Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica e Quando

I pazienti con linfoma linfoblastico dei precursori B che presentano una malattia refrattaria (cioè il cancro non risponde al trattamento iniziale) o una malattia recidivante (quando il cancro ritorna dopo un periodo di remissione) necessitano di una valutazione diagnostica attenta e approfondita. La malattia refrattaria significa che i trattamenti precedenti non hanno ucciso un numero sufficiente di cellule tumorali per ottenere una remissione completa, mentre la malattia recidivante indica che il linfoma è ricomparso dopo aver risposto alle terapie precedenti.^[11]

Chiunque mostri segni che il proprio linfoma potrebbe non rispondere al trattamento dovrebbe essere valutato il prima possibile. Questo include i pazienti che continuano ad avere sintomi dopo diversi cicli di chemioterapia, o coloro i cui esami del sangue o altri monitoraggi suggeriscono che la malattia è ancora attiva. Allo stesso modo, le persone che erano precedentemente in remissione ma iniziano a manifestare sintomi nuovi o ricorrenti necessitano di una valutazione diagnostica tempestiva. La prognosi per i pazienti con leucemia linfoblastica acuta dei precursori B refrattaria o recidivante rimane sfavorevole, rendendo la diagnosi precoce e accurata essenziale per pianificare i passi successivi della cura.^[1][4]

I bambini e i giovani adulti con questa condizione affrontano sfide particolarmente serie. Mentre i trattamenti attuali possono ottenere una remissione a cinque anni in oltre il 90% dei bambini con diagnosi recente di leucemia linfoblastica acuta dei precursori B, la prospettiva diventa molto più difficile per coloro la cui malattia non risponde o ritorna.^[4] La differenza tra linfoma linfoblastico e leucemia si basa su quanto il midollo osseo è coinvolto: se meno del 20% del midollo osseo contiene cellule tumorali, si parla di linfoma; se il 20% o più, si parla di leucemia. Tuttavia, entrambe le condizioni sono trattate in modo molto simile e condividono molte caratteristiche.^[2]

Metodi Diagnostici

Esame del Midollo Osseo

Una delle procedure diagnostiche più importanti per identificare il linfoma linfoblastico dei precursori B refrattario o recidivante è l’esame del midollo osseo. Questo test comporta il prelievo di un campione di midollo osseo, solitamente dall’osso dell’anca, per cercare cellule tumorali al microscopio. La distinzione fondamentale tra linfoma e leucemia dipende dalla percentuale di midollo osseo riempita con cellule anomale chiamate linfoblasti, che sono cellule tumorali immature. Se il midollo osseo contiene meno del 20% di linfoblasti, la malattia è classificata come linfoma linfoblastico; se contiene il 20% o più, è classificata come leucemia linfoblastica acuta.^[2]

Durante questo esame, i medici eseguono anche test speciali sulle cellule per identificare le loro caratteristiche. Un test cruciale determina se le cellule tumorali esprimono certe proteine sulla loro superficie, in particolare il CD19, che è un marcatore presente sulle cellule B. Questa informazione diventa particolarmente importante quando si considerano opzioni terapeutiche più recenti, poiché alcune terapie moderne mirano specificamente alle cellule che portano il CD19.^[4] Sapere se le cellule del linfoma sono CD19-positive aiuta i medici a selezionare l’approccio terapeutico più appropriato.

Studi di Imaging

Le tecniche di imaging avanzate svolgono un ruolo vitale nel comprendere quanta malattia è presente e dove si trova nel corpo. L’imaging PET/TC (tomografia ad emissione di positroni combinata con tomografia computerizzata) utilizza un tracciante radioattivo chiamato 18F-fluorodesossiglucosio per rilevare cellule tumorali attive in tutto il corpo. Le cellule tumorali tipicamente consumano più zucchero rispetto alle cellule normali, quindi appaiono come punti luminosi sulla scansione. Questo metodo di imaging è particolarmente utile per monitorare quanto bene funziona il trattamento e rilevare se la malattia è ritornata.^[5]

In un caso documentato, un paziente di 44 anni con linfoma linfoblastico delle cellule B precursori che coinvolgeva il sistema nervoso centrale ha mostrato un’intensa captazione del tracciante radioattivo nell’imaging PET/TC iniziale. Dopo il trattamento, le scansioni di follow-up hanno mostrato la completa scomparsa della captazione anomala, confermando che il paziente aveva raggiunto la remissione.^[5] Questo esempio illustra come la PET/TC possa essere utilizzata non solo per la diagnosi iniziale, ma anche per monitorare la risposta al trattamento nel tempo.

Altri studi di imaging come la TC, la risonanza magnetica (RM) e l’ecografia possono anche essere utilizzati a seconda di dove si sospetta che il linfoma sia localizzato. La risonanza magnetica cerebrale potrebbe essere ordinata se ci sono preoccupazioni riguardo al coinvolgimento del sistema nervoso centrale, mentre le radiografie del torace o le TC possono identificare masse nella zona del torace, che sono comuni nel linfoma linfoblastico.

Esami del Sangue e Analisi di Laboratorio

Gli esami del sangue forniscono informazioni importanti sulla malattia e sullo stato di salute generale del paziente. Un emocromo completo misura i livelli di diverse cellule del sangue, che possono essere anomali quando il linfoma è presente o si è diffuso al midollo osseo. Ulteriori esami del sangue controllano la funzionalità renale ed epatica, i livelli di elettroliti e altri marcatori che aiutano i medici a capire come la malattia sta influenzando il corpo.

Test specializzati possono rilevare la malattia minima residua (MRD), che si riferisce a piccoli numeri di cellule tumorali che rimangono nel corpo dopo il trattamento ma sono troppo poche per essere rilevate con test standard. Metodi di test ad alta sensibilità possono trovare queste cellule residue, e la presenza di MRD è un importante predittore del fatto che la malattia probabilmente ritornerà. I pazienti con MRD rilevabile dopo il trattamento hanno generalmente un rischio maggiore di recidiva rispetto a coloro che raggiungono uno stato MRD-negativo.^[7][9]

Biopsia Tissutale

Quando si sospetta che il linfoma stia crescendo nei linfonodi o in altri tessuti al di fuori del midollo osseo, i medici possono eseguire una biopsia. Questo comporta la rimozione di un piccolo pezzo di tessuto per l’esame al microscopio. Il campione bioptico viene sottoposto a diversi tipi di analisi, inclusa l’osservazione della struttura e della forma delle cellule, il test per specifici marcatori proteici sulla superficie cellulare (immunofenotipizzazione) e il controllo di anomalie genetiche.

Il test genetico del campione bioptico può rivelare informazioni importanti come se le cellule tumorali portano il cromosoma Philadelphia, un’anomalia genetica specifica che risulta da una fusione tra due geni. Quando presente, questo ritrovamento può influenzare le decisioni terapeutiche, poiché alcuni farmaci mirano specificamente a questo cambiamento genetico.^[5]

Valutazione del Sistema Nervoso Centrale

Poiché il linfoma linfoblastico dei precursori B può diffondersi al cervello e al midollo spinale, la valutazione del sistema nervoso centrale (SNC) è una parte importante della diagnosi. I medici eseguono una procedura chiamata puntura lombare o rachicentesi, dove un ago viene inserito nella parte inferiore della schiena per raccogliere un campione di liquido cerebrospinale, il liquido che circonda il cervello e il midollo spinale. Questo liquido viene esaminato per la presenza di cellule tumorali.

Trovare cellule di linfoma nel liquido cerebrospinale indica un coinvolgimento del SNC, che richiede approcci terapeutici specifici per affrontare la malattia in questa sede. In alcuni casi, l’imaging del cervello e della colonna vertebrale con risonanza magnetica fornisce informazioni aggiuntive sulla presenza di masse o altre anomalie nel sistema nervoso centrale.^[5]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando i trattamenti standard non hanno funzionato o la malattia è ritornata, molti pazienti con linfoma linfoblastico dei precursori B refrattario o recidivante vengono considerati per studi clinici che testano nuove terapie. Questi studi hanno requisiti specifici che devono essere soddisfatti prima che un paziente possa iscriversi, e vengono eseguiti determinati test diagnostici per determinare l’eleggibilità.

Conferma dello Stato della Malattia

Gli studi clinici richiedono tipicamente prove documentate che il linfoma sia veramente refrattario o recidivante. Questo significa avere risultati di esame del midollo osseo che mostrano che le cellule tumorali sono ancora presenti nonostante il trattamento precedente, o evidenze da imaging o altri test che la malattia è ritornata dopo un periodo di remissione. Alcuni studi possono accettare pazienti con remissione morfologica (cioè nessuna cellula tumorale visibile al microscopio) o quelli con malattia attiva, a seconda del disegno dello studio.^[4]

Il tempismo e l’estensione della recidiva possono anche avere importanza. Una recidiva che si verifica poco dopo il trattamento spesso indica una malattia più aggressiva rispetto a una che accade anni dopo. Alcuni studi clinici mirano specificamente a pazienti che sono recidivati dopo trapianto di cellule staminali, che rappresenta una situazione particolarmente difficile poiché questo trattamento è spesso considerato l’opzione più intensiva disponibile.^[4]

Test dell’Espressione di CD19

Molti trattamenti più recenti per i linfomi delle cellule B, inclusi alcuni in fase di test negli studi clinici, mirano specificamente alla proteina CD19 presente sulla superficie delle cellule B. Pertanto, confermare che le cellule tumorali sono CD19-positive è spesso un requisito per la partecipazione. Questo viene determinato attraverso l’immunofenotipizzazione, una tecnica di laboratorio che identifica proteine specifiche sulle superfici cellulari.

Per esempio, gli studi clinici che testano la terapia CAR-T (terapia con cellule T con recettore chimerico dell’antigene) per la leucemia linfoblastica acuta dei precursori B recidivante richiedono tipicamente che i pazienti abbiano una malattia CD19-positiva. In un’analisi su centro singolo, sei pazienti pediatrici con malattia recidivante CD19-positiva sono stati qualificati per la terapia CAR-T, e tutti hanno raggiunto la remissione.^[4] Prima di ricevere questo trattamento, i pazienti devono sottoporsi a test per confermare l’espressione di CD19 sulle loro cellule tumorali.

Valutazione della Malattia Minima Residua

Alcuni studi clinici iscrivono specificamente pazienti in base al loro stato di malattia minima residua. Tecniche di laboratorio altamente sensibili possono rilevare anche solo una cellula tumorale tra migliaia o addirittura milioni di cellule normali. Questi metodi includono la citometria a flusso, che utilizza laser per identificare le cellule in base alle loro proteine di superficie, e test molecolari che rilevano materiale genetico specifico delle cellule tumorali.

I pazienti che hanno una malattia MRD-positiva (cioè piccoli numeri di cellule tumorali rimangono rilevabili) possono essere candidati per studi che testano se un trattamento aggiuntivo può eliminare queste cellule residue e prevenire la recidiva. Al contrario, alcuni studi iscrivono pazienti che sono già in remissione per testare se nuove terapie possono impedire alla malattia di ritornare.^[9]

Stato di Performance e Funzionalità degli Organi

Gli studi clinici richiedono prove che i pazienti siano abbastanza in salute da tollerare il trattamento sperimentale in fase di test. Questo comporta la misurazione dello stato funzionale complessivo, tipicamente utilizzando sistemi di punteggio standardizzati che valutano quanto bene una persona può svolgere le attività quotidiane. Gli esami del sangue valutano la funzionalità renale, la funzionalità epatica e le riserve del midollo osseo per assicurarsi che questi organi stiano funzionando adeguatamente.

Per gli studi che testano approcci immunoterapici come il blinatumomab (un anticorpo bispecifico che coinvolge sia il CD19 sulle cellule tumorali sia il CD3 sulle cellule immunitarie), possono essere richieste valutazioni di sicurezza specifiche. Queste potrebbero includere un esame neurologico per stabilire una linea di base, poiché alcune immunoterapie possono causare effetti collaterali neurologici temporanei.^[1]

Storia dei Trattamenti Precedenti

La documentazione di tutti i trattamenti precedenti è essenziale per la qualificazione agli studi clinici. I coordinatori degli studi devono sapere esattamente quali farmaci chemioterapici sono stati utilizzati, quando è stato eseguito il trapianto di cellule staminali se applicabile, e quale risposta è stata ottenuta con ciascuna linea di trattamento. Alcuni studi iscrivono specificamente pazienti che hanno ricevuto un certo numero di terapie precedenti, mentre altri possono escludere pazienti che sono già stati esposti a trattamenti simili.

Per esempio, gli studi clinici di nuovi trattamenti basati su anticorpi possono escludere pazienti che hanno già ricevuto altre terapie con anticorpi, per assicurarsi che qualsiasi risposta osservata sia dovuta al farmaco in studio piuttosto che agli effetti persistenti di trattamenti simili precedenti. Al contrario, alcuni studi cercano specificamente pazienti che hanno fallito molteplici approcci standard, poiché questi individui hanno il maggiore bisogno medico insoddisfatto.^[6]