Ottenere una diagnosi corretta di linfoma angioimmunoblastico a cellule T che non ha risposto al trattamento o è ricomparso è un processo complesso che coinvolge diversi test ed esami. Comprendere questi passaggi diagnostici può aiutare i pazienti a sentirsi più preparati e meno ansiosi riguardo a ciò che li aspetta.

Introduzione: Quando Sottoporsi alla Diagnostica

I pazienti a cui è stato diagnosticato il linfoma angioimmunoblastico a cellule T, o AITL, e che si sono sottoposti a trattamento dovrebbero rimanere vigili per individuare segni che la malattia potrebbe non rispondere come sperato o essere ritornata. I termini “refrattario” e “recidivante” descrivono due situazioni diverse ma ugualmente impegnative. La malattia refrattaria significa che il linfoma non ha risposto al trattamento iniziale, con le cellule tumorali che continuano a crescere nonostante la terapia. La malattia recidivante significa che il linfoma è scomparso per un periodo ma è ora ritornato dopo un momento in cui il paziente si sentiva meglio, noto come remissione.^[4][6]

Chiunque abbia precedentemente ricevuto un trattamento per AITL dovrebbe cercare immediata assistenza medica se nota il ritorno di alcuni segnali di allarme. Questi includono linfonodi gonfi che si sentono come noduli indolori nelle aree del collo, ascella o inguine. Molte persone sperimentano anche quelli che i medici chiamano sintomi B, che includono sudorazioni notturne abbondanti, febbri inspiegabili che vanno e vengono e significativa perdita di peso senza provarci.^[1][3]

Altri sintomi preoccupanti che giustificano una valutazione immediata includono stanchezza estrema che non migliora con il riposo, nuove eruzioni cutanee o cambiamenti a quelle esistenti e infezioni ricorrenti che suggeriscono che il sistema immunitario non sta funzionando correttamente. Alcuni pazienti notano che il loro addome si sente gonfio o a disagio, cosa che può accadere quando il fegato o la milza si ingrossano.^[1][5]

Metodi Diagnostici Classici

Biopsia Tissutale: Lo Standard di Riferimento

Il test diagnostico più importante per confermare AITL refrattario o recidivante è una biopsia, che comporta la rimozione di un campione di tessuto in modo che uno specialista possa esaminarlo al microscopio. Nella maggior parte dei casi, i medici rimuovono tutto o parte di un linfonodo gonfio, una procedura nota come biopsia escissionale. Questo fornisce al patologo tessuto sufficiente per fare una diagnosi accurata e comprendere le caratteristiche delle cellule del linfoma.^[1][3]

Quando esamina il campione di biopsia, il patologo osserva l’aspetto e il comportamento delle cellule. Per AITL, verifica se sono presenti linfociti T anomali e cerca marcatori specifici sulla superficie cellulare. Nei casi refrattari o recidivanti, i medici possono confrontare i nuovi risultati della biopsia con il campione diagnostico originale per vedere se il linfoma è cambiato. A volte le cellule tumorali sviluppano nuove caratteristiche o perdono alcune caratteristiche che avevano prima, cosa che può influenzare le decisioni terapeutiche.^[1][2]

La biopsia permette anche ai medici di eseguire test molecolari, inclusa la verifica del riarrangiamento clonale del recettore delle cellule T. Questo test utilizza una tecnica chiamata reazione a catena della polimerasi, o PCR, per confermare che le cellule T sono tutte copie anomale di una singola cellula, che è il segno distintivo del linfoma. Quando la malattia recidiva, i medici possono confrontare l’impronta genetica delle nuove cellule del linfoma con quelle originali per confermare che si tratta della stessa malattia che ritorna piuttosto che di un nuovo tumore.^[5][7]

Esami del Sangue

Gli esami del sangue svolgono molteplici ruoli importanti nella diagnosi e nel monitoraggio dell’AITL refrattario o recidivante. Un emocromo completo verifica la presenza di bassi livelli di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Quando le cellule del linfoma crescono nel midollo osseo, possono affollare le cellule del sangue normali, portando ad anemia (bassi globuli rossi), che causa stanchezza e mancanza di respiro. Bassi conteggi piastrinici, chiamati trombocitopenia, possono portare a facilità di lividi e sanguinamento.^[3][5][7]

Ulteriori esami del sangue misurano i livelli di alcune proteine che danno ai medici indizi sull’attività della malattia. La lattato deidrogenasi, o LDH, è un enzima che spesso diventa elevato quando le cellule si stanno degradando rapidamente, come accade nei linfomi aggressivi. Alti livelli di LDH generalmente indicano una malattia più attiva. Altri esami del sangue controllano la funzione epatica e renale, cosa che aiuta i medici a capire se il linfoma ha colpito questi organi o se i trattamenti precedenti hanno causato qualche danno.^[1][5][7]

Alcuni pazienti con AITL sviluppano disturbi autoimmuni, dove il sistema immunitario attacca erroneamente i tessuti sani del corpo. Gli esami del sangue possono rilevare segni di anemia emolitica autoimmune, dove il sistema immunitario distrugge i globuli rossi, eseguendo un test chiamato test di Coombs. Possono anche identificare la trombocitopenia immunitaria, dove le piastrine vengono distrutte. Queste condizioni sono caratteristiche distintive dell’AITL e la loro presenza o peggioramento può segnalare malattia attiva.^[1][5][7]

Biopsia del Midollo Osseo

Una biopsia del midollo osseo comporta la rimozione di un piccolo campione del tessuto morbido e spugnoso all’interno di alcune ossa, solitamente dall’osso dell’anca. Questo test determina se le cellule del linfoma si sono diffuse o cresciute nel midollo osseo. Durante la procedura, i medici prima anestetizzano l’area, poi usano un ago speciale per prelevare un minuscolo pezzo di midollo osseo. Il campione va in laboratorio dove specialisti lo esaminano al microscopio per cercare cellule anomale del linfoma tra le normali cellule che formano il sangue.^[1][3]

Il coinvolgimento del midollo osseo è un’informazione importante perché influenza il modo in cui i medici classificano lo stadio della malattia e influenza la pianificazione del trattamento. Quando si trovano cellule del linfoma nel midollo osseo, tipicamente significa che la malattia è più diffusa. In un esempio di caso dettagliato, l’esame del midollo osseo ha mostrato che il cinque percento del midollo era coinvolto da AITL, cosa che ha aiutato i medici a comprendere l’intera estensione della malattia del paziente.^[5][7]

Studi di Imaging

Diversi tipi di test di imaging aiutano i medici a vedere dove si trova il linfoma nel corpo e quanta malattia è presente. Una tomografia computerizzata, o TC, utilizza raggi X presi da molte angolazioni e li combina con elaborazione computerizzata per creare immagini dettagliate in sezione trasversale del corpo. Le scansioni TC possono rivelare linfonodi ingrossati in aree che non possono essere percepite durante un esame fisico, come in profondità nel torace o nell’addome.^[1][3]

Una tomografia a emissione di positroni, chiamata PET, funziona diversamente da una TC. Prima del test, i pazienti ricevono un’iniezione di una piccola quantità di zucchero radioattivo. Le cellule tumorali, che crescono velocemente e usano più energia delle cellule normali, assorbono più di questo zucchero e appaiono come punti luminosi sulla scansione. Le scansioni PET sono particolarmente utili per distinguere tra tessuto cicatriziale da trattamento precedente e linfoma attivo che potrebbe essere in crescita.^[1][5][7]

Spesso i medici combinano queste due tecnologie in quella che viene chiamata scansione PET-TC, che fornisce sia le informazioni metaboliche dalla scansione PET che le immagini anatomiche dettagliate dalla TC in un unico test. Questo approccio combinato offre l’immagine più completa della posizione e dell’attività della malattia. In un caso documentato, una scansione PET ha rivelato linfadenopatia ipermetabolica, che significa linfonodi ingrossati metabolicamente attivi, in multiple regioni del corpo inclusi collo, ascella, addome e pelvi, insieme a splenomegalia e fluido intorno ai polmoni.^[3][5][7]

La risonanza magnetica, o RM, utilizza magneti potenti e onde radio invece dei raggi X per creare immagini dettagliate dei tessuti molli nel corpo. Sebbene non sempre necessaria per la diagnosi di AITL, la RM può essere utile in determinate situazioni, come quando i medici devono esaminare il cervello, il midollo spinale o altre aree dove è importante l’imaging dettagliato dei tessuti molli.^[1]

Stadiazione della Malattia

Dopo aver completato tutti i test diagnostici, i medici determinano lo stadio del linfoma, che descrive quanto del corpo è colpito e dove si trova la malattia. Ci sono quattro stadi principali, numerati con numeri romani da I a IV. Lo stadio I significa che il linfoma si trova solo in un’area linfonodale o in un organo. Lo stadio II indica malattia in due o più regioni linfonodali sullo stesso lato del diaframma, il muscolo che separa il torace dall’addome.^[1][3]

Lo stadio III significa che i linfonodi colpiti si trovano sia sopra che sotto il diaframma. Lo stadio IV, lo stadio più avanzato, indica che il linfoma si è diffuso a uno o più organi oltre i linfonodi, come il midollo osseo, fegato, polmoni o pelle. La maggior parte dei pazienti con AITL ha malattia avanzata alla diagnosi, cioè stadio III o IV, e questo schema spesso continua quando la malattia recidiva. La malattia in stadio precoce, stadio I o II, è piuttosto rara nell’AITL.^[1][3]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Criteri di Idoneità Standard

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti per AITL recidivante o refrattario hanno requisiti specifici che i pazienti devono soddisfare per partecipare. Questi requisiti, chiamati criteri di idoneità, aiutano a garantire la sicurezza del paziente e che i risultati dello studio siano affidabili. La maggior parte degli studi richiede una diagnosi confermata attraverso biopsia che mostri che il linfoma è veramente AITL o un sottotipo strettamente correlato. La biopsia deve dimostrare che la malattia non ha mai risposto al trattamento iniziale o è ritornata dopo un periodo di remissione.^[4][6]

Gli studi tipicamente specificano che i pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di chemioterapia. Alcuni studi accettano pazienti che hanno avuto solo trattamento di prima linea, mentre altri possono richiedere che i pazienti abbiano provato e fallito più regimi diversi. La documentazione di tutti i trattamenti precedenti, incluse date, nomi dei farmaci e se il linfoma ha risposto, è essenziale per l’arruolamento nello studio.^[10]

Valutazione dello Stato di Performance

Un criterio importante per la maggior parte degli studi clinici è lo stato di performance del paziente, che misura quanto bene qualcuno può prendersi cura di sé e svolgere attività quotidiane. La scala più comune utilizzata è quella dello Eastern Cooperative Oncology Group, o ECOG, che va da 0 a 5. Un punteggio di 0 significa che la persona è completamente attiva e in grado di fare tutto ciò che faceva prima di ammalarsi. Un punteggio di 1 indica alcune restrizioni sull’attività fisicamente faticosa ma capacità di fare lavoro leggero. Punteggi più alti indicano maggiore limitazione.^[1]

La maggior parte degli studi clinici richiede che i pazienti abbiano uno stato di performance ECOG di 0, 1 o a volte 2, il che significa che possono camminare e prendersi cura dei loro bisogni di base anche se non possono lavorare o fare attività pesanti. Questo requisito esiste perché i pazienti devono essere abbastanza forti da tollerare trattamenti sperimentali e completare le procedure dello studio. Il punteggio ECOG è anche un fattore nel punteggio AITL, uno strumento prognostico che aiuta a prevedere gli esiti nei pazienti con AITL.^[1]

Parametri di Laboratorio

Gli studi clinici stabiliscono valori di laboratorio specifici che i pazienti devono soddisfare per arruolarsi in sicurezza. Gli esami del sangue devono mostrare che il midollo osseo sta producendo abbastanza cellule del sangue, tipicamente richiedendo alcuni livelli minimi di globuli bianchi, globuli rossi e piastrine. Questi requisiti assicurano che i pazienti possano tollerare la chemioterapia o altri trattamenti senza sperimentare pericolosi cali dei conteggi del sangue.^[10]

I test di funzionalità epatica e renale devono rientrare in intervalli accettabili perché la maggior parte dei farmaci viene elaborata attraverso questi organi. Se il fegato o i reni non funzionano abbastanza bene, i farmaci potrebbero accumularsi a livelli pericolosi nel corpo. Test specifici includono misurazioni degli enzimi epatici, bilirubina (un prodotto di degradazione elaborato dal fegato) e creatinina (che riflette la funzione renale).^[10]

Sistemi di Punteggio Prognostico

Alcuni studi clinici utilizzano sistemi di punteggio prognostico per categorizzare i pazienti per livello di rischio. Il punteggio AITL è uno strumento recentemente sviluppato specificamente progettato per il linfoma angioimmunoblastico a cellule T. Questo punteggio divide i pazienti in categorie a basso rischio, rischio intermedio e alto rischio basandosi su quattro fattori: età, stato di performance ECOG, livello di proteina C-reattiva (PCR, una proteina che il fegato produce in risposta all’infiammazione o al danno tissutale) e livello di β2 microglobulina (una proteina che aumenta in alcuni tumori incluso il linfoma).^[1]

Comprendere la categoria di rischio di un paziente aiuta i ricercatori a progettare studi migliori e aiuta i medici a prevedere come qualcuno potrebbe rispondere al trattamento. Gli studi clinici possono specificamente arruolare pazienti da certe categorie di rischio o utilizzare la stratificazione del rischio per bilanciare i gruppi che ricevono trattamenti diversi.^[1]

Requisiti di Malattia Misurabile

La maggior parte degli studi clinici richiede che i pazienti abbiano malattia misurabile, cioè linfoma che può essere visto e misurato nelle scansioni di imaging. Questo consente ai ricercatori di determinare se il trattamento sperimentale sta funzionando confrontando le scansioni fatte prima e durante il trattamento. La malattia misurabile è tipicamente definita come almeno un linfonodo o massa tumorale che misura una certa dimensione minima, spesso almeno 1,5 centimetri in una dimensione.^[10]

Gli studi di imaging eseguiti come parte dello screening dello studio devono essere recenti, solitamente fatti entro poche settimane prima di iniziare il trattamento dello studio. Questo assicura che le immagini riflettano accuratamente lo stato attuale della malattia. Sia scansioni PET che TC possono essere richieste al basale per stabilire misurazioni iniziali.^[10]

Test Aggiuntivi per Studi Specifici

A seconda del tipo di trattamento in fase di studio, gli studi clinici possono richiedere test specializzati aggiuntivi. Gli studi che testano farmaci che colpiscono specifiche mutazioni genetiche potrebbero richiedere test genetici delle cellule del linfoma per confermare che il bersaglio sia presente. Gli studi che valutano trattamenti che colpiscono il cuore potrebbero richiedere un elettrocardiogramma (ECG) o ecocardiogramma per assicurarsi che il cuore sia abbastanza sano per il trattamento.^[10]

Alcuni studi più recenti testano combinazioni di farmaci che funzionano attraverso meccanismi diversi. Per esempio, uno studio ha valutato una combinazione di rituximab, lenalidomide e chidamide per AITL recidivante o refrattario. Sebbene i requisiti diagnostici specifici non siano stati dettagliati in tutti i casi, tali studi tipicamente richiedono test basali completi per monitorare gli effetti collaterali e misurare la risposta al trattamento.^[10]