimento significativo nella TEN. La congiuntiva (la sottile membrana che copre la parte bianca dell’occhio e riveste l’interno delle palpebre) diventa infiammata e può sviluppare erosioni. Anche la cornea (la lente esterna trasparente dell’occhio) può essere danneggiata. Questi cambiamenti causano forte dolore oculare, arrossamento e sensibilità alla luce, rendendo difficile e doloroso guardare luci intense. Possono svilupparsi problemi di vista e, senza cure adeguate, può verificarsi un danno oculare permanente.^[1]

Anche le aree genitali e urinarie sono spesso colpite. Vesciche ed erosioni possono svilupparsi sui genitali, attorno all’ano e nell’uretra (il tubo che trasporta l’urina fuori dal corpo). Questo rende la minzione dolorosa e difficile. Nei casi gravi, queste aree possono sviluppare complicazioni che possono avere effetti duraturi.^[1][6]

Man mano che la condizione progredisce e più pelle viene persa, le normali funzioni del corpo diventano sempre più compromesse. L’esteso danno cutaneo consente a liquidi, sali e proteine di fuoriuscire dal corpo, in modo simile a quanto accade con gravi lesioni da ustione. La persona può diventare disidratata. Le aree crude ed esposte sono vulnerabili alle infezioni batteriche, che possono diffondersi nel flusso sanguigno. La regolazione della temperatura diventa difficile e la persona può sentire freddo perché la pelle danneggiata non può mantenere la normale temperatura corporea.^[9]

Complicazioni

Le complicazioni della necrolisi epidermica tossica possono essere gravi e potenzialmente mortali. L’estesa perdita di pelle crea molteplici problemi seri per il corpo.

Le infezioni rappresentano una delle complicazioni più pericolose. Quando ampie aree di pelle sono danneggiate o mancanti, batteri e altri microrganismi possono facilmente entrare nel corpo. Queste infezioni possono rimanere localizzate nella pelle, ma possono anche diffondersi nel flusso sanguigno, causando la sepsi—una condizione potenzialmente mortale in cui la risposta del corpo all’infezione causa infiammazione diffusa e può portare a insufficienza d’organo e morte.^[1]

La polmonite, un’infezione dei polmoni, si sviluppa frequentemente nelle persone con TEN, in particolare quando le vie aeree e il tratto respiratorio sono stati danneggiati dalla malattia. Questo rende la respirazione ancora più difficile e aggiunge stress generale al corpo.^[1]

La perdita di grandi quantità di liquidi attraverso la pelle danneggiata può portare a grave disidratazione e squilibri nei sali e minerali del corpo, chiamati elettroliti. Questi squilibri possono influenzare il battito cardiaco, il funzionamento dei muscoli e quanto bene funzionano i reni. Se non corretti prontamente, possono essere fatali.^[9]

L’insufficienza multiorgano può verificarsi quando lo stress sul corpo diventa troppo grande. I reni possono smettere di funzionare correttamente, il fegato può cedere e il cuore può avere difficoltà a pompare efficacemente. Quando più organi cedono simultaneamente, la sopravvivenza diventa sempre più difficile anche con supporto medico intensivo.^[1]

Per coloro che sopravvivono alla TEN, complicazioni a lungo termine possono persistere per mesi o addirittura permanentemente. I cambiamenti cutanei sono comuni, incluse aree con colorazione anomala o pigmentazione, secchezza eccessiva chiamata xerosi, o aree che sudano più del normale, nota come iperidrosi. Può verificarsi la perdita di capelli e le unghie delle mani e dei piedi possono crescere in modo anomalo o essere perse completamente.^[4]

Le complicazioni oculari possono essere particolarmente problematiche a lungo termine. Secchezza cronica o infiammazione continua degli occhi possono persistere, portando a maggiore sensibilità alla luce e problemi di vista. Alcune persone sviluppano danni oculari permanenti che influenzano la loro vista.^[4]

Il senso del gusto può essere permanentemente compromesso. Problemi con la minzione possono continuare e possono svilupparsi anomalie genitali, in particolare se le vie urinarie e le aree genitali sono state gravemente colpite durante la malattia acuta.^[4]

Prevenzione

La prevenzione della necrolisi epidermica tossica si concentra principalmente sulla gestione attenta dei farmaci e sulla consapevolezza dei fattori di rischio personali.

La misura preventiva più importante per qualcuno che ha precedentemente sperimentato la sindrome di Stevens-Johnson o la TEN è evitare permanentemente il farmaco che l’ha causata, così come qualsiasi medicinale chimicamente correlato. Anche una piccola dose del farmaco colpevole può scatenare un altro episodio, spesso più grave del primo. Le persone che hanno avuto queste reazioni dovrebbero indossare gioielli di allerta medica che indicano le loro allergie ai farmaci e dovrebbero informare tutti gli operatori sanitari—inclusi dentisti, farmacisti e personale di emergenza—sulla loro storia.^[2][6]

Per gli individui di gruppi etnici noti per avere tassi più elevati di variazioni genetiche associate al rischio di TEN, potrebbe essere disponibile un test genetico prima di iniziare alcuni farmaci ad alto rischio. Questo test può identificare le persone che portano geni che le rendono più suscettibili a reazioni gravi a farmaci specifici. Se il test rivela geni ad alto rischio, possono essere scelti farmaci alternativi.^[4]

Quando si inizia un nuovo farmaco noto per comportare rischio di TEN, in particolare farmaci come l’allopurinolo, alcuni antibiotici o farmaci antiepilettici, sia i pazienti che gli operatori sanitari dovrebbero mantenere un’elevata consapevolezza durante le prime settimane di trattamento. Questo è quando le reazioni sono più probabili. Qualsiasi sviluppo di febbre, eruzione cutanea, piaghe alla bocca o altri sintomi preoccupanti dovrebbe spingere a una valutazione medica immediata.^[3]

Per le persone con sistemi immunitari indeboliti, è necessaria una cautela extra quando si iniziano nuovi farmaci. Gli operatori sanitari possono scegliere di monitorare questi pazienti più da vicino o selezionare trattamenti alternativi quando possibile. Coloro che hanno HIV, cancro o malattie autoimmuni dovrebbero discutere il loro rischio aumentato con i loro medici quando vengono prescritti nuovi farmaci.^[1]

Non esiste un vaccino o un farmaco preventivo specifico che possa proteggere contro la TEN. La chiave è la consapevolezza, la selezione accurata dei farmaci, il monitoraggio appropriato e l’azione immediata se compaiono sintomi di avvertimento. Gli operatori sanitari svolgono un ruolo cruciale considerando i fattori di rischio del paziente prima di prescrivere farmaci ad alto rischio ed educando i pazienti su quali sintomi osservare.^[6]

Fisiopatologia

Comprendere cosa accade nel corpo durante la necrolisi epidermica tossica aiuta a spiegare perché la condizione è così grave e perché produce effetti così drammatici sulla pelle.

A livello cellulare, la TEN comporta la morte diffusa delle cellule della pelle chiamate cheratinociti, che costituiscono la maggior parte dello strato più esterno della pelle, noto come epidermide. Questa morte cellulare, o necrosi, causa la separazione dell’epidermide dallo strato sottostante della pelle chiamato derma. Quando questa separazione avviene su ampie aree del corpo, si traduce nelle caratteristiche vesciche e desquamazione viste nella TEN.^[3]

Il meccanismo esatto con cui i farmaci scatenano questo processo non è completamente compreso, ma i ricercatori hanno identificato diversi pezzi importanti del puzzle. L’attuale teoria suggerisce che in individui suscettibili, alcuni farmaci o i loro prodotti di degradazione metabolica interagiscono con il sistema immunitario in modi anomali. Piuttosto che essere semplicemente processate ed eliminate dal corpo, queste sostanze scatenano una risposta immunitaria eccessiva diretta contro la pelle.^[4]

Le cellule T del sistema immunitario, in particolare un tipo chiamato cellule T CD8+, sembrano svolgere un ruolo centrale nell’attaccare la pelle. Queste cellule immunitarie rilasciano sostanze che uccidono i cheratinociti. Una sostanza particolarmente importante è chiamata granulisina, che si trova in concentrazioni molto elevate nel liquido delle vesciche della TEN. La quantità di granulisina è correlata con quanto grave diventa la malattia—più granulisina significa malattia peggiore.^[13]

Un altro messaggero del sistema immunitario chiamato interleuchina-15 è stato trovato a livelli elevati nelle persone con TEN. Questa sostanza appare stimolare la produzione di ancora più granulisina, creando un ciclo distruttivo che propaga il danno.^[13]

I ricercatori hanno anche identificato un altro meccanismo che coinvolge una proteina chiamata Fas e la sua molecola partner, Fas ligando. Quando queste molecole interagiscono sulla superficie dei cheratinociti, possono scatenare una forma di morte cellulare programmata chiamata apoptosi. Nella TEN, livelli elevati di Fas ligando solubile (una forma rilasciata dalle cellule immunitarie) possono contribuire alla morte diffusa dei cheratinociti.^[13]

La componente genetica della TEN si riferisce al modo in cui gli individui processano i farmaci. Il gene HLA-B, che fa parte del sistema del corpo per riconoscere sostanze estranee, si presenta in molte variazioni. Alcune versioni di questo gene sembrano causare al sistema immunitario di identificare erroneamente certi farmaci come minacce pericolose, scatenando l’aggressivo attacco immunitario alle cellule della pelle. Diverse variazioni di HLA-B sono associate a reazioni a farmaci diversi, il che spiega perché alcune persone reagiscono a certi farmaci mentre altri no.^[4]

Quando l’epidermide si separa dal derma, il corpo perde la sua barriera primaria contro il mondo esterno. Questo porta a una massiccia perdita di liquidi, simile a quanto accade con gravi ustioni. La pelle danneggiata non può più impedire all’acqua e ai sali di evaporare o fuoriuscire. Anche le proteine vengono perse attraverso le aree danneggiate. La rottura della barriera cutanea consente a batteri e altri microrganismi di entrare, preparando il terreno per infezioni potenzialmente mortali.^[9]

Il sistema di regolazione della temperatura del corpo dipende fortemente da una pelle integra. Quando ampie aree di pelle sono danneggiate, il corpo non può mantenere efficacemente la temperatura normale e i pazienti spesso lottano con l’ipotermia anche in ambienti caldi. La perdita di pelle significa anche perdita della sensazione di dolore e tatto nelle aree colpite, anche se il processo di danno cutaneo stesso è estremamente doloroso.^[10]