Le mutazioni PIK3CA-attivate sono tra i cambiamenti genetici più frequenti nei tumori umani, particolarmente nel cancro al seno e nel tumore del colon-retto. Comprendere come queste mutazioni stimolino la crescita tumorale ha aperto nuove strade per trattamenti mirati, con farmaci già approvati e terapie sperimentali promettenti attualmente in fase di studio negli studi clinici in tutto il mondo.

Cosa Sono le Mutazioni PIK3CA e Come Influenzano il Cancro

Il gene PIK3CA fornisce alle nostre cellule le istruzioni per produrre una proteina chiamata p110 alfa, che fa parte di un enzima più grande conosciuto come fosfatidilinositolo 3-chinasi, o PI3K in breve. Questo enzima agisce come una centralina cellulare, controllando messaggi importanti che dicono alle cellule quando crescere, dividersi, muoversi e sopravvivere. In condizioni normali, l’attività della PI3K è attentamente regolata per mantenere una funzione cellulare sana.^[1]

Quando si verificano mutazioni nel gene PIK3CA, esse modificano la struttura della proteina p110 alfa in modi che la rendono iperattiva. Invece di rispondere solo quando necessario, la proteina mutata invia segnali costanti per la crescita e la divisione cellulare. Questa attività incontrollata può portare alla formazione e alla diffusione del cancro. Questi cambiamenti genetici sono chiamati mutazioni somatiche, il che significa che si sviluppano durante la vita di una persona in cellule specifiche piuttosto che essere ereditate dai genitori.^[2]

Le mutazioni PIK3CA sono notevolmente comuni in molti tipi di tumore. Nel cancro al seno, queste mutazioni compaiono in circa il 30-40 percento delle pazienti, rendendole uno dei cambiamenti genetici più frequenti in questa malattia. Sono particolarmente comuni nei tumori al seno con recettori ormonali positivi. Nel cancro del colon-retto, le mutazioni PIK3CA si verificano in circa il 20-25 percento dei tumori del colon e nel 10 percento dei tumori del retto. Oltre a questi, le mutazioni PIK3CA sono state identificate nel cancro della vescica, nel cancro ovarico, nel cancro dell’endometrio, nel cancro del polmone e nei tumori della testa e del collo.^[5][6]

La maggior parte delle mutazioni PIK3CA si concentra in regioni specifiche del gene, particolarmente in aree chiamate esone 9 ed esone 20. Queste regioni codificano diverse parti della proteina p110 alfa: l’esone 9 corrisponde al dominio elicoidale, mentre l’esone 20 codifica il dominio chinasico. Le mutazioni specifiche più comuni includono H1047R, E545K, E542K, N345K e H1047L. Insieme, cinque mutazioni rappresentano circa il 73 percento di tutte le mutazioni PIK3CA riscontrate nel cancro al seno.^[5][7]

Quando le cellule con mutazioni PIK3CA si dividono, la proteina alterata continua a inviare segnali di crescita attraverso un percorso noto come via PI3K/AKT/mTOR. Questo percorso normalmente aiuta a regolare il metabolismo, la crescita e la sopravvivenza cellulare. Tuttavia, quando è iperattivato dalle mutazioni, promuove la proliferazione cellulare incontrollata, aiuta le cellule tumorali a evitare la morte cellulare normale, aumenta la loro capacità di invadere i tessuti circostanti e può contribuire alla resistenza contro certi trattamenti oncologici.^[2][3]

Test per le Mutazioni PIK3CA

Identificare se il tumore di un paziente presenta mutazioni PIK3CA è diventato una parte importante della pianificazione del trattamento, particolarmente nei tumori al seno e del colon-retto. Il test viene tipicamente eseguito su un campione di tessuto tumorale ottenuto tramite biopsia, o in alcuni casi, attraverso un esame del sangue che rileva il DNA tumorale circolante nel flusso sanguigno. Questo approccio basato sul sangue è chiamato test del DNA tumorale circolante o ctDNA.^[4]

Il metodo più completo per rilevare le mutazioni PIK3CA è attraverso il sequenziamento di nuova generazione, o NGS. Questa tecnologia può analizzare più geni simultaneamente e rilevare un’ampia gamma di mutazioni diverse. Il test NGS è particolarmente prezioso perché può identificare mutazioni PIK3CA non comuni oltre a quelle più frequenti. Le linee guida mediche, comprese quelle della National Comprehensive Cancer Network, raccomandano il test NGS per pazienti con cancro al seno avanzato con recettori ormonali positivi e HER2 negativo.^[13]

Per le pazienti con cancro al seno, il test è tipicamente raccomandato durante la valutazione iniziale per la malattia metastatica, o dopo che il cancro è progredito durante il trattamento di prima linea. Nel cancro del colon-retto, il test PIK3CA è spesso incluso come parte di un pannello più ampio di test biomarcatori che guidano le decisioni terapeutiche. I risultati del test indicheranno se il cancro è PIK3CA wild-type, cioè senza mutazione presente, oppure PIK3CA mutato, talvolta con dettagli su quale specifica mutazione è stata rilevata.^[4]

Un test diagnostico complementare chiamato therascreen PIK3CA è stato specificamente sviluppato e approvato dalla Food and Drug Administration statunitense per identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di certe terapie mirate. Questo test rileva 11 specifiche mutazioni hotspot di PIK3CA. Tuttavia, è importante comprendere che questo test cattura circa il 72 percento di tutte le mutazioni PIK3CA e circa l’80 percento dei pazienti con qualsiasi mutazione PIK3CA. Questo significa che alcuni pazienti con mutazioni meno comuni potrebbero non essere identificati da questo particolare test.^[5][10]

In alcuni casi, il test può essere eseguito sia sul tumore primario che sui siti metastatici, perché lo stato mutazionale di PIK3CA non sempre corrisponde tra il cancro originale e le aree dove si è diffuso. Il test basato sul sangue offre il vantaggio di essere meno invasivo e a volte può rilevare mutazioni che il test tissutale non rileva, particolarmente nella malattia avanzata dove ottenere campioni di tessuto fresco può essere difficile.^[4]

Approcci Terapeutici Standard per i Tumori con Mutazione PIK3CA

Il trattamento per i tumori con mutazioni PIK3CA dipende principalmente dal tipo di cancro, dal suo stadio e da altre caratteristiche del tumore. Per molti anni, i trattamenti oncologici standard sono stati utilizzati senza specifica considerazione dello stato mutazionale di PIK3CA. Tuttavia, il panorama è cambiato significativamente con lo sviluppo di farmaci che mirano specificamente alla via PI3K iperattiva causata da queste mutazioni.

Nel cancro al seno, particolarmente nella malattia avanzata con recettori ormonali positivi e HER2 negativo, l’approccio standard si è evoluto per includere gli inibitori della PI3K. Alpelisib, commercializzato con il nome Piqray, è stato approvato dalla FDA nel maggio 2019 specificamente per pazienti i cui tumori presentano mutazioni PIK3CA. Questo farmaco è un inibitore della PI3K alfa-specifico, il che significa che blocca selettivamente la proteina p110 alfa iperattiva prodotta dal gene PIK3CA mutato. Alpelisib inibisce questa proteina circa 50 volte più fortemente rispetto ad altre isoforme di PI3K, fornendo un’azione mirata contro la mutazione.^[5][7]

Alpelisib viene somministrato in combinazione con fulvestrant, una terapia ormonale che blocca i recettori degli estrogeni. Questa combinazione è utilizzata per donne in postmenopausa e uomini con cancro al seno avanzato con recettori ormonali positivi e HER2 negativo che hanno ricevuto precedente terapia endocrina. Lo studio clinico SOLAR-1, che ha portato all’approvazione di alpelisib, ha arruolato 572 pazienti e ha dimostrato che la combinazione di alpelisib e fulvestrant ha fornito un beneficio clinico significativo specificamente nei pazienti i cui tumori presentavano mutazioni PIK3CA. I pazienti senza la mutazione non hanno sperimentato lo stesso livello di beneficio.^[5][10]

Il regime terapeutico tipico prevede l’assunzione di alpelisib quotidianamente come farmaco orale, insieme a fulvestrant somministrato come iniezione. Il trattamento continua finché il paziente trae beneficio dalla terapia e gli effetti collaterali rimangono gestibili. La terapia mira a rallentare la progressione del cancro, controllare i sintomi e migliorare la qualità della vita per i pazienti con malattia avanzata.

Come tutti i farmaci oncologici, alpelisib può causare effetti collaterali. L’effetto collaterale più significativo e comune è l’aumento dei livelli di zucchero nel sangue, o iperglicemia, che colpisce una proporzione sostanziale di pazienti. Questo si verifica perché la PI3K svolge un ruolo in come il corpo regola il metabolismo del glucosio. Altri effetti collaterali possono includere eruzione cutanea, diarrea, nausea, affaticamento, diminuzione dell’appetito, ulcere della bocca e bassa conta delle cellule del sangue. I pazienti che assumono alpelisib richiedono un monitoraggio regolare dei livelli di zucchero nel sangue e potrebbero aver bisogno di farmaci per gestire l’iperglicemia. Alcuni pazienti potrebbero dover aggiustare la dose o interrompere temporaneamente il trattamento se gli effetti collaterali diventano gravi.^[5][8]

Per i pazienti con cancro del colon-retto con mutazioni PIK3CA, il trattamento standard segue tipicamente protocolli stabiliti per il cancro del colon-retto metastatico, che possono includere chemioterapia e terapie mirate dirette ad altre vie. Interessante notare che la ricerca ha suggerito che i tumori del colon-retto con mutazioni PIK3CA, particolarmente quelli con mutazioni nell’esone 20, potrebbero rispondere meno favorevolmente ai trattamenti con inibitori dell’EGFR, che sono comunemente usati in questa malattia. Questa scoperta aiuta i medici a prendere decisioni più informate su quali trattamenti utilizzare.^[4][14]

Alcune evidenze suggeriscono che i pazienti con cancro del colon-retto con mutazioni PIK3CA potrebbero beneficiare dall’aspirina o da altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) quando usati come terapia aggiuntiva prima o dopo il trattamento principale. Tuttavia, questo approccio è ancora in fase di studio e non fa ancora parte delle cure standard di routine.^[4]

Trattamenti Innovativi negli Studi Clinici

Sebbene alpelisib rappresenti un importante progresso, i ricercatori hanno riconosciuto che la sua efficacia è talvolta limitata dagli effetti collaterali, particolarmente dall’alto tasso di iperglicemia che rende difficile per alcuni pazienti continuare il trattamento. Questo ha guidato lo sviluppo di inibitori della PI3K di nuova generazione progettati per essere più selettivi per la PIK3CA mutata, con l’obiettivo di mantenere l’efficacia riducendo gli effetti collaterali che colpiscono le cellule normali.

Diversi promettenti inibitori della PI3K mutante-selettivi sono attualmente in fase di test negli studi clinici. A differenza di alpelisib, che inibisce sia la proteina p110 alfa normale che quella mutata, questi farmaci più recenti sono progettati per colpire preferenzialmente solo la forma mutata della proteina. La teoria è che risparmiando l’attività normale della PI3K nei tessuti sani, specialmente nei tessuti coinvolti nel metabolismo del glucosio, questi farmaci potrebbero causare meno effetti collaterali pur bloccando efficacemente la crescita tumorale.^[8]

RLY-2608 è uno di questi inibitori sperimentali mutante-selettivi attualmente in studi clinici. Questo farmaco è progettato per legarsi specificamente alla struttura alterata delle proteine p110 alfa mutate avendo un effetto minimo sulla proteina normale. La ricerca precoce ha suggerito che questa selettività potrebbe ridurre il rischio di iperglicemia e altri effetti collaterali metabolici. Gli studi clinici stanno testando RLY-2608 in pazienti con tumori PIK3CA-mutati, inclusi tumori al seno, ginecologici e altri tumori solidi.^[8]

STX-478 rappresenta un altro inibitore della PI3K mutante-selettivo in sviluppo. Questo farmaco è in fase di valutazione in studi clinici di Fase I e Fase II per determinare il dosaggio sicuro e valutare la sua efficacia in pazienti con tumori avanzati che presentano mutazioni PIK3CA. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza—determinando la dose appropriata e identificando eventuali effetti collaterali. Gli studi di Fase II esaminano se il farmaco mostra segni di efficacia misurando la risposta tumorale e il controllo della malattia.^[8]

LOXO-783 è un terzo inibitore mutante-selettivo in fase di studio negli studi clinici per tumori PIK3CA-mutati. Come gli altri in questa classe, mira a migliorare gli inibitori della PI3K di prima generazione offrendo una migliore tollerabilità mantenendo o migliorando il controllo del cancro. Questi studi tipicamente arruolano pazienti che hanno un cancro avanzato che è progredito nonostante altri trattamenti e che hanno confermate mutazioni PIK3CA rilevate attraverso i test.

Gli studi clinici per questi farmaci sperimentali sono condotti nei centri oncologici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. L’idoneità per la partecipazione richiede generalmente mutazioni PIK3CA documentate, adeguata funzione degli organi e spesso trattamento precedente con terapie standard. I pazienti interessati a questi studi dovrebbero discutere con il loro team oncologico se potrebbero essere candidati e se ci sono studi disponibili nella loro area o regione.

Oltre agli inibitori diretti della PI3K, i ricercatori stanno esplorando altri modi per colpire le conseguenze delle mutazioni PIK3CA. Alcuni studi stanno investigando combinazioni di inibitori della PI3K con altre terapie mirate, immunoterapie o chemioterapia per determinare se gli approcci combinati potrebbero essere più efficaci rispetto agli agenti singoli. La motivazione è che le cellule tumorali spesso sviluppano resistenza ai farmaci individuali attivando vie di crescita alternative, e gli approcci combinati potrebbero superare questa resistenza.^[9]

Un’importante area di investigazione riguarda la comprensione di come diverse mutazioni PIK3CA potrebbero richiedere strategie terapeutiche diverse. La ricerca ha dimostrato che le mutazioni nel dominio elicoidale (esone 9) rispetto al dominio chinasico (esone 20) possono attivare la PI3K attraverso meccanismi leggermente diversi. Alcune evidenze suggeriscono che queste diverse mutazioni potrebbero rispondere diversamente a vari inibitori. Gli studi clinici stanno iniziando a esaminare se il trattamento dovrebbe essere personalizzato in base alla specifica mutazione presente.^[3][7]

I ricercatori stanno anche studiando il microambiente tumorale—le cellule circostanti, i vasi sanguigni e le molecole che supportano la crescita del cancro. È stato scoperto che le mutazioni PIK3CA alterano non solo le cellule tumorali stesse ma anche la loro interazione con il sistema immunitario e i tessuti circostanti. Alcuni studi stanno esplorando se gli inibitori della PIK3CA potrebbero migliorare l’efficacia dell’immunoterapia cambiando il modo in cui i tumori interagiscono con le cellule immunitarie. Questa ricerca è ancora in fasi relativamente iniziali.^[8]

Per il cancro del colon-retto specificamente, sono in corso studi clinici che testano se gli inibitori della via PI3K possono beneficiare i pazienti i cui tumori presentano mutazioni PIK3CA. Mentre questi trattamenti hanno mostrato più successo nel cancro al seno finora, la ricerca in corso sta esaminando combinazioni ottimali e popolazioni di pazienti che potrebbero beneficiarne nel cancro del colon-retto. Alcuni studi stanno combinando inibitori della PI3K con chemioterapia o con inibitori di altre vie come EGFR o BRAF.^[4][14]

Un’osservazione interessante dalla ricerca clinica è che non tutti i pazienti con mutazioni PIK3CA rispondono ugualmente agli inibitori della PI3K. Gli scienziati stanno lavorando per comprendere perché alcuni tumori siano più sensibili a questi farmaci rispetto ad altri, anche quando presentano mutazioni simili. I fattori in fase di investigazione includono la presenza di cambiamenti genetici aggiuntivi, il livello di attivazione della via PI3K e le caratteristiche del microambiente tumorale. Questa ricerca potrebbe alla fine portare a metodi migliori per prevedere quali pazienti beneficeranno maggiormente da queste terapie.^[9]

Metodi di trattamento più comuni

• Inibitori della PI3K Mirati
  • Alpelisib (Piqray), un inibitore della PI3K alfa-specifico, utilizzato in combinazione con fulvestrant per cancro al seno avanzato con recettori ormonali positivi e HER2 negativo con mutazioni PIK3CA
  • Funziona bloccando selettivamente la proteina p110 alfa iperattiva prodotta dal gene PIK3CA mutato
  • Assunto come farmaco orale quotidiano con monitoraggio regolare della glicemia a causa del rischio di iperglicemia
  • Il trattamento continua finché il paziente trae beneficio e gli effetti collaterali rimangono gestibili
• Inibitori della PI3K Mutante-Selettivi
  • Farmaci di nuova generazione inclusi RLY-2608, STX-478 e LOXO-783 attualmente in studi clinici
  • Progettati per colpire specificamente la proteina p110 alfa mutata risparmiando la proteina normale
  • Mirano a ridurre gli effetti collaterali metabolici come l’iperglicemia mantenendo l’efficacia
  • In fase di test in studi di Fase I e Fase II per vari tumori solidi PIK3CA-mutati
• Terapie di Combinazione
  • Inibitori della PI3K combinati con terapie ormonali come fulvestrant nel cancro al seno
  • Combinazioni sperimentali con chemioterapia, altri agenti mirati o immunoterapia
  • L’approccio mira a superare i meccanismi di resistenza e migliorare gli esiti del trattamento
  • Molteplici studi clinici stanno testando varie strategie di combinazione attraverso i tipi di cancro
• Trattamenti Oncologici Standard
  • Regimi di chemioterapia appropriati per il tipo e lo stadio specifico di cancro
  • Terapie ormonali per cancro al seno con recettori ormonali positivi
  • Terapie mirate dirette ad altre vie a seconda delle caratteristiche del tumore
  • La selezione del trattamento considera lo stato PIK3CA insieme ad altre caratteristiche del tumore

La Relazione Complessa tra Mutazioni PIK3CA e Esiti del Cancro

Una delle scoperte sorprendenti dalla ricerca sulle mutazioni PIK3CA è che, contrariamente a quanto ci si potrebbe aspettare per mutazioni che guidano la crescita tumorale, avere queste mutazioni è talvolta associato a esiti migliori rispetto ai tumori senza di esse. Questo paradosso è stato osservato particolarmente nel cancro al seno, dove diversi grandi studi hanno scoperto che le pazienti con tumori PIK3CA-mutati avevano effettivamente una sopravvivenza migliore rispetto a quelle con PIK3CA wild-type.^[12][15]

Questa associazione favorevole sembra più pronunciata nelle donne in postmenopausa con cancro al seno positivo per il recettore degli estrogeni e può essere particolarmente vera per le mutazioni nel dominio chinasico (esone 20). Sono state proposte diverse teorie per spiegare questa scoperta inaspettata. Una possibilità è che le mutazioni PIK3CA, pur promuovendo la crescita tumorale iniziale, potrebbero effettivamente interferire con la capacità del cancro di diffondersi a siti distanti o potrebbero indurre un tipo di invecchiamento cellulare chiamato senescenza che limita l’ulteriore progressione.^[12]

Un’altra spiegazione si riferisce alla risposta al trattamento. Alcune ricerche suggeriscono che le mutazioni PIK3CA potrebbero rendere i tumori al seno con recettori ormonali positivi più reattivi alle terapie ormonali come tamoxifene o inibitori dell’aromatasi. Se questo è vero, i pazienti con queste mutazioni potrebbero beneficiare maggiormente dai trattamenti endocrini standard, portando a esiti migliori. Questo potrebbe essere particolarmente importante poiché la maggior parte dei tumori al seno PIK3CA-mutati sono positivi per i recettori ormonali.^[12][15]

Tuttavia, è importante comprendere che avere una mutazione PIK3CA non garantisce una prognosi migliore in tutte le situazioni. Quando il cancro al seno con recettori ormonali positivi diventa resistente alla terapia endocrina e progredisce, la presenza di mutazioni PIK3CA può contribuire a quella resistenza. Questo è parte del motivo per cui sono state sviluppate terapie mirate come alpelisib—per affrontare specificamente il ruolo di queste mutazioni nella malattia avanzata e resistente al trattamento.

Il significato prognostico delle mutazioni PIK3CA nel cancro del colon-retto appare diverso rispetto al cancro al seno. Nel cancro del colon-retto, la relazione tra mutazioni PIK3CA ed esiti è più complessa e può dipendere da quale specifica mutazione è presente e quali altri cambiamenti genetici coesistono nel tumore. Le mutazioni PIK3CA dell’esone 20 sono state associate a una risposta ridotta alle terapie mirate all’EGFR, che possono impattare negativamente le opzioni di trattamento per alcuni pazienti.^[4][14]

Guardando al Futuro

La ricerca sulle mutazioni PIK3CA e su come colpirle terapeuticamente continua ad avanzare rapidamente. Gli scienziati stanno utilizzando tecniche sempre più sofisticate per comprendere esattamente come diverse mutazioni alterano la struttura e la funzione della proteina a livello molecolare. Questa conoscenza dettagliata sta aiutando a guidare il design di inibitori ancora più selettivi che potrebbero superare le attuali limitazioni.

Un’area importante di investigazione in corso riguarda la comprensione della resistenza agli inibitori della PI3K. Anche quando questi farmaci inizialmente funzionano bene, le cellule tumorali alla fine trovano modi per continuare a crescere nonostante il trattamento. I ricercatori stanno studiando i meccanismi dietro questa resistenza, inclusa l’attivazione di vie di segnalazione alternative, cambiamenti genetici aggiuntivi che si accumulano durante il trattamento e cambiamenti nel microambiente tumorale. Comprendere i meccanismi di resistenza è cruciale per sviluppare strategie per prevenirla o superarla.

Lo sviluppo di test basati sul sangue per le mutazioni PIK3CA rappresenta un altro importante progresso. Man mano che le tecniche per rilevare e analizzare il DNA tumorale circolante migliorano, potrebbe diventare possibile monitorare lo stato mutazionale di PIK3CA nel tempo senza biopsie ripetute. Questo potrebbe aiutare i medici a comprendere come i tumori evolvono durante il trattamento e rilevare l’emergenza di resistenza più precocemente, permettendo potenzialmente aggiustamenti più tempestivi alla terapia.

Gli approcci di medicina personalizzata stanno diventando sempre più sofisticati. Invece di trattare tutte le mutazioni PIK3CA allo stesso modo, le future strategie di trattamento potrebbero essere personalizzate in base alla specifica mutazione presente, alla sua posizione nel gene, se coesistono mutazioni multiple e quali altre alterazioni genetiche sono presenti nel tumore. Questo livello di personalizzazione richiede test genomici completi ma promette un trattamento più efficace e individualizzato.

La relazione tra mutazioni PIK3CA e il sistema immunitario è un’area emergente di ricerca. Alcuni studi suggeriscono che queste mutazioni possono influenzare come i tumori interagiscono con le cellule immunitarie e se rispondono all’immunoterapia. Gli studi clinici stanno iniziando a esplorare se combinare inibitori della PI3K con inibitori dei checkpoint immunitari o altri approcci di immunoterapia potrebbe beneficiare certi pazienti. Questo lavoro è ancora nelle fasi iniziali ma rappresenta una direzione potenzialmente importante per il futuro sviluppo del trattamento.