Le malattie da accumulo lisosomiale sono un gruppo di oltre 70 condizioni rare ereditarie che causano l’accumulo di materiali tossici nelle cellule del corpo, portando a danni progressivi agli organi e ai tessuti in tutto l’organismo.

Comprendere le malattie da accumulo lisosomiale

Le malattie da accumulo lisosomiale si verificano quando il corpo manca di enzimi specifici, che sono proteine che accelerano le reazioni chimiche necessarie per scomporre determinate sostanze. All’interno di ogni cellula del corpo ci sono minuscole strutture chiamate lisosomi, che funzionano come centri di riciclaggio. Contengono enzimi che aiutano a scomporre grassi, zuccheri, proteine e parti vecchie delle cellule in pezzi più piccoli che il corpo può riutilizzare o eliminare in modo sicuro.^[1]

Quando qualcuno ha una malattia da accumulo lisosomiale, manca di uno o più di questi enzimi critici, oppure gli enzimi non funzionano correttamente. Senza enzimi funzionanti, le sostanze che dovrebbero essere scomposte si accumulano invece all’interno dei lisosomi. Man mano che questi materiali si accumulano, diventano tossici per la cellula. Nel tempo, questo accumulo danneggia le cellule e gli organi che compongono, portando a gravi problemi di salute che tipicamente peggiorano con il passare del tempo.^[2]

Questi disturbi colpiscono molte parti diverse del corpo perché i lisosomi si trovano in quasi tutte le cellule. Il danno può interessare il cervello, il sistema nervoso centrale, il cuore, il fegato, la milza, le ossa, i muscoli, la pelle, i reni e altri organi. Quali organi sono colpiti dipende dal disturbo specifico e da dove le sostanze problematiche tendono ad accumularsi maggiormente.^[1]

Quanto sono comuni le malattie da accumulo lisosomiale?

Quando considerate individualmente, ogni malattia da accumulo lisosomiale è piuttosto rara. Tuttavia, se viste come gruppo, queste condizioni sono più comuni di quanto molte persone pensino. I ricercatori stimano che tra 1 su 40.000 e 1 su 60.000 persone abbia qualche forma di malattia da accumulo lisosomiale. Alcune fonti suggeriscono che l’incidenza collettiva potrebbe essere alta fino a 1 su 5.000 o 1 su 10.000 nascite.^[1][3]

Sebbene chiunque possa nascere con una malattia da accumulo lisosomiale, alcuni gruppi etnici e popolazioni hanno tassi più elevati di condizioni specifiche. Per esempio, le persone di origine ebraica dell’Europa orientale hanno un’incidenza più alta di disturbi come la malattia di Gaucher e la malattia di Tay-Sachs. Alcune malattie da accumulo lisosomiale si verificano anche più frequentemente nelle persone della Finlandia e di altre regioni geografiche specifiche.^[1]

Gli scienziati hanno identificato finora più di 70 tipi diversi di malattie da accumulo lisosomiale, e i ricercatori continuano a scoprirne di nuove. Ogni disturbo deriva da una deficienza in un enzima o proteina diversi necessari per il corretto funzionamento dei lisosomi.^[2][7]

Cosa causa le malattie da accumulo lisosomiale

Le malattie da accumulo lisosomiale sono condizioni ereditarie trasmesse dai genitori ai figli attraverso i geni. La maggior parte di questi disturbi segue quello che viene chiamato un modello di ereditarietà autosomica recessiva. Questo significa che un bambino deve ereditare un gene mutato, o alterato, da entrambi i genitori per sviluppare il disturbo. I genitori stessi tipicamente non hanno la malattia ma sono portatori della mutazione genetica.^[1]

Quando entrambi i genitori portano un gene mutato per la stessa malattia da accumulo lisosomiale, il loro bambino ha una probabilità su 4 di sviluppare la condizione, una probabilità su 4 di non ereditare affatto il gene mutato, e una probabilità su 2 di essere un portatore come i genitori. I portatori hanno un gene normale e un gene mutato, che è tipicamente sufficiente per il corpo per produrre enzimi adeguati, quindi non mostrano sintomi della malattia.^[1]

Alcune malattie da accumulo lisosomiale seguono un modello di ereditarietà diverso chiamato ereditarietà legata al cromosoma X. In questi casi, il gene mutato si trova sul cromosoma X. Tre malattie da accumulo lisosomiale sono legate all’X, tra cui la malattia di Fabry e la sindrome di Hunter. Con le condizioni legate all’X, i maschi sono tipicamente più gravemente colpiti perché hanno solo un cromosoma X, mentre le femmine ne hanno due e possono avere sintomi più lievi o essere portatrici non affette.^[1][3]

Le mutazioni genetiche influenzano il modo in cui il corpo produce enzimi lisosomiali specifici. Diversi tipi di mutazioni possono verificarsi nei geni, e generalmente le mutazioni più gravi portano a enzimi che non funzionano affatto, mentre le mutazioni più lievi possono risultare in enzimi che funzionano parzialmente. La gravità della mutazione spesso determina quanto precocemente appaiono i sintomi e quanto rapidamente progredisce la malattia.^[2]

Fattori di rischio per le malattie da accumulo lisosomiale

Il principale fattore di rischio per sviluppare una malattia da accumulo lisosomiale è avere genitori che entrambi portano un gene mutato per la stessa condizione. La storia familiare gioca un ruolo cruciale, e il rischio aumenta quando entrambi i genitori appartengono a gruppi etnici o popolazioni dove certe malattie da accumulo lisosomiale sono più comuni. Per esempio, se entrambi i genitori sono di origine ebraica dell’Europa orientale, i loro figli affrontano un rischio più alto di condizioni come la malattia di Tay-Sachs e la malattia di Gaucher.^[1]

La consanguineità, che significa matrimonio o riproduzione tra parenti di sangue stretti, aumenta il rischio di malattie da accumulo lisosomiale. Quando i genitori sono imparentati, è più probabile che portino le stesse mutazioni genetiche, rendendo più probabile che i loro figli ereditino due copie di un gene mutato.^[2]

Anche l’origine geografica influenza il rischio. Alcune popolazioni hanno effetti fondatori, il che significa che una mutazione genetica è diventata più comune in quella popolazione nel corso delle generazioni. Per esempio, alcune malattie da accumulo lisosomiale si verificano più frequentemente nelle persone della Finlandia, mentre altre sono più comuni in alcune popolazioni mediterranee.^[1]

Sintomi delle malattie da accumulo lisosomiale

I sintomi delle malattie da accumulo lisosomiale variano ampiamente a seconda di quale disturbo specifico ha una persona, quale enzima è carente e quali organi sono più colpiti. Tuttavia, queste condizioni condividono alcune caratteristiche comuni. La maggior parte delle malattie da accumulo lisosomiale è progressiva, il che significa che i sintomi peggiorano nel tempo man mano che più materiali tossici si accumulano nelle cellule e causano danni crescenti.^[4]

L’età in cui i sintomi appaiono per la prima volta può variare da prima della nascita all’età adulta, anche se la maggior parte delle malattie da accumulo lisosomiale inizia a mostrare segni durante l’infanzia o la prima infanzia. Generalmente, quando i sintomi iniziano più presto nella vita, la malattia tende a essere più grave. Le forme ad esordio adulto degli stessi disturbi di solito progrediscono più lentamente e causano sintomi più lievi.^[1][2]

I sintomi comuni in molte malattie da accumulo lisosomiale includono ritardi nello sviluppo fisico e intellettuale. I bambini potrebbero non raggiungere le tappe dello sviluppo come sedersi, camminare o parlare nei tempi previsti. Man mano che la malattia progredisce, i bambini possono perdere abilità che avevano precedentemente acquisito, un processo chiamato regressione dello sviluppo.^[4]

Molte malattie da accumulo lisosomiale causano l’ingrossamento del fegato e della milza, che i medici possono rilevare durante gli esami fisici. Questo accade perché questi organi sono ricchi di cellule che contengono molti lisosomi, rendendoli particolarmente vulnerabili all’accumulo tossico. Il sistema scheletrico è spesso colpito, portando a deformità ossee, rigidità articolare, dolore articolare e problemi di crescita. Alcune condizioni causano tratti facciali distintivi, spesso descritti come caratteristiche facciali grossolane.^[4][6]

I sintomi neurologici sono comuni e possono includere convulsioni, problemi di movimento, perdita del tono muscolare o aumento della rigidità, problemi di vista e perdita dell’udito. Alcune malattie da accumulo lisosomiale colpiscono principalmente il cervello e il sistema nervoso, portando a un deterioramento neurologico progressivo che può essere grave e potenzialmente fatale.^[2][4]

Problemi cardiaci possono svilupparsi in alcune malattie da accumulo lisosomiale, tra cui malattie delle valvole cardiache, battiti cardiaci irregolari e, nei casi gravi, insufficienza cardiaca. Possono verificarsi problemi respiratori a causa dell’ostruzione delle vie aeree, del coinvolgimento polmonare o della debolezza dei muscoli respiratori. Le manifestazioni cutanee possono includere eruzioni distintive, capelli spessi o grossolani e varie lesioni cutanee a seconda del disturbo specifico.^[6][8]

Tipi di malattie da accumulo lisosomiale

Le malattie da accumulo lisosomiale sono tipicamente classificate in gruppi in base al tipo di sostanza che si accumula nelle cellule. Le tre categorie principali sono lipidosi, mucopolisaccaridosi e sfingolipidosi, anche se esistono altri tipi.^[1]

Le lipidosi si verificano quando il corpo non può scomporre correttamente i grassi. Gli esempi includono la malattia da accumulo di esteri del colesterolo e la malattia di Wolman. In queste condizioni, vari tipi di sostanze grasse si accumulano nelle cellule in tutto il corpo.^[1]

Le mucopolisaccaridosi derivano dall’incapacità di scomporre molecole di zucchero complesse chiamate glicosaminoglicani. Questi disturbi colpiscono più sistemi di organi e spesso causano anomalie scheletriche, problemi cardiaci e, in molti casi, problemi neurologici. Gli esempi includono la sindrome di Hunter, la malattia di Hurler e diversi altri tipi numerati. I bambini con mucopolisaccaridosi possono sviluppare tratti facciali grossolani, articolazioni rigide, opacità corneale e danno progressivo agli organi.^[1][6]

Le sfingolipidosi si verificano quando il corpo manca degli enzimi per scomporre gli sfingolipidi, che sono sostanze grasse che svolgono ruoli importanti nelle membrane cellulari. Questa categoria include alcune delle malattie da accumulo lisosomiale più conosciute. La malattia di Fabry causa dolore bruciante alle mani e ai piedi, un’eruzione cutanea distintiva e danni progressivi ai reni, al cuore e al cervello. La malattia di Gaucher porta all’ingrossamento del fegato e della milza, problemi del sangue e problemi ossei. La malattia di Krabbe e la leucodistrofia metacromatica colpiscono il sistema nervoso distruggendo il rivestimento protettivo attorno alle cellule nervose. La malattia di Niemann-Pick causa ingrossamento del fegato e della milza, problemi polmonari e, in alcune forme, grave deterioramento neurologico. La malattia di Tay-Sachs causa la distruzione progressiva delle cellule nervose nel cervello ed è tipicamente fatale nella prima infanzia. La malattia di Sandhoff è simile alla Tay-Sachs ma colpisce sia le cellule nervose che altri organi.^[1][8]

Altre importanti malattie da accumulo lisosomiale non rientrano perfettamente in queste categorie. La malattia di Pompe, chiamata anche malattia da accumulo di glicogeno tipo II, causa l’accumulo di glicogeno nei muscoli, portando a grave debolezza muscolare e spesso a problemi cardiaci fatali nei neonati. Le forme adulte causano debolezza muscolare progressiva, che colpisce in particolare i muscoli respiratori. La cistinosi causa l’accumulo dell’amminoacido cistina, danneggiando i reni e altri organi. La malattia di Batten e la malattia di Danon sono ulteriori esempi di malattie da accumulo lisosomiale con le proprie caratteristiche distintive.^[1]

Come vengono diagnosticate le malattie da accumulo lisosomiale

Diagnosticare le malattie da accumulo lisosomiale può essere impegnativo perché sono rare e i loro sintomi si sovrappongono con molte altre condizioni. I medici spesso sospettano una malattia da accumulo lisosomiale in base a una combinazione di sintomi, risultati dell’esame fisico e storia familiare. Tuttavia, sono necessari test specializzati per confermare la diagnosi.^[1]

Il metodo principale per diagnosticare la maggior parte delle malattie da accumulo lisosomiale è il test enzimatico. Questo comporta la misurazione del livello di attività di enzimi specifici nei campioni di sangue. Quando un particolare enzima è assente o funziona a livelli molto bassi, conferma la diagnosi di quel disturbo specifico. Questi test enzimatici sono altamente specializzati e vengono eseguiti in laboratori che si concentrano sui disturbi metabolici.^[2][4]

Il test genetico fornisce ulteriore conferma e precisione. L’analisi del DNA può identificare le mutazioni specifiche nei geni responsabili della produzione dell’enzima carente. Queste informazioni sono preziose per comprendere quanto grave potrebbe essere la malattia, per le decisioni di pianificazione familiare e per identificare altri membri della famiglia che potrebbero essere portatori. Il test genetico è diventato sempre più importante man mano che diventano disponibili più opzioni di trattamento che funzionano meglio per certe mutazioni genetiche.^[2]

Il test prenatale è disponibile per molte malattie da accumulo lisosomiale quando c’è una storia familiare nota o quando i genitori sono portatori conosciuti. I metodi includono il prelievo dei villi coriali, eseguito durante il primo trimestre di gravidanza, e l’amniocentesi, tipicamente eseguita durante il secondo trimestre. Questi test possono rilevare se un feto ha ereditato le mutazioni genetiche che causano malattie da accumulo lisosomiale specifiche.^[4]

I programmi di screening neonatale in alcune regioni ora testano per certe malattie da accumulo lisosomiale. Il Missouri State Public Health Laboratory, per esempio, esamina i neonati per sei malattie da accumulo lisosomiale: malattia di Pompe, malattia di Gaucher, malattia di Fabry, MPS I, MPS II e malattia di Krabbe. La rilevazione precoce attraverso lo screening neonatale può consentire l’inizio del trattamento prima che appaiano i sintomi, potenzialmente prevenendo o riducendo i danni agli organi.^[5]

Ulteriori test diagnostici possono essere utilizzati per valutare i danni agli organi e monitorare la progressione della malattia. Questi possono includere test delle urine per rilevare livelli elevati di certe sostanze, studi di imaging come radiografie per cercare anomalie ossee caratteristiche, ecografie per misurare le dimensioni del fegato e della milza, ecocardiogrammi per controllare la funzione cardiaca e vari altri test a seconda dei sintomi specifici e degli organi colpiti.^[1][6]

Prevenzione e screening

Poiché le malattie da accumulo lisosomiale sono condizioni genetiche ereditarie, non possono essere prevenute nel senso tradizionale. Tuttavia, diverse strategie possono aiutare le famiglie a prendere decisioni informate e potenzialmente prevenire la nascita di bambini con queste gravi condizioni.^[1]

La consulenza genetica è la misura preventiva più importante disponibile. Gli individui con una storia familiare di una malattia da accumulo lisosomiale, quelli provenienti da gruppi etnici con tassi di incidenza più elevati, o le coppie che hanno già un figlio affetto dovrebbero considerare la consulenza genetica. I consulenti genetici possono spiegare i modelli di ereditarietà, valutare il rischio e discutere le opzioni tra cui il test dei portatori, la diagnosi prenatale e le tecnologie di riproduzione assistita.^[4]

Lo screening dei portatori consente alle persone di scoprire se portano una mutazione genetica per una malattia da accumulo lisosomiale prima di avere figli. Questo è particolarmente prezioso per gli individui provenienti da popolazioni dove certi disturbi sono più comuni. Se entrambi i partner scoprono di essere portatori per la stessa condizione, possono prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare con piena conoscenza dei rischi.^[4]

Le opzioni di test prenatale danno alle coppie la possibilità di sapere se il loro bambino in sviluppo ha ereditato una malattia da accumulo lisosomiale. Per alcune famiglie, queste informazioni permettono loro di prepararsi per un bambino con bisogni medici speciali, pianificare per un trattamento che potrebbe dover iniziare immediatamente dopo la nascita, o prendere decisioni difficili sulla gravidanza. La diagnosi genetica preimpianto, usata con la fecondazione in vitro, permette di testare gli embrioni prima dell’impianto, consentendo alle coppie di selezionare embrioni senza le mutazioni genetiche.^[4]

Lo screening neonatale, pur non prevenendo la condizione, consente il rilevamento precoce prima che appaiano i sintomi. La diagnosi precoce è cruciale perché i trattamenti funzionano meglio quando iniziati prima che si sia verificato un danno significativo agli organi. Alcune regioni hanno ampliato i loro programmi di screening neonatale per includere certe malattie da accumulo lisosomiale, anche se questo non è ancora universale.^[5]

Come cambia il corpo: comprendere il processo della malattia

Per capire come le malattie da accumulo lisosomiale danneggiano il corpo, aiuta sapere come funzionano normalmente i lisosomi. I lisosomi sono come piccoli impianti di smaltimento rifiuti e riciclaggio all’interno di ogni cellula. Contengono dozzine di enzimi diversi, ciascuno specializzato per scomporre tipi specifici di molecole. Quando le cellule assumono nutrienti, si riparano o si liberano di parti usurate, i lisosomi scompongono questi materiali in elementi di base che la cellula può riutilizzare o eliminare in modo sicuro.^[2][10]

Nelle malattie da accumulo lisosomiale, un enzima specifico è mancante o non funziona correttamente. Questo significa che le sostanze particolari che l’enzima normalmente elabora non possono essere scomposte. Questi materiali non elaborati si accumulano all’interno dei lisosomi, causandone il gonfiore e il malfunzionamento. Man mano che i lisosomi si riempiono di materiale non degradato, non possono più svolgere efficacemente le loro normali funzioni di riciclaggio.^[2]

L’accumulo non avviene da un giorno all’altro. Inizialmente, le cellule possono compensare in una certa misura, motivo per cui i sintomi spesso non appaiono immediatamente alla nascita anche se la deficienza enzimatica è presente dal concepimento. Tuttavia, man mano che le sostanze continuano ad accumularsi nel tempo, l’accumulo alla fine travolge la capacità della cellula di funzionare normalmente. I lisosomi gonfi e disfunzionali interferiscono con altri processi cellulari, interrompono le normali operazioni cellulari e alla fine portano alla morte cellulare.^[2]

Diversi tessuti e organi sono colpiti in varia misura a seconda di quale sostanza si sta accumulando. I tessuti che sono ricchi della sostanza problematica o che hanno un numero particolarmente alto di lisosomi tendono ad essere colpiti più gravemente. Per esempio, il cervello è ricco di certe sostanze grasse chiamate gangliosidi, quindi i disturbi che impediscono la scomposizione dei gangliosidi, come la malattia di Tay-Sachs, causano gravi danni cerebrali. Allo stesso modo, gli organi che sono attivamente coinvolti nell’elaborazione e nell’immagazzinamento di vari materiali, come il fegato e la milza, spesso si ingrossano in molte malattie da accumulo lisosomiale perché le loro cellule sono piene di materiale di accumulo.^[2][6]

Le sostanze accumulate diventano tossiche per le cellule attraverso diversi meccanismi. Possono scatenare risposte infiammatorie, generare composti dannosi chiamati specie reattive dell’ossigeno, interferire con le vie di segnalazione cellulare e interrompere il normale trasporto di materiali all’interno delle cellule. Alcuni dei materiali immagazzinati possono fuoriuscire dai lisosomi danneggiati e danneggiare altre parti della cellula. Questi processi contribuiscono alla disfunzione e morte cellulare progressiva.^[2][7]

Nel sistema nervoso, il danno è particolarmente devastante. Le cellule nervose, o neuroni, sono cellule altamente specializzate che non si rigenerano bene una volta danneggiate. Molte malattie da accumulo lisosomiale colpiscono il rivestimento protettivo attorno alle fibre nervose chiamato mielina, che è essenziale per la trasmissione rapida dei segnali nervosi. Man mano che la mielina si degrada e i neuroni muoiono, i pazienti sperimentano una perdita progressiva della funzione neurologica, inclusi problemi di movimento, convulsioni, perdita di vista e udito e declino cognitivo.^[2]

Il sistema scheletrico è colpito nelle mucopolisaccaridosi e in alcune altre malattie da accumulo lisosomiale perché i glicosaminoglicani sono componenti importanti dell’osso e della cartilagine. Il loro accumulo interrompe la normale formazione e crescita ossea, portando ad anomalie scheletriche caratteristiche tra cui bassa statura, rigidità articolare, problemi alla colonna vertebrale e forme ossee distintive visibili nelle radiografie.^[6]

Nel sistema cardiovascolare, il materiale di accumulo può accumularsi nelle cellule del muscolo cardiaco, influenzando la capacità del cuore di pompare efficacemente. Le valvole cardiache possono ispessirsi e diventare rigide, impedendo loro di aprirsi e chiudersi correttamente. Anche le pareti dei vasi sanguigni possono essere colpite, portando potenzialmente a complicazioni cardiovascolari.^[6][8]

Comprendere questi meccanismi della malattia è stato cruciale per lo sviluppo di trattamenti. Le terapie che sostituiscono l’enzima mancante, riducono la produzione delle sostanze che si accumulano o correggono il difetto genetico sottostante mirano tutte a interrompere questo ciclo progressivo di accumulo e danno cellulare.^[9]