La malattia di Dent è una rara malattia genetica dei reni che colpisce principalmente i maschi, causando danni renali progressivi e spesso insufficienza renale. Il trattamento si concentra sulla protezione della funzionalità renale, sulla prevenzione di complicanze come i calcoli renali e sulla gestione di sintomi quali problemi ossei. Sebbene non esista una cura che affronti la causa genetica sottostante, una combinazione di terapie di supporto e modifiche dello stile di vita può aiutare a rallentare la progressione della malattia e migliorare la qualità della vita.

Come si affronta il trattamento della malattia di Dent

L’approccio terapeutico alla malattia di Dent mira a preservare la funzionalità renale il più a lungo possibile e prevenire complicanze gravi. Poiché questo disturbo colpisce i piccoli tubuli all’interno dei reni chiamati tubuli prossimali, che normalmente aiutano a riassorbire sostanze importanti nel sangue, i pazienti perdono minerali e proteine vitali attraverso l’urina. Questa perdita crea una cascata di problemi in tutto il corpo che richiedono una gestione attenta.

I professionisti sanitari riconoscono che la malattia di Dent varia notevolmente da una persona all’altra, anche all’interno della stessa famiglia. Alcuni individui sperimentano solo sintomi lievi che possono passare inosservati per anni, mentre altri sviluppano gravi problemi renali nell’infanzia. Questa variabilità significa che il trattamento deve essere adattato ai sintomi specifici di ciascun paziente e alla gravità della malattia. L’età in cui compaiono i sintomi, la velocità del declino della funzionalità renale e la presenza di complicanze come calcoli renali o malattie ossee influenzano tutte le decisioni terapeutiche.^[1][2]

Attualmente, le società mediche raccomandano cure di supporto focalizzate sulla gestione dei sintomi piuttosto che sulla correzione del difetto genetico sottostante. Le strategie di trattamento includono la riduzione della perdita di calcio nelle urine per prevenire i calcoli renali, l’integrazione di vitamine e minerali che vengono persi e il monitoraggio attento della funzionalità renale. L’obiettivo è ritardare la progressione verso la malattia renale allo stadio terminale, una condizione pericolosa per la vita in cui i reni non possono più filtrare efficacemente i prodotti di scarto dal corpo. Circa dal trenta all’ottanta percento dei maschi affetti sviluppa la malattia renale allo stadio terminale tra i trenta e i cinquant’anni, anche se alcuni individui mantengono una funzionalità renale adeguata ben oltre i sessant’anni.^[2][5]

Approcci terapeutici medici standard

La pietra angolare del trattamento standard per la malattia di Dent riguarda la gestione dell’ipercalciuria, che significa avere un eccesso di calcio nelle urine. Questa condizione si trova in oltre il novantacinque percento dei pazienti ed è un importante fattore che contribuisce alla formazione di calcoli renali e depositi di calcio all’interno del tessuto renale stesso. Senza intervento, questi depositi di calcio possono danneggiare il tessuto renale e accelerare il declino della funzionalità renale.

Un farmaco comunemente usato per ridurre il calcio nelle urine è una classe di medicinali chiamati diuretici tiazidici, con l’idroclorotiazide che è un esempio frequentemente prescritto. Questi farmaci funzionano modificando il modo in cui i tubuli renali gestiscono sodio e calcio, portando infine a una minore escrezione di calcio nelle urine. Sebbene i diuretici tiazidici possano ridurre efficacemente i livelli di calcio urinario nei ragazzi e negli uomini con malattia di Dent, il loro uso è spesso limitato dagli effetti collaterali. Questi farmaci possono causare la perdita di potassio da parte del corpo, un minerale essenziale per la funzione cardiaca e muscolare, portando a una condizione chiamata ipokaliemia. I pazienti che assumono diuretici tiazidici potrebbero dover far controllare regolarmente i livelli di potassio nel sangue e potrebbero richiedere integratori di potassio per mantenere livelli sani.^[2][4][6]

Per i pazienti che sviluppano problemi ossei, il trattamento prevede l’integrazione con vitamina D e fosforo. La malattia di Dent può portare a rachitismo nei bambini o osteomalacia negli adulti, condizioni in cui le ossa diventano deboli e molli a causa dei bassi livelli di vitamina D e minerali come calcio e fosforo nel sangue. Questo accade perché i tubuli renali danneggiati non riescono a riassorbire correttamente il fosfato e il metabolismo della vitamina D viene compromesso. Quando queste sostanze vengono perse nelle urine invece di essere riciclate dal corpo, le ossa non possono mantenere la loro normale forza e struttura. L’integrazione alimentare con vitamina D e fosforo può aiutare a ripristinare uno sviluppo osseo sano e prevenire dolorose deformità ossee.^[2][6][12]

Anche altre sostanze perse nelle urine potrebbero richiedere una sostituzione. Alcuni pazienti richiedono integratori di fosfato, bicarbonato o citrato a seconda dei loro risultati di laboratorio individuali. Il citrato è particolarmente importante perché aiuta a prevenire la formazione di calcoli renali. Quando i calcoli renali si sviluppano, potrebbero richiedere la rimozione chirurgica, specialmente se causano blocchi nel sistema urinario o dolore grave. Le moderne tecniche chirurgiche sono meno invasive rispetto alla chirurgia aperta tradizionale e consentono un recupero più rapido.^[6][12]

Il ruolo dei farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina, come gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina, rimane poco chiaro nella malattia di Dent. Questi farmaci sono talvolta utilizzati in altre malattie renali per ridurre la perdita di proteine nelle urine e rallentare la progressione del danno renale. Tuttavia, la loro efficacia specificamente per i bambini con malattia di Dent e proteine nelle urine non è stata chiaramente stabilita attraverso studi controllati. I medici possono considerare questi farmaci caso per caso, valutando i potenziali benefici rispetto alla mancanza di prove definitive.^[2]

Quando la funzionalità renale si deteriora fino al punto di malattia renale allo stadio terminale, la terapia sostitutiva renale diventa necessaria per la sopravvivenza. Questa può assumere la forma di dialisi, in cui una macchina filtra i prodotti di scarto dal sangue, o trapianto renale, in cui un rene sano di un donatore viene posizionato chirurgicamente nel corpo per sostituire i reni non funzionanti. Il trapianto renale è spesso preferito quando fattibile perché fornisce una migliore qualità della vita e una sopravvivenza più lunga rispetto alla dialisi a lungo termine. La malattia non si ripresenta nel rene trapiantato perché il nuovo rene non porta la mutazione genetica che ha causato il danno renale originale.^[2][6]

Misure di stile di vita e cure preventive

Oltre ai farmaci, le modifiche dello stile di vita svolgono un ruolo cruciale nella gestione della malattia di Dent e nella conservazione della funzionalità renale. I pazienti sono fortemente incoraggiati a mantenere una buona idratazione bevendo molti liquidi durante il giorno. Un’adeguata assunzione di liquidi aiuta a diluire l’urina, riducendo la concentrazione di calcio e altre sostanze che possono formare calcoli renali. Questa semplice misura può ridurre significativamente il rischio di formazione di calcoli.

Seguire una dieta a basso contenuto di sale è un’altra importante strategia preventiva. Un’elevata assunzione di sodio aumenta l’escrezione di calcio nelle urine, peggiorando i livelli di calcio già elevati osservati nella malattia di Dent. Riducendo il sale alimentare, i pazienti possono aiutare a ridurre il calcio urinario e diminuire la probabilità di sviluppare calcoli renali e depositi di calcio nel tessuto renale. Gli operatori sanitari potrebbero raccomandare di lavorare con un dietista per sviluppare un piano alimentare che limiti il sodio garantendo al contempo un’alimentazione adeguata.^[7][10][17]

Il monitoraggio regolare è essenziale per tutti i pazienti con malattia di Dent, indipendentemente dalla gravità dei sintomi. Almeno controlli annuali dovrebbero includere esami delle urine per misurare i livelli di proteine e calcio, esami del sangue per valutare la funzionalità renale e l’equilibrio elettrolitico e misurazioni della pressione sanguigna. Studi di imaging come l’ecografia possono essere eseguiti periodicamente per verificare la presenza di calcoli renali o depositi di calcio. Questa sorveglianza consente agli operatori sanitari di rilevare i cambiamenti precocemente e adeguare il trattamento di conseguenza.^[2]

Alcuni bambini con malattia di Dent sperimentano un ritardo nella crescita, il che significa che non crescono alla velocità prevista per la loro età. In questi casi, può essere considerato il trattamento con ormone della crescita umano. Gli studi suggeriscono che la terapia con ormone della crescita può migliorare l’altezza senza influenzare negativamente la funzionalità renale, anche se questo trattamento dovrebbe essere attentamente supervisionato da specialisti esperti sia nei disturbi della crescita che nelle malattie renali.^[2]

Approcci sperimentali e possibilità terapeutiche future

Poiché non esistono protocolli di trattamento standardizzati o linee guida sviluppate specificamente per la malattia di Dent, e poiché il disturbo è così raro, non sono stati condotti studi terapeutici su larga scala per testare nuove terapie. La rarità della condizione, con solo circa duecentocinquanta famiglie colpite segnalate in tutto il mondo, rende difficile organizzare studi clinici con un numero sufficiente di partecipanti per trarre conclusioni affidabili sull’efficacia del trattamento.^[7][10]

La comprensione scientifica della malattia di Dent è avanzata significativamente da quando sono stati scoperti i geni responsabili della condizione. La malattia di Dent di tipo 1 è causata da mutazioni nel gene CLCN5, che fornisce istruzioni per produrre una proteina che agisce come scambiatore cloruro-protone nelle cellule renali. Questa proteina aiuta a mantenere l’ambiente corretto all’interno di compartimenti cellulari chiamati endosomi, che sono essenziali per il riciclo di proteine e altre molecole. Quando questa proteina non funziona correttamente, i tubuli renali non possono riassorbire correttamente proteine, calcio e altre sostanze importanti dall’urina. La malattia di Dent di tipo 2 risulta da mutazioni nel gene OCRL, che codifica un enzima coinvolto nell’elaborazione di alcune molecole lipidiche nelle membrane cellulari. Questo enzima svolge anche un ruolo nella normale funzione degli endosomi e nel riciclo delle proteine.^[1][4][5]

I ricercatori continuano a indagare sui meccanismi precisi attraverso cui queste mutazioni genetiche portano al danno renale. Comprendere esattamente come le proteine difettose interrompono la funzione delle cellule renali potrebbe rivelare nuovi bersagli per lo sviluppo di farmaci. Ad esempio, se gli scienziati potessero identificare altre molecole che compensano la proteina mancante o difettosa, potrebbero sviluppare terapie per potenziare questi meccanismi compensatori.

È interessante notare che circa il venticinque percento degli individui che soddisfano i criteri clinici per la malattia di Dent non ha mutazioni identificabili né nel gene CLCN5 né nel gene OCRL. Questo risultato suggerisce che almeno un gene aggiuntivo, non ancora scoperto, può causare una malattia simile quando mutato. Identificare questo terzo gene amplierebbe la nostra comprensione della funzione dei tubuli renali e potrebbe rivelare ulteriori bersagli terapeutici. Potrebbe anche portare allo sviluppo di test genetici in grado di diagnosticare tutti i casi di malattia di Dent, non solo quelli causati dai due geni attualmente noti.^[1][4][7]

La terapia genica, un approccio in cui copie funzionali di un gene difettoso vengono introdotte nelle cellule di un paziente, rappresenta una potenziale via terapeutica futura. In teoria, fornire una copia funzionante del gene CLCN5 o OCRL alle cellule dei tubuli renali potrebbe ripristinare il normale riassorbimento di proteine e minerali. Tuttavia, la terapia genica per le malattie renali affronta sfide tecniche significative. I reni sono organi complessi con molti tipi cellulari diversi e fornire materiale genetico specificamente alle cellule dei tubuli prossimali colpite è difficile. Inoltre, la terapia dovrebbe mantenere l’espressione a lungo termine del gene corretto per fornire un beneficio duraturo. Sebbene la terapia genica abbia mostrato promesse per alcuni disturbi genetici, rimane sperimentale per la malattia di Dent e non è attualmente disponibile al di fuori di contesti di ricerca.

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci per ridurre il calcio urinario
  • I diuretici tiazidici come l’idroclorotiazide vengono utilizzati per diminuire l’escrezione di calcio nelle urine e prevenire la formazione di calcoli renali
  • Gli effetti collaterali includono la perdita di potassio, che richiede monitoraggio e possibile integrazione
• Integrazione nutrizionale
  • Integratori di vitamina D per prevenire e trattare problemi ossei come rachitismo e osteomalacia
  • Sostituzione del fosforo per correggere i bassi livelli di fosfato nel sangue e sostenere la salute ossea
  • Integrazione di bicarbonato se l’equilibrio acido-base è alterato
  • Integratori di citrato per aiutare a prevenire la formazione di calcoli renali
• Modifiche dello stile di vita e alimentari
  • Mantenere un’elevata assunzione di liquidi per diluire l’urina e ridurre la formazione di calcoli
  • Seguire una dieta a basso contenuto di sale per diminuire la perdita di calcio nelle urine
  • Evitare farmaci nefrotossici inclusi FANS e alcuni antibiotici
• Interventi chirurgici
  • Procedure minimamente invasive per rimuovere i calcoli renali quando causano blocchi o dolore
  • Il trattamento richiede tipicamente la collaborazione tra specialisti di urologia, radiologia e nefrologia
• Terapia sostitutiva renale
  • Dialisi per filtrare i prodotti di scarto dal sangue quando i reni falliscono
  • Il trapianto renale offre risultati a lungo termine migliori rispetto alla dialisi per la malattia renale allo stadio terminale
• Trattamenti di supporto
  • Ormone della crescita umano per i bambini con ritardo della crescita
  • Monitoraggio regolare della funzionalità renale, elettroliti, pressione sanguigna e salute ossea

Considerazioni speciali per i diversi tipi di malattia di Dent

La malattia di Dent di tipo 2, causata da mutazioni nel gene OCRL, può presentarsi con caratteristiche aggiuntive oltre ai problemi renali. A differenza della malattia di Dent di tipo 1, che colpisce solo i reni, il tipo 2 può essere associato a lieve disabilità intellettiva, opacizzazione delle lenti oculari chiamata cataratta che di solito non influisce sulla visione e ridotto tono muscolare noto come ipotonia. Gli individui affetti possono anche avere livelli elevati di alcuni enzimi muscolari nel sangue, tra cui creatina fosfochinasi e lattato deidrogenasi, anche senza evidente malattia muscolare. Queste elevazioni enzimatiche aiutano i medici a distinguere la malattia di Dent di tipo 2 dal tipo 1 quando i risultati dei test genetici sono in attesa.^[1][13]

Le mutazioni del gene OCRL che causano la malattia di Dent di tipo 2 sono strettamente correlate a quelle che causano una condizione più grave chiamata sindrome di Lowe, nota anche come sindrome oculocerebrorenale. La sindrome di Lowe è caratterizzata da grave disabilità intellettiva, profonda debolezza muscolare, gravi anomalie oculari inclusa cataratta congenita che compromette la visione e malattia renale simile alla malattia di Dent. Alcuni ricercatori considerano la malattia di Dent di tipo 2 come il lato lieve di uno spettro, con la sindrome di Lowe all’estremità grave. La distinzione tra queste condizioni a volte diventa sfumata quando un individuo con una mutazione OCRL ha caratteristiche intermedie tra le due. Il trattamento per le manifestazioni extra-renali della malattia di Dent di tipo 2 può richiedere il coinvolgimento di specialisti aggiuntivi come oftalmologi per problemi oculari e specialisti dello sviluppo per difficoltà di apprendimento.^[1][13]

Convivere con la malattia di Dent e prospettive a lungo termine

Il decorso della malattia di Dent varia considerevolmente e prevedere gli esiti per ogni singolo paziente rimane difficile. Alcuni uomini mantengono una funzionalità renale normale o quasi normale per tutta la vita con una gestione appropriata, mentre altri progrediscono verso l’insufficienza renale relativamente presto nell’età adulta. I fattori che possono influenzare il tasso di progressione includono la specifica mutazione genetica coinvolta, la precocità con cui viene iniziato il trattamento, il successo nella prevenzione di calcoli renali e depositi di calcio e lo stato di salute generale incluso il controllo della pressione sanguigna.

Il supporto psicologico ed emotivo rappresenta un aspetto importante, anche se spesso trascurato, dell’assistenza globale. Convivere con una malattia cronica progressiva può essere stressante per i pazienti e le famiglie. I bambini possono avere difficoltà con le restrizioni alle loro attività o limitazioni dietetiche. Gli adulti possono preoccuparsi per la sicurezza del lavoro, la copertura assicurativa e la possibilità di aver bisogno di dialisi o trapianto. Entrare in contatto con gruppi di supporto o parlare con consulenti esperti in malattie renali croniche può aiutare pazienti e famiglie ad affrontare queste sfide.

I registri di ricerca svolgono un ruolo prezioso nel progresso delle conoscenze sulle malattie rare come la malattia di Dent. Iscrivendosi a un registro, i pazienti contribuiscono con le loro informazioni sanitarie a un database a cui i ricercatori possono accedere per studiare i modelli di malattia, gli esiti e le risposte ai trattamenti. Questi registri possono accelerare la scoperta di nuovi trattamenti rendendo più facile identificare potenziali partecipanti per studi clinici e rivelando modelli che potrebbero non essere evidenti in piccoli studi individuali. Diversi registri internazionali specificamente focalizzati su malattie renali rare, inclusa la malattia di Dent, sono attualmente attivi e accettano partecipanti.

Man mano che la comprensione medica della malattia di Dent continua a espandersi e nuovi approcci terapeutici vengono sviluppati, mantenere un contatto regolare con operatori sanitari che hanno esperienza con disturbi renali rari è essenziale. Gli specialisti in nefrologia pediatrica o per adulti, in particolare quelli associati a centri medici accademici o reti di malattie rare, sono i più probabili a conoscere gli ultimi risultati della ricerca e le terapie emergenti.