Il linfoma tipo Burkitt a cellule B di alto grado recidivante è una forma aggressiva di tumore che colpisce il sistema immunitario del corpo. Quando questa malattia ritorna dopo il trattamento iniziale, presenta sfide significative sia per i pazienti che per i team medici, richiedendo approcci specializzati per gestire questa condizione a rapida crescita.

Comprendere il linfoma a cellule B di alto grado con caratteristiche tipo Burkitt

Il linfoma a cellule B di alto grado con caratteristiche tipo Burkitt rappresenta un tipo particolarmente aggressivo di tumore che si sviluppa dai linfociti B, che sono globuli bianchi specializzati che aiutano il corpo a combattere le infezioni. Questi tumori crescono rapidamente e possono diffondersi velocemente attraverso il sistema linfatico del corpo, una rete di organi, vasi e tessuti che normalmente aiuta a proteggere dalle malattie. Quando questa condizione viene descritta come “recidivante”, significa che il tumore è ritornato dopo aver precedentemente risposto al trattamento.^[1]

Questo tipo di linfoma condivide caratteristiche sia con il linfoma diffuso a grandi cellule B che con il linfoma di Burkitt, rendendolo difficile da classificare e trattare. L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha designato il linfoma a cellule B di alto grado come categoria a sé stante nel 2016, riconoscendo che differisce in modi importanti da altri tumori delle cellule B. Una caratteristica distintiva è la presenza di riarrangiamenti in geni specifici, in particolare il gene MYC, insieme al gene BCL2 o al gene BCL6. Questi cambiamenti genetici fanno sì che le cellule B normali diventino cellule tumorali che si moltiplicano in modo incontrollato.^[5]

Circa il cinque percento dei linfomi diffusi a grandi cellule B presenta questi doppi riarrangiamenti genici e viene quindi classificato come linfoma a cellule B di alto grado. Inoltre, tra il 32 e il 78 percento dei linfomi di Burkitt mostra pattern genetici simili. I test molecolari che permettono ai medici di esaminare i cromosomi al microscopio aiutano a confermare la diagnosi di questa condizione. Una diagnosi accurata è assolutamente critica perché il linfoma a cellule B di alto grado e il linfoma di Burkitt regolare richiedono approcci terapeutici diversi.^[5]

Quanto è comune questa condizione?

Il linfoma di Burkitt stesso è piuttosto raro, rappresentando circa l’uno percento di tutti i casi di linfoma non-Hodgkin. È uno dei tumori più aggressivi conosciuti, con un pattern di crescita rapido che è uniformemente fatale se non trattato. La forma sporadica del linfoma di Burkitt, che è il tipo più comunemente visto nei paesi occidentali come gli Stati Uniti e l’Europa, rappresenta meno dell’uno percento dei linfomi non-Hodgkin a cellule B negli adulti. Tuttavia, costituisce circa il 30 percento di tutti i linfomi infantili, rendendolo più comune nei pazienti più giovani.^[8]

I linfomi a cellule B come gruppo costituiscono circa l’85 percento di tutti i linfomi non-Hodgkin. L’American Cancer Society stima che circa 80.600 persone riceveranno una diagnosi di linfoma non-Hodgkin nel 2024, anche se solo una piccola frazione di questi sarà un linfoma a cellule B di alto grado con caratteristiche tipo Burkitt.^[7]

Nel Regno Unito, solo circa 250 persone ricevono una diagnosi di linfoma di Burkitt ogni anno. La condizione colpisce i maschi significativamente più spesso delle femmine, con tre o quattro volte più uomini che sviluppano la malattia. Questa differenza di genere è consistente in diverse regioni geografiche e fasce d’età.^[4]

Quali sono le cause di questa malattia?

Lo sviluppo del linfoma a cellule B di alto grado e del linfoma di Burkitt comporta cambiamenti genetici complessi che trasformano i linfociti B normali in cellule tumorali. Il cambiamento più critico coinvolge le traslocazioni cromosomiche, che si verificano quando parti di geni scambiano le posizioni all’interno dei cromosomi. Il segno distintivo di queste condizioni è una traslocazione che coinvolge il gene MYC, un proto-oncogene che normalmente aiuta a controllare la crescita cellulare. Quando MYC si sposta in una nuova posizione su un cromosoma, diventa iperattivo, causando la moltiplicazione delle cellule senza un controllo adeguato.^[1]

L’infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) è un fattore di rischio noto per il linfoma di Burkitt. L’EBV è un virus comune che spesso causa sintomi simili a un raffreddore o alla mononucleosi infettiva. Mentre quasi tutti i casi endemici di linfoma di Burkitt trovati in Africa sono associati all’infezione da EBV, solo una piccola proporzione di casi sporadici nei paesi occidentali mostra evidenza di questa infezione virale. Nel linfoma di Burkitt endemico, una specifica proteina dell’EBV chiamata EBNA1 è espressa nelle cellule tumorali.^[1]

Il virus contribuisce allo sviluppo del tumore attraverso diversi meccanismi. Quando l’EBV infetta le cellule B, alcuni geni virali vengono eliminati, portando all’espressione di altri geni chiamati EBNA3A-C. Le cellule tumorali derivate da queste cellule infette diventano resistenti all’apoptosi, che è il normale processo di morte cellulare programmata che previene che le cellule danneggiate diventino cancerose. Questo dà alle cellule tumorali un vantaggio di sopravvivenza, permettendo loro di continuare a crescere e dividersi quando dovrebbero morire.^[1]

Chi è a rischio più elevato?

Diversi fattori aumentano la probabilità di una persona di sviluppare un linfoma a cellule B di alto grado o un linfoma di Burkitt. L’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) è un fattore di rischio significativo, in particolare per la variante correlata all’immunodeficienza del linfoma di Burkitt. Le persone che vivono con l’HIV hanno sistemi immunitari indeboliti che non possono controllare efficacemente la crescita di cellule anomale. La forma correlata all’immunodeficienza è più comune nelle persone con HIV/AIDS, anche se può verificarsi anche in pazienti con immunodeficienze ereditarie.^[3]

I riceventi di trapianti d’organo che assumono farmaci immunosoppressivi per prevenire il rigetto dell’organo sono anch’essi a rischio aumentato. Questi farmaci indeboliscono deliberatamente il sistema immunitario per impedirgli di attaccare l’organo trapiantato, ma questo riduce anche la capacità del corpo di riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Negli individui immunocompromessi, la proliferazione delle cellule B guidata dall’EBV può portare all’accumulo di mutazioni genetiche, in particolare la traslocazione MYC, che guida la crescita incontrollata delle cellule B e alla fine risulta nello sviluppo del linfoma.^[1]

L’età gioca un ruolo nella presentazione della malattia, anche se in modi diversi a seconda del sottotipo. La forma endemica, comune in Africa, colpisce principalmente i bambini, specialmente i maschi. La forma sporadica vista negli Stati Uniti e nell’Europa occidentale si verifica più frequentemente nei giovani adulti. I bambini nell’Africa subsahariana affrontano il rischio più elevato per il linfoma di Burkitt endemico, dove è il tumore infantile più comune.^[1]

La posizione geografica influenza il rischio attraverso l’esposizione a specifici agenti infettivi. Nelle aree dove la malaria è costantemente presente, la combinazione di infezione cronica da malaria e infezione da virus di Epstein-Barr aumenta significativamente il rischio di sviluppare il linfoma di Burkitt endemico. Questo spiega perché il tasso di incidenza nell’Africa equatoriale e nella Nuova Guinea è circa 50 volte superiore rispetto agli Stati Uniti.^[3]

Riconoscere i sintomi

I sintomi del linfoma a cellule B di alto grado e del linfoma di Burkitt appaiono spesso improvvisamente e progrediscono rapidamente perché questi sono tumori a crescita veloce. I segni variano a seconda di dove il linfoma si sviluppa nel corpo. Uno dei sintomi più comuni è la crescita rapida di un tumore o di una massa, spesso nell’addome. Molti pazienti sperimentano dolore addominale o gonfiore mentre il tumore cresce e mette pressione sugli organi e tessuti circostanti.^[3]

I linfonodi gonfi sono un altro sintomo frequente. Questi possono apparire nel collo, nell’ascella o nell’inguine come noduli indolori sotto la pelle. A differenza dei linfonodi che si gonfiano durante una semplice infezione, questi tipicamente non diventano sensibili o dolorosi, e non si riducono da soli. La forma sporadica del linfoma di Burkitt si presenta più comunemente con un tumore addominale, mentre la forma endemica causa spesso crescite nella mascella, nelle ossa facciali o nell’area intorno agli occhi.^[3]

I sintomi del sistema digestivo sono comuni quando la malattia colpisce gli intestini. I pazienti possono sperimentare nausea, vomito o cambiamenti nelle abitudini intestinali. Alcune persone sviluppano difficoltà a mangiare o si sentono piene molto rapidamente durante i pasti. Questi sintomi si verificano perché il tumore interferisce con la digestione normale e il movimento del cibo attraverso il tratto gastrointestinale.^[3]

I sintomi generali che colpiscono tutto il corpo includono una perdita di peso inspiegabile, che si verifica senza cercare di perdere peso o cambiare le abitudini alimentari. Molti pazienti sviluppano febbre che va e viene senza una causa ovvia come un’infezione. Le sudorazioni notturne sono particolarmente caratteristiche, a volte abbastanza gravi da bagnare i vestiti da notte e la biancheria da letto. La stanchezza persistente o la debolezza rendono difficile svolgere le normali attività quotidiane, e la diminuzione dell’appetito spesso accompagna questi altri sintomi.^[3]

Quando il linfoma di Burkitt si diffonde al sistema nervoso centrale, possono svilupparsi sintomi aggiuntivi. Questi possono includere mal di testa, confusione, difficoltà con il movimento o la coordinazione, o cambiamenti nella sensazione. La malattia può anche colpire il midollo osseo, i reni, le ovaie o altri organi, causando sintomi specifici per quelle aree del corpo. Poiché questi tumori possono avanzare così rapidamente, il rilevamento precoce e la valutazione medica tempestiva sono assolutamente critici per i migliori risultati possibili.^[3]

Questa malattia può essere prevenuta?

La prevenzione completa del linfoma a cellule B di alto grado e del linfoma di Burkitt non è attualmente possibile perché molti dei cambiamenti genetici che causano queste malattie si verificano in modo imprevedibile. Tuttavia, alcune misure possono ridurre il rischio, in particolare per le persone con fattori di rischio noti. Per gli individui infetti da HIV, mantenere un buon controllo del virus attraverso la terapia antiretrovirale aiuta a mantenere il sistema immunitario funzionante meglio, il che può ridurre il rischio di sviluppare il linfoma. Le cure mediche regolari e il monitoraggio sono essenziali per le persone che vivono con l’HIV.^[3]

Nelle aree dove la malaria è endemica, i programmi di prevenzione e trattamento della malaria possono indirettamente aiutare a ridurre il rischio di linfoma di Burkitt endemico. L’uso di zanzariere trattate con insetticida, l’assunzione di farmaci antimalarici quando appropriato e la ricerca di un trattamento tempestivo per le infezioni da malaria sono tutte importanti misure di salute pubblica. Anche se questi passaggi non prevengono direttamente il linfoma, affrontano uno dei fattori ambientali associati alla forma endemica della malattia.^[1]

Per i riceventi di trapianti d’organo, il rischio di linfoma deve essere bilanciato contro la necessità di farmaci immunosoppressivi. Gli operatori sanitari monitorano attentamente questi pazienti e regolano le dosi dei farmaci per fornire l’immunosoppressione minima necessaria per prevenire il rigetto dell’organo. Lo screening regolare e la vigilanza per i segni di linfoma permettono un rilevamento più precoce se la malattia si sviluppa.^[3]

Poiché una diagnosi accurata è critica per un trattamento adeguato, si raccomanda fortemente di cercare una valutazione da parte di professionisti sanitari con esperienza nel linfoma quando compaiono i sintomi. Il rilevamento precoce quando la malattia è ancora localizzata può migliorare i risultati del trattamento, anche se questo può essere difficile dato quanto velocemente questi tumori crescono e si diffondono.^[3]

Cosa succede nel corpo durante questa malattia?

Comprendere cosa succede all’interno del corpo quando si sviluppa il linfoma a cellule B di alto grado aiuta a spiegare perché questa malattia è così aggressiva. I linfociti B normali fanno parte del sistema immunitario adattativo. Circolano attraverso il sangue e il sistema linfatico, e quando incontrano un invasore straniero come un batterio o un virus, possono trasformarsi in plasmacellule che producono anticorpi per combattere l’infezione. Questo è un processo attentamente controllato che include punti di controllo integrati per prevenire una crescita cellulare eccessiva.^[1]

Nel linfoma a cellule B di alto grado e nel linfoma di Burkitt, i cambiamenti genetici interrompono questi normali meccanismi di controllo. Il gene MYC normalmente produce una proteina che regola la divisione e la crescita cellulare. Quando la traslocazione cromosomica posiziona MYC accanto a regioni geniche altamente attive, la proteina MYC viene prodotta in quantità eccessive. Questo guida la divisione cellulare continua e incontrollata. Le cellule perdono la loro capacità di maturare correttamente in linfociti B funzionali e invece rimangono in uno stato immaturo e in rapida divisione.^[8]

Cambiamenti genetici aggiuntivi che coinvolgono i geni BCL2 o BCL6 aggravano il problema. Il gene BCL2 normalmente aiuta a determinare quando una cellula dovrebbe subire l’apoptosi. Quando sia MYC che BCL2 sono riarrangiati (creando quello che i medici chiamano linfoma “double-hit”), le cellule tumorali sia si dividono rapidamente che resistono ai normali segnali di morte cellulare. Questa combinazione crea una malattia particolarmente aggressiva che è difficile da controllare con i trattamenti standard.^[5]

Al microscopio, il linfoma di Burkitt mostra caratteristiche distintive. Il tumore consiste di cellule B monomorfe di medie dimensioni con specifiche caratteristiche di aspetto: citoplasma basofilo (il che significa che l’interno della cellula si colora di blu), numerose figure mitotiche che mostrano divisione cellulare attiva, nuclei arrotondati con cromatina finemente agglomerata ed estesa apoptosi. Cellule specializzate chiamate macrofagi con corpi tingibili creano un aspetto distintivo di “cielo stellato” mentre ripuliscono le cellule tumorali morenti.^[8]

La rapida divisione cellulare significa che questi tumori hanno tassi di crescita estremamente elevati. Le cellule del linfoma di Burkitt possono raddoppiare di numero in sole 24-48 ore, che è tra i tassi di crescita più veloci di qualsiasi tumore umano. Questo spiega perché i sintomi appaiono spesso improvvisamente e progrediscono così rapidamente, e perché anche brevi ritardi nel trattamento possono permettere una significativa progressione della malattia.^[8]

Poiché le cellule tumorali sono linfociti B immaturi, possono crescere ovunque viaggino le cellule B normali. Questo include i linfonodi in tutto il corpo, il midollo osseo dove vengono prodotte le cellule del sangue, la milza e molti altri organi. La malattia ha una particolare tendenza a colpire la mascella e le ossa facciali (nella forma endemica), l’addome e gli intestini (nella forma sporadica), e può diffondersi al sistema nervoso centrale, che include il cervello e il midollo spinale.^[2]

La sfida della malattia recidivante

Nonostante gli eccellenti risultati con il trattamento iniziale, in particolare nei bambini dove i tassi di guarigione possono superare il 90 percento, il linfoma di Burkitt recidivante e il linfoma a cellule B di alto grado rimangono sfide significative. Quando la malattia ritorna dopo il trattamento iniziale, la prognosi diventa molto più difficile. La prospettiva per la malattia recidivante è molto scarsa, con tassi di sopravvivenza che vanno da meno del 10 percento al 30-40 percento, e la sopravvivenza più lunga si verifica tipicamente solo nei pazienti che subiscono un trapianto di cellule staminali ematopoietiche.^[6]

I dati limitati disponibili sul trattamento della malattia recidivante rendono difficile determinare il miglior approccio terapeutico. La maggior parte dei rapporti pubblicati descrive piccoli gruppi di pazienti con caratteristiche variabili che hanno ricevuto diversi trattamenti di salvataggio, quindi trarre conclusioni definitive sulla terapia ottimale è attualmente impossibile. Questa mancanza di indicazioni chiare riflette sia la rarità di queste condizioni che la sfida di studiare malattie che progrediscono così rapidamente.^[6]

I tassi di guarigione per il trattamento iniziale differiscono significativamente tra i gruppi di età. Nei bambini, la chemioterapia intensiva può curare più del 90 percento dei pazienti. Negli adulti, i tassi di guarigione raggiungono circa il 70 percento con approcci terapeutici moderni. Tuttavia, quando la malattia recidiva o si dimostra resistente al trattamento iniziale, queste statistiche favorevoli non si applicano più. Solo una piccola frazione di pazienti con malattia refrattaria raggiunge la sopravvivenza a lungo termine.^[6]

Nei paesi ad alto reddito, dove sono disponibili regimi di trattamento intensivo e cure di supporto sofisticate, i risultati sono drammaticamente migliori rispetto ai contesti con risorse limitate. Anche se il linfoma di Burkitt rappresenta solo una piccola minoranza dei linfomi non-Hodgkin appena diagnosticati nei paesi occidentali, è il tumore infantile più comune nell’Africa subsahariana. In queste aree, la prognosi rimane scarsa ed è stata praticamente invariata nel tempo, evidenziando come l’accesso alle cure mediche avanzate influenzi i risultati.^[6]

Diversi gruppi di pazienti richiedono un’ottimizzazione della terapia. I pazienti più anziani o quelli con problemi medici multipli spesso non sono in grado di tollerare i regimi chemioterapici altamente intensivi usati nei pazienti più giovani e più sani. Questi individui hanno bisogno di approcci alternativi che bilancino l’efficacia contro la tollerabilità. I ricercatori continuano a investigare nuove strategie di trattamento specificamente progettate per i pazienti che non possono ricevere la terapia intensiva standard.^[6]

Nuove intuizioni nella biologia cellulare di queste malattie hanno portato allo sviluppo di farmaci diretti a specifici bersagli molecolari. Queste terapie mirate sono attualmente in fase di test negli studi clinici e potrebbero offrire speranza per i pazienti con malattia recidivante o resistente. Tuttavia, questi trattamenti sono ancora sperimentali, e il loro ruolo nella gestione della malattia recidivante non è ancora completamente stabilito.^[6]