Il disturbo linfoproliferativo associato al virus Epstein-Barr è un gruppo di condizioni in cui i globuli bianchi vengono infettati da un virus molto comune, causando una loro moltiplicazione eccessiva e portando potenzialmente a varie complicazioni di salute che vanno da lievi a pericolose per la vita.

Cosa Sono i Disturbi Linfoproliferativi Associati al Virus Epstein-Barr?

I disturbi linfoproliferativi associati al virus Epstein-Barr, spesso chiamati LPD associati a EBV o LPD EBV+, rappresentano un insieme di condizioni in cui alcuni tipi di globuli bianchi vengono infettati dal virus Epstein-Barr. Questi globuli bianchi, noti come cellule linfoidi (cellule che aiutano a combattere le infezioni), includono le cellule B (cellule che producono anticorpi), le cellule T (cellule che attaccano le cellule infette), le cellule NK (cellule natural killer che distruggono le cellule anormali) e altre cellule immunitarie specializzate. Quando l’EBV infetta queste cellule, le fa dividere e moltiplicare molto più di quanto dovrebbero, il che è associato allo sviluppo di vari disturbi che possono essere non cancerosi, precancerosi o completamente cancerosi.^[1][2]

Il virus Epstein-Barr stesso, noto anche come herpesvirus umano 4 (HHV-4), è uno degli otto virus noti della famiglia dell’herpes che colpisce specificamente le cellule linfoidi. È straordinariamente comune in tutto il mondo e può essere rilevato in oltre il 95% della popolazione adulta. La maggior parte delle persone incontra questo virus durante l’infanzia o l’adolescenza, e l’infezione iniziale è completamente silenziosa o causa solo sintomi lievi simili a un raffreddore o un’influenza. La malattia più nota causata dall’EBV è la mononucleosi infettiva, comunemente chiamata “mono” o “febbre ghiandolare”, che colpisce tipicamente adolescenti e giovani adulti ed è caratterizzata da febbre, mal di gola, estrema stanchezza e linfonodi gonfi.^[3][4]

Dopo che l’infezione iniziale si risolve, il virus non lascia il corpo. Invece, rimane dormiente o “addormentato” all’interno delle cellule B per tutta la vita della persona. Per la maggior parte delle persone, questo virus dormiente non causa mai problemi di salute importanti. Tuttavia, in alcune popolazioni e in circostanze specifiche, il virus può riattivarsi o non essere adeguatamente controllato dal sistema immunitario. Quando ciò accade, il virus può essere coinvolto nello sviluppo di disturbi linfoproliferativi. In alcuni casi, il virus guida attivamente il processo patologico, mentre in altri può essere semplicemente presente come uno “spettatore innocente” senza contribuire direttamente alla malattia.^[2][8]

Epidemiologia: Quanto Sono Comuni Questi Disturbi?

Il virus Epstein-Barr stesso è estremamente diffuso in tutto il mondo. Gli studi stimano che circa il 50% dei bambini negli Stati Uniti sia stato infettato dall’EBV entro i cinque anni di età, e circa il 95% degli adulti abbia avuto un’infezione da EBV a un certo punto della loro vita. Il virus è ancora più diffuso in alcune parti del mondo, con fino al 95% della popolazione globale che porta il virus. L’infezione si verifica tipicamente più precocemente nella vita ed è più diffusa tra le persone nei gruppi socioeconomici più bassi, dove il virus si diffonde spesso durante la prima infanzia attraverso uno stretto contatto familiare.^[4][13]

Mentre l’infezione da EBV stessa è estremamente comune, i disturbi linfoproliferativi associati a EBV sono in realtà piuttosto rari. La stragrande maggioranza delle persone che portano l’EBV non svilupperà mai queste condizioni. A livello globale, circa l’1% di tutte le neoplasie maligne è attribuito all’infezione da EBV, con i disturbi linfoproliferativi che costituiscono la maggioranza di questi tumori correlati all’EBV. La rarità di questi disturbi contrasta nettamente con quanto sia diffuso il virus nella popolazione.^[4]

La distribuzione geografica di alcuni disturbi associati a EBV mostra modelli interessanti. Alcune condizioni sono molto più comuni in regioni specifiche. Ad esempio, la maggior parte dei casi di infezione cronica attiva da EBV (CAEBV)—una forma grave e sistemica di disturbo linfoproliferativo associato a EBV—è stata riportata nei paesi dell’Asia orientale come Giappone, Cina e Corea, mentre la condizione è molto più rara nei paesi occidentali come Stati Uniti ed Europa. Si ritiene che questa variazione geografica rifletta differenze nei fattori genetici e possibilmente nelle influenze ambientali, anche se i meccanismi specifici rimangono poco chiari.^[5][15]

Ci sono anche modelli demografici nel modo in cui questi disturbi si presentano. Negli Stati Uniti, i disturbi linfoproliferativi associati a EBV che si verificano in pazienti con infezione cronica attiva da EBV coinvolgono più spesso cellule B o cellule T. Tuttavia, nei paesi dell’Asia orientale, i casi che coinvolgono cellule T o cellule NK sono molto più comunemente osservati, con solo pochi casi documentati che coinvolgono cellule B. Queste differenze regionali suggeriscono che la genetica dell’ospite e possibilmente le variazioni del ceppo virale svolgono ruoli importanti nel determinare quale tipo di cellula linfoide viene infettata e quali disturbi si sviluppano.^[5]

Cause: Cosa Porta ai Disturbi Linfoproliferativi Associati a EBV?

La causa fondamentale dei disturbi linfoproliferativi associati a EBV è il virus Epstein-Barr stesso, ma il virus da solo di solito non è sufficiente per innescare la malattia. Questi disturbi si sviluppano quando c’è una rottura del delicato equilibrio tra il virus e il sistema immunitario dell’ospite. In circostanze normali, dopo che qualcuno viene infettato dall’EBV, il suo sistema immunitario monta una forte risposta che tiene il virus sotto controllo per tutta la vita. Cellule immunitarie specializzate, in particolare le cellule T citotossiche (cellule T che possono uccidere le cellule infette), monitorano continuamente ed eliminano qualsiasi cellula in cui il virus tenta di riattivarsi. Questo sistema di sorveglianza è straordinariamente efficiente negli individui sani.^[8][14]

I disturbi linfoproliferativi associati a EBV si verificano quando questo sistema di sorveglianza immunitaria fallisce o diventa compromesso. Lo scenario più comune coinvolge una qualche forma di immunosoppressione (un sistema immunitario indebolito). Questo può verificarsi in diversi contesti. Dopo un trapianto d’organo, i pazienti devono assumere farmaci che sopprimono il loro sistema immunitario per prevenire il rigetto dell’organo trapiantato. Questa immunosoppressione può indebolire la capacità del corpo di controllare l’EBV latente, permettendo alle cellule B infette di proliferare senza controllo e potenzialmente svilupparsi in malattia linfoproliferativa. Allo stesso modo, le persone infettate da HIV, il virus che causa l’AIDS, subiscono danni progressivi al loro sistema immunitario, il che può permettere alle cellule infettate da EBV di sfuggire al controllo immunitario.^[3][8]

Il meccanismo attraverso cui l’EBV causa la proliferazione eccessiva delle cellule coinvolge il virus che dirotta i normali controlli che regolano la crescita cellulare. Quando l’EBV stabilisce quella che è chiamata “latenza di tipo III” nelle cellule B, esprime diverse proteine virali che essenzialmente ingannano la cellula facendole credere che dovrebbe continuare a dividersi. Queste proteine virali possono guidare la proliferazione delle cellule B e aiutare le cellule infette a evadere il sistema immunitario. Normalmente, le cellule T citotossiche riconoscerebbero e distruggerebbero queste cellule infette proliferanti. Tuttavia, negli individui immunosoppressi, non ci sono abbastanza cellule T funzionali per eliminare tutte le cellule B infette, e la popolazione di cellule infette cresce fuori controllo.^[8][14]

In alcuni casi, fattori genetici possono predisporre alcuni individui a sviluppare disturbi linfoproliferativi associati a EBV anche senza evidente immunosoppressione. Condizioni genetiche rare, come la malattia linfoproliferativa legata al cromosoma X, rendono i maschi estremamente vulnerabili a complicazioni gravi dall’infezione da EBV, incluse mononucleosi infettiva potenzialmente fatale e linfomi. La ricerca ha anche identificato specifiche mutazioni genetiche che possono aumentare la suscettibilità all’infezione cronica attiva da EBV, anche se molto resta da capire sulla base genetica di questi disturbi.^[5][15]

Un altro fattore contribuente sono i cambiamenti legati all’età nella funzione immunitaria, a volte chiamati senescenza immunitaria (il graduale deterioramento del sistema immunitario che si verifica con l’invecchiamento). Man mano che le persone invecchiano, il loro sistema immunitario diventa meno efficace nel controllare i virus latenti, il che può in parte spiegare perché alcuni disturbi linfoproliferativi associati a EBV possono svilupparsi in individui anziani senza altre cause apparenti di immunosoppressione.^[3]

Fattori di Rischio: Chi È Più Probabile Che Sviluppi Questi Disturbi?

Diversi gruppi di persone affrontano un rischio elevato di sviluppare disturbi linfoproliferativi associati a EBV. Comprendere questi fattori di rischio è importante perché permette agli operatori sanitari di monitorare più attentamente gli individui ad alto rischio e potenzialmente intervenire precocemente se si sviluppano problemi.

Il gruppo a rischio più elevato è costituito dai riceventi di trapianto. Questo include sia le persone che hanno ricevuto trapianti di organi solidi (come trapianti di rene, fegato, cuore o polmone) sia quelle che hanno subito un trapianto di cellule staminali emopoietiche (trapianto di midollo osseo o trapianto di cellule staminali). I farmaci immunosoppressivi che questi pazienti devono assumere per prevenire il rigetto dell’organo creano un ambiente in cui le cellule B infette da EBV possono proliferare senza controllo. Il grado di immunosoppressione è direttamente correlato al rischio—quanto più intensa è l’immunosoppressione, tanto maggiore è la probabilità di sviluppare malattia linfoproliferativa associata a EBV. I pazienti che subiscono trapianti con deplezione delle cellule T affrontano un rischio particolarmente elevato perché hanno meno cellule immunitarie specifiche necessarie per controllare l’EBV.^[8][10][14]

Le persone che vivono con l’infezione da HIV, specialmente quelle con malattia avanzata e bassi livelli di cellule T CD4+ (una misura della funzione immunitaria), affrontano anche un rischio significativamente aumentato. Prima dell’avvento della terapia antiretrovirale efficace, i disturbi linfoproliferativi associati a HIV erano molto più comuni. Sebbene queste complicazioni siano diventate meno frequenti con il moderno trattamento dell’HIV, rimangono una preoccupazione importante, in particolare negli individui che non hanno accesso a cure costanti per l’HIV o che hanno sviluppato resistenza ai farmaci.^[3]

Gli individui con disturbi da immunodeficienza primaria—condizioni genetiche che compromettono la funzione immunitaria dalla nascita—costituiscono un altro gruppo ad alto rischio. La malattia linfoproliferativa legata al cromosoma X è un esempio particolarmente sorprendente, in cui i maschi colpiti possono sviluppare complicazioni fatali da quella che sarebbe un’infezione lieve nella maggior parte delle persone. Altri difetti immunitari ereditari possono anche aumentare la suscettibilità ai disturbi associati a EBV, anche se queste condizioni genetiche sono piuttosto rare.^[15]

L’ascendenza geografica e l’etnia sembrano influenzare il rischio per alcuni tipi di disturbi associati a EBV, anche se le ragioni non sono completamente comprese. Le persone di origine est-asiatica, in particolare quelle provenienti da Giappone, Cina e Corea, hanno tassi più elevati di infezione cronica attiva da EBV e alcuni linfomi associati a EBV rispetto alle persone di origine europea o africana. Se ciò rifletta differenze genetiche, fattori ambientali o ceppi diversi del virus circolanti in queste popolazioni rimane un’area di ricerca attiva.^[5]

L’età può essere un fattore di rischio in diversi modi. I bambini molto piccoli che ricevono trapianti possono affrontare un rischio maggiore perché potrebbero vivere la loro infezione primaria da EBV nello stesso momento in cui sono immunosoppressi. Al contrario, gli individui anziani possono sviluppare disturbi linfoproliferativi associati a EBV a causa del declino del sistema immunitario legato all’età. Alcuni studi hanno rilevato che i pazienti che sviluppano infezione cronica attiva da EBV all’età di otto anni o più hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli che la sviluppano in età più giovane.^[15]

Sintomi: Come Si Presentano Questi Disturbi?

I sintomi dei disturbi linfoproliferativi associati a EBV variano ampiamente a seconda di quale tipo di cellule linfoidi sono infette, dove si trova la malattia nel corpo e quanto aggressivo è il disturbo. Poiché queste condizioni comprendono uno spettro da relativamente benigno a neoplasie maligne altamente aggressive, la presentazione clinica può variare da sintomi minimi a malattia pericolosa per la vita.

In molti casi, in particolare quelli associati all’infezione cronica attiva da EBV, i pazienti sperimentano sintomi persistenti che assomigliano alla mononucleosi infettiva ma durano molto più a lungo—tipicamente più di tre mesi. Questi sintomi includono febbre continua che va e viene, stanchezza profonda e debilitante, mal di gola e linfonodi gonfi nel collo e in altre aree. A differenza della tipica mononucleosi infettiva, che di solito si risolve entro diverse settimane, questi sintomi persistono o si ripresentano ripetutamente, interferendo significativamente con la vita quotidiana e le attività.^[5][15]

Molti pazienti sviluppano ingrossamento degli organi interni. La milza, un organo nella parte superiore sinistra dell’addome che filtra il sangue e aiuta a combattere le infezioni, si ingrossa (una condizione chiamata splenomegalia) in circa la metà dei pazienti con disturbi linfoproliferativi associati a EBV. Questo può talvolta essere avvertito durante un esame fisico e può causare una sensazione di pienezza o disagio nella parte superiore sinistra dell’addome. Anche il fegato può ingrossarsi (epatomegalia), e gli esami del sangue mostrano spesso una funzionalità epatica anormale con enzimi epatici elevati. Nei casi gravi, i pazienti possono sviluppare insufficienza epatica, che è una delle potenziali cause di morte da questi disturbi.^[5][15]

I problemi legati al sangue sono comuni. Molti pazienti sviluppano bassi livelli di piastrine (trombocitopenia), che possono portare a lividi facili, piccoli punti rossi sulla pelle chiamati petecchie o sanguinamenti più gravi. L’anemia (bassa conta dei globuli rossi) può causare ulteriore stanchezza, debolezza e mancanza di respiro. Alcuni pazienti sviluppano una condizione pericolosa per la vita chiamata sindrome emofagocitica, in cui le cellule immunitarie attivate iniziano ad attaccare e consumare le cellule del sangue del corpo stesso, portando a grave pancitopenia (bassi livelli di tutti i tipi di cellule del sangue), febbre alta e disfunzione degli organi.^[5][15]

Le manifestazioni cutanee possono verificarsi, in particolare in alcuni tipi di disturbi linfoproliferativi associati a EBV che coinvolgono cellule T o cellule NK. Alcuni pazienti sviluppano un’insolita ipersensibilità alle punture di zanzara, con le punture di zanzara che causano reazioni locali esagerate con grave gonfiore, formazione di vesciche e morte dei tessuti nel sito della puntura. Possono apparire eruzioni cutanee di vari tipi, e alcuni pazienti sviluppano ulcere cutanee. In rari casi, i pazienti si presentano con condizioni cutanee specifiche come la malattia linfoproliferativa simile all’hydroa vacciniforme, che causa vesciche cicatrizzanti sulla pelle esposta al sole, o l’ulcera mucocutanea EBV-positiva, che appare come ulcere dolorose nella bocca o in altre membrane mucose.^[3][7]

Quando la malattia linfoproliferativa colpisce organi specifici, i pazienti sperimentano sintomi correlati a quegli organi. La malattia nei polmoni può causare tosse, mancanza di respiro e radiografie del torace anormali. Il coinvolgimento del sistema nervoso può portare a mal di testa, convulsioni, paralisi dei nervi (debolezza o paralisi di nervi specifici), confusione o altri sintomi neurologici. Alcuni pazienti sviluppano aneurismi delle arterie coronarie (rigonfiamenti anomali nei vasi sanguigni del cuore), che sono complicazioni rare ma gravi che possono influenzare la funzione cardiaca.^[5][15]

Nel contesto del disturbo linfoproliferativo post-trapianto, i sintomi possono apparire settimane, mesi o persino anni dopo il trapianto. I pazienti potrebbero notare nuovi noduli o gonfiori nei linfonodi, perdita di peso inspiegabile, sudorazioni notturne o peggioramento della funzione dell’organo trapiantato. Poiché questi sintomi possono essere sottili o scambiati per altre complicazioni post-trapianto, mantenere cure di follow-up regolari e segnalare prontamente nuovi sintomi è fondamentale.^[8][10]

Come Vengono Classificati i Disturbi Linfoproliferativi Associati a EBV

Gli operatori sanitari e i patologi classificano i disturbi linfoproliferativi associati a EBV in base a quale tipo di cellula immunitaria è infettata e a come si comporta la malattia. Questa classificazione è importante perché diversi tipi di disturbi richiedono trattamenti diversi e hanno prospettive diverse.

La distinzione più fondamentale si basa su quale lignaggio di cellule linfoidi ospita il virus. I disturbi linfoproliferativi delle cellule B associati a EBV includono condizioni in cui il virus infetta le cellule B. Questi includono il linfoma di Burkitt, il linfoma di Hodgkin classico, i disturbi linfoproliferativi post-trapianto (che sono più comunemente di origine B cellulare), i disturbi linfoproliferativi associati a HIV e altri linfomi a cellule B. I disturbi delle cellule B rappresentano il gruppo più numeroso e più studiato di condizioni linfoproliferative associate a EBV.^[1][3]

I disturbi linfoproliferativi delle cellule T e delle cellule NK associati a EBV coinvolgono l’infezione delle cellule T o delle cellule natural killer. Questa categoria include i linfomi periferici a cellule T, l’infezione cronica attiva da EBV di tipo T o NK, il linfoma a cellule T angioimmunoblastico e il linfoma extranodale NK/T (in particolare il tipo nasale). Il virus è stato più direttamente implicato nello sviluppo del linfoma a cellule T angioimmunoblastico e del linfoma extranodale NK/T. Questi disturbi delle cellule T e delle cellule NK sono particolarmente comuni nelle popolazioni dell’Asia orientale.^[1][3][7]

All’interno di queste ampie categorie, i disturbi possono essere ulteriormente classificati come reattivi (non cancerosi), precancerosi o maligni (cancerosi). Le proliferazioni linfoidi reattive associate a EBV includono condizioni come la mononucleosi infettiva, l’iperplasia linfoide reattiva EBV-positiva e l’ulcera mucocutanea EBV-positiva. Sebbene queste coinvolgano una proliferazione eccessiva di cellule infette da EBV, non sono veramente cancerose e possono risolversi con una gestione appropriata della causa sottostante.^[2]

I disturbi linfoproliferativi maligni associati a EBV sono veri tumori. Questi includono vari tipi di linfomi (tumori delle cellule linfoidi) e possono variare da relativamente indolenti (a crescita lenta) ad altamente aggressivi. La classificazione considera anche se il disturbo è sorto nel contesto dell’immunodeficienza. I disturbi linfoproliferativi associati all’immunodeficienza includono i disturbi linfoproliferativi post-trapianto e i disturbi linfoproliferativi associati a HIV, che hanno alcune caratteristiche distinte rispetto ai linfomi associati a EBV che sorgono in individui immunocompetenti.^[1][2]

La classificazione di questi disturbi continua a evolversi man mano che la nostra comprensione migliora. Recenti aggiornamenti al sistema di classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità e alla Classificazione di Consenso Internazionale hanno perfezionato il modo in cui queste condizioni sono categorizzate, con un crescente riconoscimento del ruolo che l’EBV svolge in vari processi linfoproliferativi.^[4]

Fisiopatologia: Come Si Sviluppa la Malattia nel Corpo

Comprendere come si sviluppano i disturbi linfoproliferativi associati a EBV richiede la comprensione sia di come l’EBV infetta le cellule sia di come il sistema immunitario normalmente controlla il virus. La fisiopatologia coinvolge un’interazione complessa tra i meccanismi virali che promuovono la sopravvivenza e la proliferazione cellulare e i meccanismi immunitari che tentano di eliminare le cellule infette.

Il processo di infezione inizia quando l’EBV entra nel corpo, tipicamente attraverso la bocca. Il virus infetta prima le cellule nell’epitelio dell’orofaringe (la parte posteriore della gola) e nelle ghiandole salivari. Da questi siti, il virus viene rilasciato nella saliva, motivo per cui l’EBV è spesso chiamato la “malattia del bacio”. Il virus infetta poi le cellule B vicine direttamente nelle cripte tonsillari (piccole tasche nelle tonsille) o dopo che le cellule B vengono a contatto con le cellule epiteliali infette. Una volta all’interno di una cellula B, il virus può iniziare a moltiplicarsi o stabilire un’infezione latente.^[3][7]

Durante l’infezione primaria, il virus tipicamente esprime quella che è chiamata “latenza di tipo III”, in cui produce molteplici proteine virali inclusi gli antigeni nucleari di Epstein-Barr (EBNA) e le proteine di membrana latenti (LMP). Queste proteine hanno effetti potenti sulla cellula B infetta. Essenzialmente trasformano la cellula, spingendola a proliferare e impedendole di subire la normale morte cellulare programmata. Le cellule B infette si moltiplicano e si diffondono attraverso il flusso sanguigno e i tessuti linfoidi in tutto il corpo. Questa proliferazione di cellule B infette è ciò che causa l’ingrossamento dei tessuti linfoidi—inclusi i linfonodi, la milza e talvolta il fegato—che caratterizza la mononucleosi infettiva.^[8][14]

Negli individui sani, questa proliferazione viene rapidamente tenuta sotto controllo dal sistema immunitario. Il corpo monta una risposta vigorosa che coinvolge sia gli anticorpi (proteine che possono legarsi al virus) sia l’immunità cellulare. La risposta cellulare è particolarmente importante e coinvolge sia le cellule T CD4+ (cellule T helper che coordinano la risposta immunitaria) sia le cellule T CD8+ citotossiche (cellule T killer che possono distruggere le cellule infette). Queste cellule T specifiche per l’EBV possono costituire dall’1% al 5% di tutte le cellule T circolanti in una persona normale che ha avuto l’infezione da EBV. Questa robusta risposta delle cellule T elimina la maggior parte delle cellule B infette proliferanti e porta l’infezione sotto controllo entro diverse settimane.^[8][14]

Dopo che l’infezione acuta viene controllata, l’EBV non lascia il corpo. Invece, persiste nelle cellule B della memoria (un tipo speciale di cellula B che “ricorda” le infezioni precedenti) dove stabilisce un’infezione latente. In questo stato latente, il virus esprime pochissime proteine, rendendo le cellule infette quasi invisibili al sistema immunitario. Il virus può periodicamente riattivarsi, causando brevi episodi di replicazione virale e rilascio nella saliva, ma queste riattivazioni sono normalmente controllate dalla sorveglianza continua delle cellule T specifiche per l’EBV.^[8][14]

I disturbi linfoproliferativi si sviluppano quando questo equilibrio si rompe. Se il sistema immunitario è indebolito o soppresso, le cellule B infette che esprimono proteine di latenza di tipo III possono proliferare senza essere eliminate. Nei riceventi di trapianto che assumono farmaci immunosoppressivi, i farmaci riducono deliberatamente il numero e la funzione delle cellule T per prevenire il rigetto dell’organo, ma ciò compromette anche la capacità di controllare le cellule infette da EBV. Le cellule B infette si moltiplicano senza controllo, e quella che sarebbe normalmente un’infezione autolimitata diventa una proliferazione potenzialmente pericolosa per la vita. Lo stesso processo può verificarsi nelle persone con infezione da HIV, dove il virus distrugge progressivamente le cellule T CD4+ che sono cruciali per coordinare la risposta immunitaria contro l’EBV.^[8][10][14]

In alcune neoplasie maligne associate a EBV, il virus contribuisce attivamente allo sviluppo del cancro attraverso molteplici meccanismi. Le proteine virali possono interferire con i normali controlli cellulari sulla crescita e la sopravvivenza, promuovere l’instabilità genetica e aiutare le cellule a evadere la sorveglianza immunitaria. Ad esempio, la proteina di membrana latente 1 (LMP1) prodotta dall’EBV può funzionare come un’oncoproteina (una proteina che promuove il cancro), inviando segnali che dicono alla cellula di continuare a crescere e resistere ai segnali di morte. Nel tempo, le cellule infette possono accumulare ulteriori mutazioni genetiche che guidano ulteriormente la trasformazione maligna. Questo processo di oncogenesi (sviluppo del cancro) richiede tipicamente molti anni, motivo per cui molte neoplasie maligne associate a EBV si verificano molto tempo dopo l’infezione iniziale.^[8]

Nell’infezione cronica attiva da EBV, i pazienti hanno sintomi persistenti o ricorrenti e livelli estremamente elevati di DNA dell’EBV nel sangue—a volte centinaia o migliaia di volte superiori a quanto si vedrebbe durante la normale riattivazione virale. Le cellule infette infiltrano vari organi tra cui fegato, milza, midollo osseo e talvolta pelle o sistema nervoso. I meccanismi esatti che portano all’infezione cronica attiva da EBV non sono completamente compresi, ma probabilmente coinvolgono sia fattori genetici dell’ospite che compromettono la risposta immunitaria sia possibilmente fattori virali. Le cellule infette possono essere clonali (tutte derivate da una singola cellula infetta), oligoclonali (derivate da poche cellule infette diverse) o policlonali (una miscela di molte diverse popolazioni di cellule infette). I pazienti hanno spesso livelli anomali di citochine (molecole di segnalazione prodotte dalle cellule immunitarie), inclusi livelli elevati di citochine infiammatorie come l’interferone-gamma, le interleuchine e il fattore di necrosi tumorale, che probabilmente contribuiscono ai sintomi sistemici e al danno agli organi visto in questa malattia.^[5][15]

Prevenzione: Questi Disturbi Possono Essere Prevenuti?

Prevenire i disturbi linfoproliferativi associati a EBV è difficile perché prevenire l’infezione da EBV stessa è difficile, e i disturbi si verificano tipicamente in popolazioni specifiche ad alto rischio. Tuttavia, diverse strategie possono aiutare a ridurre il rischio, in particolare nelle persone che sono a rischio elevato a causa di immunosoppressione o altri fattori.

Per la popolazione generale, attualmente non è disponibile un vaccino per prevenire l’infezione da EBV. Il virus è così comune e si diffonde così facilmente attraverso la saliva che evitare completamente l’infezione è quasi impossibile. La maggior parte delle persone viene infettata durante l’infanzia o l’adolescenza attraverso il normale contatto sociale. Misure igieniche di base come non condividere bicchieri, posate o spazzolini da denti possono ridurre il rischio di trasmissione, ma dato quanto sia contagioso l’EBV e quanto spesso le persone vengono infettate senza alcun sintomo, queste misure hanno un’efficacia limitata a livello di popolazione.^[3]

Per i riceventi di trapianto, che affrontano il rischio più elevato di sviluppare disturbi linfoproliferativi associati a EBV, vengono impiegate diverse strategie preventive. Il monitoraggio ravvicinato è cruciale. Molti centri di trapianto eseguono misurazioni regolari dei livelli di DNA dell’EBV nel sangue utilizzando un test chiamato PCR (reazione a catena della polimerasi). Rilevando livelli crescenti di EBV precocemente, prima che la malattia linfoproliferativa si sviluppi completamente, gli operatori sanitari possono intraprendere azioni preventive. Ciò potrebbe comportare la riduzione dei farmaci immunosoppressivi per permettere al sistema immunitario del paziente di recuperare un certo controllo sull’EBV, anche se questo deve essere bilanciato attentamente contro il rischio di rigetto dell’organo.^[8][10]

L’approccio all’immunosoppressione stessa può influenzare il rischio. L’uso di dosi più basse di farmaci immunosoppressivi quando possibile, in particolare nei pazienti ad alto rischio per complicazioni da EBV, può aiutare a ridurre la probabilità che si sviluppino disturbi linfoproliferativi. Alcuni farmaci immunosoppressivi possono comportare livelli di rischio diversi, e i medici possono considerare questo quando selezionano un regime per un particolare paziente. Le terapie che impoveriscono le cellule T, che compromettono più profondamente l’immunità cellulare, comportano un rischio particolarmente elevato e vengono utilizzate con giudizio.^[8]

Per le persone che vivono con l’HIV, mantenere una terapia antiretrovirale efficace è la misura preventiva più importante. Mantenendo la carica virale bassa e permettendo ai livelli di cellule T CD4+ di recuperare, la terapia antiretrovirale aiuta a ripristinare la funzione immunitaria e riduce il rischio di complicazioni opportunistiche inclusi i disturbi linfoproliferativi associati a EBV. Il drammatico declino dei linfomi associati a HIV dall’introduzione della terapia antiretrovirale efficace dimostra quanto possa essere potente la ricostituzione immunitaria nel prevenire queste complicazioni.^[3]

Comprendere i propri fattori di rischio è importante per tutti. Le persone con sindromi da immunodeficienza primaria possono beneficiare di consulenza genetica e stretto follow-up medico. Coloro con storie familiari di reazioni insolite all’infezione da EBV o disturbi linfoproliferativi dovrebbero informare i loro operatori sanitari, poiché ciò potrebbe influenzare la gestione medica in situazioni come il trapianto.

Sebbene non esistano interventi dietetici o di stile di vita comprovati che prevengano specificamente i disturbi linfoproliferativi associati a EBV, mantenere la salute generale supporta la funzione immunitaria. Ciò include riposare adeguatamente, gestire lo stress, seguire una dieta equilibrata e affrontare eventuali altre condizioni mediche. Per i riceventi di trapianto e altri in terapia immunosoppressiva cronica, evitare ulteriori fonti di compromissione immunitaria è sensato. Ciò include la ricezione di vaccinazioni appropriate (anche se i vaccini vivi devono essere evitati negli individui immunosoppressi), praticare una buona igiene per prevenire le infezioni e trattare prontamente eventuali infezioni che si verificano.^[12]