La malattia di Pelizaeus-Merzbacher è una rara patologia ereditaria che colpisce il cervello e il midollo spinale, interessando principalmente i maschi. Questa condizione interferisce con la formazione della mielina, il rivestimento protettivo che avvolge le fibre nervose, portando a progressive difficoltà neurologiche che influenzano il movimento, la coordinazione e lo sviluppo.

Epidemiologia

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher rappresenta una delle condizioni più rare all’interno del gruppo delle leucodistrofie. La malattia colpisce principalmente i maschi a causa del suo modello di trasmissione genetica. Negli Stati Uniti, gli esperti stimano che circa 1 maschio su 200.000-500.000 sia affetto da questa condizione, anche se alcune fonti suggeriscono che l’incidenza potrebbe arrivare fino a 1,9 casi ogni 100.000 neonati maschi.^[1][2]

L’incidenza mondiale della malattia di Pelizaeus-Merzbacher varia tra 1 ogni 90.000 e 1 ogni 750.000 nati vivi, rendendola una condizione relativamente rara anche se confrontata con altre leucodistrofie. La malattia si manifesta molto meno frequentemente nelle femmine a causa del modo in cui viene trasmessa, e quando le femmine sviluppano sintomi, questi tendono ad essere più lievi o potrebbero non comparire affatto.^[3]

Questa distribuzione ineguale tra i sessi è direttamente collegata al meccanismo genetico della malattia. Poiché i maschi hanno un solo cromosoma X, sono più vulnerabili a sviluppare l’intera gamma di sintomi quando quel cromosoma porta la mutazione genetica. Le femmine, avendo due cromosomi X, spesso possiedono una copia normale del gene che può compensare quella difettosa, offrendo una certa protezione contro la malattia.^[2]

Cause

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher è causata da mutazioni in un gene specifico chiamato PLP1, che sta per proteina proteolipidica 1. Questo gene si trova sul braccio lungo del cromosoma X in una posizione identificata come Xq22. Il gene PLP1 fornisce le istruzioni per produrre due proteine importanti: la proteina proteolipidica 1 stessa e una versione modificata chiamata DM20. Queste proteine sono componenti essenziali della mielina, la sostanza grassa che avvolge le fibre nervose e le aiuta a trasmettere i segnali rapidamente ed efficientemente.^[1]

Le mutazioni che causano la malattia di Pelizaeus-Merzbacher possono assumere diverse forme, e ogni tipo di mutazione tende a produrre diversi livelli di gravità della malattia. La causa più comune, che rappresenta circa il 60-70 percento dei casi, coinvolge una duplicazione del gene PLP1. Quando questo accade, il corpo produce troppa proteina proteolipidica, il che disturba la normale formazione della mielina. Altre mutazioni comportano cambiamenti nella sequenza del DNA del gene che portano a proteine anomale, o delezioni dove parte o tutto il gene è mancante.^[3][8]

Quando il gene PLP1 è duplicato, vengono prodotte quantità eccessive di proteina proteolipidica 1 e DM20. Questa proteina in eccesso rimane intrappolata all’interno delle cellule e non può raggiungere la membrana cellulare dove è necessaria per formare la mielina. Nei casi in cui le mutazioni producono proteine mal ripiegate o anomale, queste proteine danneggiate si accumulano anch’esse all’interno delle cellule, portando a gonfiore e alla fine alla degradazione delle fibre nervose. Nelle mutazioni per delezione, la mancanza di proteina proteolipidica rende qualsiasi mielina che si forma instabile e soggetta a rapida degradazione.^[1]

Interessante notare che fino al 20 percento dei maschi diagnosticati con malattia di Pelizaeus-Merzbacher non hanno mutazioni nel gene PLP1. Alcuni di questi individui hanno mutazioni in un gene diverso chiamato GJC2, mentre altri sviluppano la malattia per ragioni che non sono ancora comprese. Questo suggerisce che la malattia possa essere più complessa di quanto inizialmente pensato, con molteplici vie genetiche che potenzialmente portano a sintomi simili.^[2]

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per la malattia di Pelizaeus-Merzbacher è possedere la mutazione genetica che causa la condizione. Questa malattia segue un modello di ereditarietà recessiva legata al cromosoma X, il che significa che viene trasmessa attraverso le famiglie in un modo specifico. I maschi sono a rischio molto più elevato di sviluppare la malattia perché hanno un solo cromosoma X. Se quel cromosoma porta il gene PLP1 mutato, svilupperanno la condizione poiché non hanno un secondo cromosoma X per compensare.^[3]

Le femmine tipicamente fungono da portatrici della malattia. Hanno due cromosomi X, quindi anche se uno porta la mutazione, l’altro di solito ha una copia normale del gene che può fornire abbastanza proteina funzionale per prevenire sintomi seri. Tuttavia, le femmine portatrici possono trasmettere il gene mutato ai loro figli. Ogni figlio maschio nato da una madre portatrice ha il 50 percento di probabilità di ereditare la mutazione e sviluppare la malattia, mentre ogni figlia ha il 50 percento di probabilità di diventare a sua volta portatrice.^[7]

La storia familiare gioca un ruolo cruciale nel determinare il rischio. Individui con membri maschi della famiglia che sono stati diagnosticati con malattia di Pelizaeus-Merzbacher, o famiglie con un modello di problemi neurologici inspiegabili nei maschi, possono avere un rischio aumentato di essere portatori della mutazione genetica. Le madri che hanno avuto un figlio affetto hanno un’alta probabilità di avere ulteriori figli maschi affetti in gravidanze future.^[3]

Sintomi

I sintomi della malattia di Pelizaeus-Merzbacher variano considerevolmente a seconda del tipo specifico e della gravità della condizione, ma tutti derivano dall’incapacità del sistema nervoso di formare mielina adeguata. La malattia è divisa in due tipi principali: classica e connatale, anche se esiste anche una forma più lieve chiamata paraplegia spastica tipo 2.^[1]

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher classica, la forma più comune, mostra tipicamente i primi segni entro il primo anno di vita del bambino. I genitori possono notare che il loro neonato ha nistagmo, che appare come movimenti involontari e rapidi degli occhi da un lato all’altro. Il bambino può anche avere un tono muscolare debole, una condizione chiamata ipotonia, che lo fa sembrare molle quando viene tenuto in braccio. Le tappe dello sviluppo come sedersi, afferrare oggetti o tenere la testa ferma sono significativamente ritardate.^[1]

Man mano che i bambini con malattia di Pelizaeus-Merzbacher classica crescono, continuano a sviluppare nuove capacità durante l’infanzia, anche se il progresso è lento rispetto ai loro coetanei. Alcuni individui possono imparare a camminare con assistenza, come girelli o tutori. Nonostante queste sfide fisiche, molti bambini possono comprendere il linguaggio e sviluppare una certa capacità di parlare. Tuttavia, lo sviluppo tipicamente raggiunge un plateau intorno all’adolescenza, e queste capacità faticosamente acquisite possono gradualmente essere perse nel tempo in un processo chiamato regressione dello sviluppo.^[1]

Il nistagmo che compare precocemente nella vita di solito scompare man mano che la malattia progredisce, ma viene sostituito da altri problemi di movimento. Questi possono includere rigidità muscolare chiamata spasticità, problemi di coordinazione ed equilibrio noti come atassia, tremore della testa e del collo, tensione muscolare involontaria chiamata distonia, e movimenti involontari a scatti. Questi disturbi del movimento influenzano significativamente la capacità di una persona di controllare il proprio corpo e svolgere attività quotidiane.^[1]

La malattia di Pelizaeus-Merzbacher connatale rappresenta l’estremità più grave dello spettro. I sintomi iniziano nell’infanzia e sono più immediatamente pericolosi per la vita. I neonati affetti hanno difficoltà nell’alimentazione, problemi ad aumentare di peso e crescono lentamente. Possono avere problemi respiratori, incluso un suono acuto durante la respirazione chiamato stridore, che si verifica quando le vie aeree sono parzialmente bloccate. Il nistagmo osservato nei casi classici appare anche nella malattia connatale, insieme a grave mancanza di tono muscolare e convulsioni.^[1]

I bambini con malattia di Pelizaeus-Merzbacher connatale affrontano limitazioni gravi. Non sviluppano mai la capacità di camminare indipendentemente, e molti non possono usare intenzionalmente le mani o le braccia. Mentre hanno significative difficoltà nel produrre il linguaggio parlato, generalmente possono comprendere ciò che gli altri dicono loro, indicando che le loro capacità di comprensione del linguaggio rimangono relativamente preservate anche quando il linguaggio espressivo è gravemente compromesso. Man mano che la condizione peggiora, l’aumento della spasticità porta a deformità articolari chiamate contratture che limitano ulteriormente il movimento.^[1]

Prevenzione

Poiché la malattia di Pelizaeus-Merzbacher è causata da mutazioni genetiche presenti dalla nascita, non esistono cambiamenti nello stile di vita, vaccinazioni o integratori che possano prevenire lo sviluppo della malattia in qualcuno che ha ereditato la mutazione. Tuttavia, le famiglie con una storia nota della condizione hanno diverse opzioni per prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare e potenzialmente prevenire la trasmissione della mutazione alle generazioni future.^[3]

La consulenza genetica serve come primo e più importante passo nella pianificazione preventiva. Un consulente genetico può aiutare le coppie a capire se sono portatori della mutazione, spiegare le probabilità di avere un figlio affetto e discutere le opzioni di test disponibili. Queste informazioni permettono alle famiglie di fare scelte in linea con i loro valori e le loro circostanze.^[11]

Per le famiglie che sanno di portare la mutazione PLP1, i test prenatali offrono un modo per determinare se una gravidanza è affetta dalla malattia. Questo test può essere eseguito attraverso procedure come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali, che analizzano le cellule fetali per la presenza della mutazione genetica. Conoscere questa informazione durante la gravidanza permette alle famiglie di prepararsi per le necessità di cura di un bambino affetto o di considerare le loro opzioni.^[11]

La diagnosi genetica preimpianto rappresenta un’altra opzione per le famiglie portatrici che desiderano avere figli biologici. Questa tecnica viene eseguita durante la fecondazione in vitro, prima che gli embrioni vengano impiantati nell’utero. Gli embrioni creati attraverso la fecondazione in vitro vengono testati per la mutazione PLP1, e solo quelli senza la mutazione vengono selezionati per l’impianto. Questo approccio permette alle famiglie portatrici di avere figli che non saranno affetti dalla malattia.^[11]

L’identificazione precoce dei portatori all’interno di una famiglia può essere preziosa. Quando un bambino viene diagnosticato con malattia di Pelizaeus-Merzbacher, i test genetici possono determinare se la madre è portatrice e se altre parenti femmine potrebbero portare anch’esse la mutazione. Questa conoscenza aiuta i membri della famiglia allargata a prendere decisioni riproduttive informate e a comprendere i propri rischi.^[7]

Fisiopatologia

Comprendere la fisiopatologia della malattia di Pelizaeus-Merzbacher richiede di capire il ruolo cruciale che la mielina gioca nella funzione del sistema nervoso. La mielina è una sostanza grassa che avvolge le fibre nervose come l’isolamento intorno ai fili elettrici. Questo isolamento permette ai segnali elettrici di viaggiare rapidamente lungo i nervi, consentendo una comunicazione veloce tra le diverse parti del cervello, del midollo spinale e del corpo. Quando la mielina è danneggiata o non si forma correttamente, questi segnali rallentano o si fermano completamente, causando i sintomi neurologici osservati nella malattia.^[6]

Nella malattia di Pelizaeus-Merzbacher, il problema non è che la mielina viene distrutta dopo essersi formata normalmente, ma piuttosto che non si sviluppa adeguatamente fin dall’inizio. Questa condizione è chiamata ipomielinizzazione, che significa che c’è una ridotta capacità di formare mielina dall’inizio. La malattia appartiene a un gruppo di condizioni chiamate leucodistrofie, che colpiscono specificamente la sostanza bianca del sistema nervoso. La sostanza bianca prende il suo colore dalla mielina e consiste principalmente di fibre nervose che viaggiano tra diverse regioni del cervello.^[1]

I cambiamenti specifici a livello cellulare dipendono dal tipo di mutazione PLP1 presente. Nei casi in cui il gene è duplicato, le cellule producono quantità eccessive di proteina proteolipidica 1 e DM20. Questa sovrapproduzione sopraffà i normali sistemi di elaborazione delle proteine della cellula. Le proteine in eccesso si accumulano all’interno delle cellule invece di essere incorporate nella mielina alla membrana cellulare. Queste proteine intrappolate causano stress cellulare, gonfiore e danni eventuali alle cellule che producono mielina, chiamate oligodendrociti.^[1]

Quando le mutazioni producono versioni anomale o mal ripiegate della proteina proteolipidica, il meccanismo cellulare riconosce queste proteine come difettose. Le proteine mal ripiegate si accumulano all’interno delle strutture cellulari, innescando risposte di stress e impedendo la normale formazione della mielina. Nel tempo, questo accumulo danneggia gli oligodendrociti e interferisce con la loro capacità di supportare e isolare le fibre nervose.^[1]

Nelle mutazioni per delezione dove il gene PLP1 è parzialmente o completamente mancante, le cellule non possono produrre abbastanza proteina proteolipidica 1 e DM20. Poiché queste proteine costituiscono la maggior parte della mielina e aiutano ad ancorarla alle cellule, la loro assenza significa che qualsiasi mielina che si forma è strutturalmente instabile. Questa mielina instabile si degrada rapidamente, lasciando le fibre nervose esposte e incapaci di trasmettere segnali efficacemente.^[1]

Le anomalie della sostanza bianca nella malattia di Pelizaeus-Merzbacher possono essere visualizzate attraverso l’imaging cerebrale, in particolare la risonanza magnetica (RM). Queste scansioni tipicamente mostrano aree di alta intensità del segnale in tutta la sostanza bianca del cervello, appaiono come regioni luminose su certi tipi di sequenze RM. Queste aree luminose indicano regioni dove la mielina è carente o assente. Questi cambiamenti sono solitamente evidenti intorno a un anno di età nella maggior parte dei casi, anche se anomalie sottili possono essere visibili anche prima nell’infanzia.^[4]

La natura progressiva della malattia riflette problemi continui con il mantenimento della mielina e la funzione delle fibre nervose. Man mano che gli individui affetti invecchiano, gli effetti cumulativi della scarsa mielinizzazione diventano più evidenti. Le fibre nervose che mancano di un’adeguata isolamento mielinico non possono funzionare efficientemente, portando al peggioramento dei sintomi neurologici osservati nel tempo. Lo sviluppo che si verifica durante l’infanzia rappresenta i tentativi del sistema nervoso di compensare la mielina inadeguata, ma questi meccanismi compensatori alla fine falliscono, portando alla regressione dello sviluppo osservata in molti pazienti.^[1]