Il linfoma diffuso a grandi cellule B stadio III è un tumore del sangue a rapida crescita che colpisce il sistema linfatico, ma nonostante la sua natura aggressiva, molte persone possono raggiungere la remissione con l’approccio terapeutico adeguato.

Obiettivi del trattamento nel linfoma avanzato

Quando una persona riceve una diagnosi di linfoma diffuso a grandi cellule B allo stadio III, la notizia può sembrare travolgente. Questo tipo di tumore cresce rapidamente e colpisce più aree del corpo, ma è importante sapere che esistono opzioni terapeutiche con l’obiettivo di controllare la malattia e raggiungere la remissione. Lo stadio III significa che il linfoma si è diffuso ai linfonodi su entrambi i lati del diaframma, che è il muscolo che separa il torace dall’addome. Questo colloca la malattia in quello che i medici chiamano stadio avanzato.^[1][2]

L’obiettivo principale del trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B stadio III è eliminare tutti i segni visibili di tumore nel corpo. Poiché questo linfoma cresce rapidamente, il trattamento di solito inizia subito dopo la diagnosi. La natura a rapida crescita del tumore significa che aspettare non è un’opzione, ma significa anche che le cellule tumorali sono più vulnerabili ai farmaci chemioterapici che prendono di mira le cellule che si dividono rapidamente. I team medici si concentrano sul raggiungimento di quella che viene chiamata remissione completa, dove nessun tumore può essere rilevato nel corpo dopo la fine del trattamento.^[3][4]

Le decisioni terapeutiche dipendono da diversi fattori unici per ogni persona. L’età, la salute generale e la capacità di svolgere le attività quotidiane giocano tutti un ruolo nel determinare quale piano di trattamento sia migliore per voi. I medici considerano anche la presenza di quelli che vengono chiamati “sintomi B”, che includono febbre, sudorazioni notturne e perdita di peso significativa. I risultati degli esami del sangue, in particolare i livelli di una sostanza chiamata lattato deidrogenasi o LDH, aiutano i medici a capire quanto è attiva la malattia. Tutti questi fattori insieme aiutano i team sanitari a creare un piano di trattamento personalizzato.^[4][6]

La medicina moderna offre sia trattamenti consolidati che si sono dimostrati efficaci nel corso di molti anni, sia approcci più recenti attualmente studiati in studi clinici. La ricerca continua a portare nuove conoscenze sui diversi tipi di DLBCL e su come rispondono ai vari trattamenti. Questa ricerca continua dà speranza per risultati ancora migliori in futuro.^[10][15]

Approcci terapeutici standard

La base del trattamento per il linfoma diffuso a grandi cellule B stadio III è una combinazione di farmaci chemioterapici usati insieme a una terapia mirata. Questo approccio è chiamato chemioimmuniterapia, che combina la chemioterapia tradizionale con un anticorpo che prende di mira specificamente le cellule tumorali. Il regime più ampiamente utilizzato ha un acronimo che può sembrare un insieme di lettere: R-CHOP. Questo sta per rituximab combinato con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.^[11][12]

Ogni farmaco nella combinazione R-CHOP svolge un ruolo specifico. Il rituximab è un anticorpo monoclonale, che è una proteina prodotta in laboratorio che trova e si attacca a un marcatore chiamato CD20 sulla superficie delle cellule B, comprese quelle tumorose. Una volta che il rituximab si attacca a queste cellule, aiuta il sistema immunitario a riconoscerle e distruggerle. La ciclofosfamide e la doxorubicina sono farmaci chemioterapici tradizionali che danneggiano il DNA all’interno delle cellule tumorali che si dividono rapidamente, impedendo loro di moltiplicarsi. La vincristina funziona interferendo con la capacità delle cellule tumorali di dividersi. Il prednisone è uno steroide che aiuta a uccidere le cellule del linfoma e riduce anche l’infiammazione e gli effetti collaterali degli altri farmaci.^[13][19]

Il trattamento con R-CHOP segue tipicamente uno schema chiamato cicli. Ogni ciclo dura 14 o 21 giorni, a seconda del piano di trattamento specifico. Durante un ciclo, ricevete i farmaci e poi avete un periodo di riposo per permettere al vostro corpo di recuperare prima che inizi il ciclo successivo. La maggior parte delle persone con malattia allo stadio III riceve sei cicli di trattamento, anche se questo può variare. Per il ciclo standard di 21 giorni, ricevereste le infusioni il primo giorno e poi avreste 20 giorni per riposare e recuperare prima di iniziare il ciclo successivo. Alcuni centri di trattamento usano un ciclo di 14 giorni, che significa meno tempo tra i trattamenti ma potenzialmente un completamento più rapido della terapia.^[11][13]

Un’altra opzione di trattamento che è stata approvata si chiama pola-R-CHP, che sta per polatuzumab vedotin combinato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone. In questo regime, il polatuzumab vedotin sostituisce la vincristina dalla combinazione R-CHOP tradizionale. Il polatuzumab vedotin è un anticorpo-farmaco coniugato, il che significa che è un anticorpo attaccato a un farmaco chemioterapico. L’anticorpo cerca le cellule tumorali con il marcatore CD79b e poi rilascia la chemioterapia collegata direttamente a quelle cellule, causando potenzialmente meno danni alle cellule sane.^[11][12]

In alcune situazioni, i medici possono raccomandare una variante chiamata R-EPOCH. Questo regime utilizza farmaci simili a R-CHOP ma aggiunge l’etoposide e somministra la chemioterapia come infusione continua per quattro giorni piuttosto che come infusione rapida in un giorno. R-EPOCH può essere preferito per alcuni tipi di DLBCL o per le persone il cui tumore ha caratteristiche specifiche che suggeriscono che potrebbe rispondere meglio a questo approccio. Ad esempio, R-EPOCH è spesso usato per le persone con DLBCL correlato all’HIV o per i linfomi che hanno un tasso di crescita molto alto.^[11][19]

Per le persone che non possono tollerare la doxorubicina a causa di problemi cardiaci o altre condizioni di salute, l’etoposide può essere sostituito, creando un regime chiamato R-CEOP. Sebbene non sia usato comunemente come R-CHOP, questa combinazione può ancora essere efficace per alcuni pazienti che devono evitare farmaci antraciclinici come la doxorubicina.^[13]

La durata del trattamento tipicamente si estende per diversi mesi, di solito da quattro a sei mesi per un ciclo completo di sei cicli. Durante questo tempo, avrete visite regolari con il vostro team sanitario per monitorare come state rispondendo al trattamento e per gestire eventuali effetti collaterali. Gli esami del sangue aiutano i medici a controllare il conteggio delle cellule del sangue, la funzionalità epatica e renale e altre misure importanti della vostra salute.^[12][13]

Comprendere gli effetti collaterali

Come tutti i potenti trattamenti antitumorali, la chemioimmuniterapia comporta effetti collaterali. Capire cosa aspettarsi può aiutarvi a prepararvi e a sapere quando contattare il vostro team sanitario. Gli effetti collaterali comuni includono una diminuzione del numero di cellule del sangue, che può rendervi più vulnerabili alle infezioni, stanchi a causa dell’anemia o inclini a lividi a causa di un basso numero di piastrine. Il vostro medico monitorerà attentamente i vostri conteggi ematici e può prescrivere farmaci chiamati fattori di crescita per aiutare il vostro midollo osseo a recuperare tra i cicli.^[13]

La perdita di capelli è un effetto collaterale comune dei farmaci chemioterapici in questi regimi, anche se è temporanea e i capelli di solito iniziano a ricrescere dopo la fine del trattamento. La nausea e il vomito erano un tempo problemi importanti con la chemioterapia, ma i moderni farmaci antiemetici hanno reso questi effetti collaterali molto più gestibili per la maggior parte delle persone. La stanchezza è un altro disturbo frequente e molte persone scoprono di aver bisogno di più riposo durante il trattamento del solito.^[13]

La doxorubicina può influenzare il cuore in alcune persone, quindi il vostro medico può ordinare test di funzionalità cardiaca prima di iniziare il trattamento e monitorare il vostro cuore durante la terapia. La vincristina a volte causa intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi, una condizione chiamata neuropatia periferica. Il prednisone può causare aumento dell’appetito, cambiamenti d’umore, difficoltà a dormire e livelli elevati di zucchero nel sangue, in particolare nelle persone con diabete. Il rituximab può causare reazioni all’infusione, soprattutto durante la prima infusione, motivo per cui sarete monitorati attentamente durante e dopo ogni dose di rituximab.^[13]

Alcune persone sperimentano afte in bocca, cambiamenti nel gusto o problemi digestivi come diarrea o stitichezza. Gli effetti collaterali meno comuni ma gravi possono includere reazioni allergiche, problemi al fegato o cambiamenti del ritmo cardiaco. Il vostro team sanitario vi fornirà informazioni dettagliate su quali effetti collaterali osservare e quando cercare aiuto immediato, come se sviluppate febbre, che potrebbe segnalare un’infezione che richiede un trattamento urgente.^[13]

Approcci terapeutici studiati negli studi clinici

Mentre i trattamenti standard come R-CHOP funzionano bene per molte persone, i ricercatori continuano a cercare modi migliori per trattare il linfoma diffuso a grandi cellule B. Gli studi clinici testano nuovi farmaci e combinazioni di trattamento per vedere se possono migliorare i risultati o ridurre gli effetti collaterali. Questi studi seguono un processo attento per garantire la sicurezza dei pazienti mentre avanzano le conoscenze mediche.^[15][19]

Un’area di ricerca attiva riguarda la comprensione che il DLBCL non è in realtà una singola malattia ma un insieme di malattie che appaiono simili al microscopio ma si comportano diversamente. Gli scienziati hanno identificato due sottotipi principali in base a dove le cellule tumorali hanno avuto origine nel loro sviluppo. Il sottotipo simile alle cellule B del centro germinativo o GCB e il sottotipo simile alle cellule B attivate o ABC rispondono diversamente al trattamento. Gli studi hanno dimostrato che le persone con DLBCL di tipo ABC tendono ad avere maggiori difficoltà con il trattamento R-CHOP standard rispetto a quelle con malattia di tipo GCB.^[10][11]

La comprensione di questi sottotipi ha portato i ricercatori a testare farmaci mirati che potrebbero funzionare meglio per tipi specifici di DLBCL. Uno di questi farmaci è l’ibrutinib, che blocca una proteina chiamata tirosin-chinasi di Bruton che aiuta alcune cellule tumorali a sopravvivere e crescere. I primi studi hanno mostrato che l’ibrutinib potrebbe essere particolarmente utile per le persone con DLBCL di tipo ABC. Uno studio clinico di Fase II, che testa se un trattamento funziona efficacemente nelle persone, ha scoperto che i pazienti con DLBCL di tipo ABC recidivato o refrattario rispondevano molto meglio all’ibrutinib rispetto a quelli con malattia di tipo GCB. Sulla base di questi risultati promettenti, studi di Fase III più ampi stanno ora testando se l’aggiunta di ibrutinib alla chemioterapia standard dall’inizio possa migliorare i risultati per le persone con DLBCL di tipo ABC.^[11][19]

Un altro approccio innovativo in fase di studio prevede l’uso del proprio sistema immunitario del corpo per combattere il tumore. La terapia con cellule CAR-T è un trattamento complesso che prevede la raccolta delle cellule T del paziente, che sono globuli bianchi che combattono le infezioni. Queste cellule vengono quindi modificate geneticamente in laboratorio per produrre recettori speciali chiamati recettori antigenici chimerici, o CAR, sulla loro superficie. Questi recettori consentono alle cellule T di riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Dopo che le cellule sono state modificate, vengono coltivate in gran numero e poi reinfuse nel paziente, dove cercano e distruggono le cellule tumorali.^[13]

La terapia con cellule CAR-T ha mostrato risultati notevoli nelle persone il cui DLBCL è tornato dopo altri trattamenti o non ha risposto alla terapia standard. Diversi prodotti di cellule CAR-T sono stati approvati per il DLBCL recidivato o refrattario, e i ricercatori stanno ora studiando se questo approccio possa aiutare ancora più persone se usato prima nel trattamento. La terapia funziona prendendo di mira i marcatori sulla superficie delle cellule tumorali, più comunemente un marcatore chiamato CD19 che è presente sulla maggior parte delle cellule DLBCL.^[13]

Sebbene la terapia con cellule CAR-T possa essere altamente efficace, comporta anche rischi unici. Alcuni pazienti sperimentano la sindrome da rilascio di citochine, dove il sistema immunitario diventa iperattivo e causa febbre, bassa pressione sanguigna e difficoltà respiratorie. Un’altra potenziale complicazione è la neurotossicità, che può causare confusione, difficoltà a parlare o convulsioni. I team medici esperti nella terapia con cellule CAR-T sanno come riconoscere e trattare queste complicazioni, e la maggior parte delle persone si riprende completamente. Nonostante questi rischi, la terapia con cellule CAR-T rappresenta un importante progresso per le persone che hanno esaurito altre opzioni di trattamento.^[13]

I ricercatori stanno anche studiando farmaci che prendono di mira anomalie genetiche specifiche trovate in alcune cellule DLBCL. Ad esempio, alcune cellule del linfoma hanno cambiamenti in geni chiamati MYC, BCL2 o BCL6. Questi geni controllano come le cellule crescono e se muoiono quando dovrebbero. I farmaci che possono prendere di mira le proteine prodotte da questi geni vengono testati in studi clinici. Una classe di farmaci chiamati inibitori BCL2 funziona bloccando una proteina che aiuta le cellule tumorali a evitare la morte, essenzialmente costringendole ad autodistruggersi.^[10]

Un’altra area promettente riguarda i farmaci chiamati inibitori dei checkpoint immunitari, che aiutano il sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali. Le cellule tumorali a volte ingannano il sistema immunitario mostrando segnali che dicono “non attaccarmi”. Gli inibitori dei checkpoint bloccano questi segnali, permettendo al sistema immunitario di attaccare il tumore. Questi farmaci hanno rivoluzionato il trattamento di alcuni tumori e ora vengono testati nel DLBCL, in particolare nei sottotipi che hanno caratteristiche genetiche specifiche che potrebbero renderli sensibili a questo approccio.^[15]

Gli scienziati stanno studiando regimi di chemioterapia intensificati per vedere se la somministrazione di dosi più forti di chemioterapia possa migliorare i risultati per alcuni pazienti. Uno di questi regimi, chiamato EPOCH-R dose-adjusted, aggiusta le dosi dei farmaci in base a come i conteggi del sangue di una persona si riprendono tra i cicli. Alcuni studi hanno suggerito che questo approccio potrebbe funzionare meglio di R-CHOP standard per alcuni pazienti ad alto rischio, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questi risultati.^[10]

Per le persone il cui DLBCL ritorna dopo il trattamento iniziale, i ricercatori stanno testando nuove combinazioni di farmaci. Un approccio combina anticorpi che prendono di mira diversi marcatori sulle cellule tumorali. Un’altra strategia prevede l’uso di farmaci che bloccano specifiche vie di segnalazione all’interno delle cellule tumorali, come gli inibitori PI3K che interferiscono con una via che aiuta le cellule tumorali a crescere e sopravvivere. Questi farmaci vengono tipicamente testati prima nelle persone il cui tumore è tornato per vedere se sono sicuri e mostrano segni di funzionamento, prima di essere studiati come parte del trattamento iniziale.^[13]

Gli studi clinici seguono un processo strutturato. Gli studi di Fase I testano un nuovo trattamento in un piccolo gruppo di persone per valutare la sicurezza, determinare un dosaggio sicuro e identificare gli effetti collaterali. Gli studi di Fase II testano il trattamento in più persone per vedere se è efficace e per valutare ulteriormente la sicurezza. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con il trattamento standard attuale in grandi gruppi di persone. Questo rigoroso processo di test aiuta a garantire che i nuovi trattamenti siano sia sicuri che più efficaci delle opzioni esistenti prima che diventino ampiamente disponibili.^[10]

Per partecipare a uno studio clinico per il DLBCL stadio III, dovrete soddisfare criteri di ammissibilità specifici. Questi potrebbero includere la vostra età, lo stato di salute generale, caratteristiche specifiche del vostro linfoma e se avete avuto un trattamento precedente. Lo studio può anche cercare alcuni marcatori genetici o altre caratteristiche del vostro tumore. Il vostro team sanitario può aiutarvi a cercare studi che potrebbero essere adatti a voi e spiegare i potenziali benefici e rischi della partecipazione.^[15]

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioimmuniterapia R-CHOP
  • Combinazione di rituximab con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone
  • Somministrata in cicli, tipicamente ogni 21 giorni per sei cicli
  • Trattamento di prima linea standard per la maggior parte dei pazienti con malattia allo stadio III
  • Il rituximab prende di mira il marcatore CD20 sulle cellule tumorali mentre i farmaci chemioterapici attaccano le cellule che si dividono rapidamente
• Regime Pola-R-CHP
  • Utilizza polatuzumab vedotin, un anticorpo-farmaco coniugato, combinato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone
  • Sostituisce la vincristina dalla combinazione R-CHOP tradizionale
  • Rilascia la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali attraverso anticorpi mirati
• Chemioterapia R-EPOCH
  • Include rituximab, etoposide, prednisone, vincristina, ciclofosfamide e doxorubicina
  • Farmaci somministrati come infusione continua per quattro giorni
  • Può essere preferito per alcuni sottotipi o in situazioni specifiche come il linfoma correlato all’HIV
• Terapia con cellule CAR-T
  • Modifica geneticamente le cellule T del paziente per riconoscere e attaccare il tumore
  • Utilizzata principalmente per la malattia recidivata o refrattaria
  • Richiede centri specializzati e comporta rischi unici inclusa la sindrome da rilascio di citochine
  • Mostra tassi di risposta notevoli in alcuni pazienti il cui tumore è tornato dopo altri trattamenti
• Terapie mirate negli studi clinici
  • Ibrutinib e altri farmaci che bloccano proteine specifiche che aiutano le cellule tumorali a sopravvivere
  • Particolarmente studiati per il DLBCL di tipo ABC
  • Testati in combinazione con la chemioterapia standard
  • Disponibili attraverso studi clinici in centri specializzati