La leucoencefalopatia è un termine che descrive un gruppo di disturbi che colpiscono la sostanza bianca del cervello e del midollo spinale. Queste condizioni comportano danni alla mielina, il rivestimento grasso protettivo che avvolge le fibre nervose, e possono portare a gravi problemi neurologici che vanno dalle difficoltà di movimento ai cambiamenti nel pensiero e nella personalità.

Comprendere la leucoencefalopatia

Il cervello e il midollo spinale contengono diversi tipi di tessuto, e tra questi c’è quello che i medici chiamano sostanza bianca. Questa sostanza bianca prende il nome dalla mielina, una sostanza oleosa che avvolge le cellule nervose come l’isolamento attorno ai fili elettrici. Quando la mielina si deteriora o scompare, i nervi non possono inviare segnali correttamente in tutto il corpo. Questo processo di deterioramento è ciò che accade nelle varie forme di leucoencefalopatia.^[1]

La leucoencefalopatia non è una singola malattia, ma piuttosto una descrizione di ciò che accade nel cervello quando la sostanza bianca viene danneggiata. Il termine stesso si scompone in parti: “leuco” si riferisce alla sostanza bianca, “encefalo” significa cervello e “patia” indica malattia. Diverse condizioni possono causare questo danno alla sostanza bianca, ciascuna con le proprie cause e modelli di progressione.^[2]

Tipi ed epidemiologia

Una delle forme più discusse è la leucoencefalopatia multifocale progressiva, comunemente conosciuta con la sigla PML. Questa rara infezione cerebrale attacca le cellule che producono la mielina. La PML è progressiva, il che significa che peggiora nel tempo. È anche multifocale, il che significa che tipicamente colpisce più aree del cervello piuttosto che un solo punto.^[3]

La PML è rara nella popolazione generale. Gli studi mostrano che circa una persona su duecentomila svilupperà questa condizione, traducendosi in circa quattromila persone all’anno in tutti gli Stati Uniti e l’Europa messi insieme. Tuttavia, questi numeri sono cambiati nel tempo in base ai cambiamenti nelle popolazioni più a rischio.^[12]

Prima che diventassero disponibili trattamenti efficaci per l’HIV, fino al cinque percento delle persone che vivevano con l’HIV sviluppavano alla fine la PML, rendendola una delle malattie definitive dell’AIDS. Il panorama è cambiato drasticamente con l’introduzione della terapia antiretrovirale, che sono farmaci che aiutano a ripristinare la funzione del sistema immunitario nelle persone con HIV. Questa svolta terapeutica ha permesso a ben la metà di tutte le persone con PML correlata all’HIV di sopravvivere, anche se potrebbero ancora affrontare sfide durature.^[1]

Un’altra forma è la leucoencefalopatia con sostanza bianca evanescente, che è progressiva e colpisce principalmente il cervello e il midollo spinale, conosciuti insieme come sistema nervoso centrale. Questo disturbo causa il deterioramento della sostanza bianca, con la mielina che normalmente isola le fibre nervose che scompare gradualmente. Sebbene l’esordio nell’infanzia sia più comune per questo tipo, alcune forme più lievi potrebbero non diventare evidenti fino all’adolescenza o all’età adulta. La prevalenza di questa condizione è sconosciuta, ma nonostante sia rara, si ritiene che sia una delle malattie ereditarie più comuni che colpiscono la sostanza bianca.^[2]

Cause

Le cause della leucoencefalopatia variano a seconda del tipo specifico. La PML è causata da un virus chiamato virus JC, che prende il nome dalle iniziali della prima persona identificata con esso, John Cunningham. Questo virus è anche conosciuto come poliomavirus umano 2. Ciò che rende questo virus particolarmente interessante è quanto sia comune: fino all’ottantacinque percento di tutti gli adulti porta il virus JC nel proprio corpo.^[3]

Gli esperti non sono completamente certi di come le persone contraggano per la prima volta il virus JC, ma ci sono prove che suggeriscono che i bambini potrebbero prenderlo attraverso cibo o acqua contaminati. Il virus è stato trovato anche nei campioni di urina, suggerendo che potrebbe essere trasmesso attraverso quella che gli scienziati chiamano delicatamente contaminazione urina-orale. Gli studi mostrano che l’ottantacinque percento dei bambini viene esposto a questo virus prima di raggiungere i nove anni di età.^[6][13]

Nella maggior parte delle persone, il virus JC rimane completamente inattivo per tutta la vita, non causando alcun sintomo. Tipicamente rimane dormiente nei reni e in altri tessuti. Il virus diventa pericoloso solo quando qualcosa indebolisce significativamente il sistema immunitario di una persona. Quando le difese immunitarie si abbassano, il virus può acquisire mutazioni e ottenere la capacità di infettare il sistema nervoso centrale, dove causa i danni devastanti osservati nella PML.^[1]

La leucoencefalopatia con sostanza bianca evanescente, al contrario, ha cause genetiche. Mutazioni in cinque diversi geni—EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4 ed EIF2B5—possono causare questa condizione. Questi geni forniscono istruzioni per produrre parti di una proteina chiamata eIF2B, che aiuta a regolare come le cellule producono proteine. La maggior parte delle mutazioni si verificano nel gene EIF2B5, rappresentando circa il sessantacinque percento dei casi. Queste mutazioni causano una perdita parziale della funzione della proteina, rendendo più difficile per le cellule regolare la produzione di proteine e far fronte alle condizioni mutevoli e allo stress.^[2]

Fattori di rischio

La PML si verifica quasi esclusivamente in persone che hanno sistemi immunitari gravemente indeboliti. Il sistema immunitario agisce come la forza di difesa del corpo, e quando non può funzionare correttamente, virus normalmente innocui possono causare gravi problemi. Diverse condizioni e circostanze possono creare questa vulnerabilità.^[1]

L’HIV e l’AIDS rimangono le condizioni sottostanti più comuni associate alla PML in tutto il mondo. Il virus che causa l’AIDS attacca direttamente il sistema immunitario, creando l’ambiente perfetto per il virus JC di riattivarsi e causare la malattia. Anche con i trattamenti moderni, le persone che vivono con l’HIV devono rimanere vigili sulla salute del loro sistema immunitario.^[5]

Alcuni tipi di cancro aumentano significativamente il rischio di PML. Le persone con tumori del sangue e del midollo osseo come la leucemia, così come i tumori del sistema linfatico come il linfoma o la malattia di Hodgkin, affrontano un rischio elevato. Questi tumori colpiscono direttamente le cellule che costituiscono il sistema immunitario. Storicamente, prima della pandemia di AIDS negli anni ’80, le persone con questi tumori legati al sangue e i riceventi di trapianti d’organo costituivano la maggior parte dei casi di PML.^[3]

I riceventi di trapianti d’organo affrontano anche un rischio perché devono assumere farmaci immunosoppressori—farmaci specificamente progettati per impedire al corpo di rigettare l’organo trapiantato. Sebbene questi farmaci siano necessari per il successo del trapianto, funzionano indebolendo deliberatamente le risposte del sistema immunitario, il che può permettere al virus JC di riattivarsi.^[6]

L’uso crescente di agenti immunosoppressivi biologici e immunomodulatori ha contribuito a una proporzione progressivamente maggiore di casi di PML negli ultimi anni. Le persone con malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide, la sclerosi multipla o il lupus eritematoso sistemico (lupus) possono ricevere trattamenti che influenzano il loro sistema immunitario. Alcuni di questi farmaci, inclusi natalizumab e rituximab, che sono anticorpi monoclonali (proteine prodotte in laboratorio che agiscono come anticorpi umani), possono aumentare il rischio di PML.^[5]

Per la leucoencefalopatia con sostanza bianca evanescente, i fattori di rischio sono diversi perché la condizione è ereditaria. La malattia è causata da mutazioni trasmesse attraverso le famiglie. Altri fattori che probabilmente aumentano il rischio in questa condizione, specialmente quando combinati con le mutazioni genetiche, includono l’esposizione a sostanze tossiche, lesioni, diminuzione del flusso sanguigno a parti del corpo e alcuni disturbi metabolici.^[13]

Sintomi

I sintomi della leucoencefalopatia variano considerevolmente a seconda del tipo che una persona ha e di quali parti del cervello sono colpite. Nella PML, i sintomi iniziano tipicamente in modo sottile e possono essere facili da trascurare all’inizio. La posizione e la quantità di danni nel cervello determinano esattamente quali sintomi appaiono, e questi possono evolversi nel corso di diverse settimane o mesi.^[1]

I primi sintomi della PML spesso includono goffaggine o mancanza di coordinazione. Le persone possono ritrovarsi a inciampare o ad avere difficoltà con compiti che richiedono movimenti precisi. La debolezza progressiva è un altro segno precoce comune, con le persone che notano che i loro muscoli non funzionano più bene come prima. Possono emergere anche difficoltà a parlare o pensare chiaramente, con le parole che diventano più difficili da trovare o i pensieri più difficili da organizzare.^[3]

Man mano che la PML progredisce e più tessuto cerebrale viene danneggiato, i sintomi diventano più gravi e invalidanti. Molte persone sviluppano demenza, che significa un declino della memoria, del ragionamento e di altre capacità di pensiero abbastanza grave da interferire con la vita quotidiana. Il linguaggio può deteriorarsi ulteriormente fino a quando alcune persone perdono completamente la capacità di parlare. Possono svilupparsi problemi di vista, con alcune persone che sperimentano cecità parziale. Possono verificarsi cambiamenti di personalità, con individui che si comportano in modo diverso da come facevano prima della malattia.^[6]

Sebbene meno comuni, alcune persone con PML sperimentano mal di testa o convulsioni, anche se questi sintomi sono relativamente rari e tendono a verificarsi principalmente in persone con infezione da HIV in fase terminale. La progressione dei sintomi porta a una disabilità sempre più grave, e molte persone alla fine diventano costrette a letto mentre la malattia avanza. La condizione è spesso fatale, con la morte che si verifica comunemente entro uno-nove mesi dopo l’inizio dei sintomi, anche se alcune persone sopravvivono più a lungo.^[8]

Nella leucoencefalopatia con sostanza bianca evanescente, la maggior parte delle persone non mostra segni o sintomi alla nascita. Durante la prima infanzia, i bambini colpiti possono avere uno sviluppo leggermente ritardato delle capacità motorie come gattonare o camminare. La maggior parte degli individui colpiti inizia a sviluppare sintomi motori durante la prima infanzia, inclusa una rigidità muscolare anormale chiamata spasticità e difficoltà nel coordinare i movimenti conosciuta come atassia. Anche il funzionamento mentale può deteriorarsi, sebbene questo di solito non sia così pronunciato come i problemi di movimento.^[2]

La progressione della leucoencefalopatia con sostanza bianca evanescente è generalmente irregolare, con periodi di relativa stabilità interrotti da episodi di rapido declino. Le persone con questa condizione sono particolarmente vulnerabili agli stress come infezioni, traumi cranici lievi, altre lesioni o persino paura estrema. Questi stress possono scatenare i primi sintomi o peggiorare quelli esistenti, e possono causare agli individui colpiti di diventare letargici o persino cadere in coma.^[2]

Prevenzione

Prevenire la leucoencefalopatia dipende in gran parte dalla comprensione e dalla gestione dei fattori di rischio, in particolare per la PML. Poiché il virus JC è così comune nella popolazione generale e tipicamente acquisito nell’infanzia, prevenire l’infezione iniziale non è una strategia realistica. Invece, gli sforzi di prevenzione si concentrano sulla protezione della funzione del sistema immunitario e sul monitoraggio attento delle persone a rischio.^[9]

Per le persone che vivono con l’HIV, la misura preventiva più importante è mantenere una forte funzione del sistema immunitario attraverso una terapia antiretrovirale costante. Questi farmaci aiutano a tenere sotto controllo l’HIV, il che a sua volta mantiene il sistema immunitario abbastanza forte da impedire al virus JC di riattivarsi. Il monitoraggio regolare dei marcatori del sistema immunitario aiuta i medici a garantire che i trattamenti funzionino efficacemente.^[5]

Per le persone che necessitano di trattamenti che sopprimono o modificano il sistema immunitario, come quelle con sclerosi multipla o altre condizioni autoimmuni, la prevenzione implica un’attenta valutazione del rischio prima di iniziare la terapia. Un esame del sangue può rilevare la presenza e il livello di anticorpi contro il virus JC nel sangue. Quando qualcuno è infettato dal virus JC, il suo corpo sviluppa anticorpi per combatterlo, e questi anticorpi possono essere misurati. Questo test può aiutare a stimare il rischio di una persona di sviluppare la PML se assume determinati farmaci.^[9]

Le persone che iniziano il trattamento con determinati farmaci ad alto rischio dovrebbero fare questo esame del sangue all’inizio del trattamento, insieme a una risonanza magnetica del cervello. Anche se il test iniziale è negativo, dovrebbe essere ripetuto ogni sei mesi, perché una persona potrebbe infettarsi con il virus JC in qualsiasi momento. Se precedenti esami del sangue hanno trovato bassi livelli di infezione da virus JC, il test continuo rimane importante per monitorare eventuali cambiamenti.^[9]

Il rischio di PML può continuare anche dopo aver interrotto un farmaco che sopprime il sistema immunitario, perché possono essere necessari diversi mesi per il completo recupero della funzione immunitaria. Ciò significa che il monitoraggio dovrebbe continuare per un periodo dopo l’interruzione di questi trattamenti. Alcuni casi di PML sono stati associati a un farmaco precedente piuttosto che a quello che una persona stava assumendo quando si è sviluppata la PML, sottolineando l’importanza di questa vigilanza estesa.^[9]

Fisiopatologia

Comprendere cosa succede all’interno del corpo durante la leucoencefalopatia aiuta a spiegare perché i sintomi si sviluppano e progrediscono come fanno. La fisiopatologia—i cambiamenti nelle normali funzioni corporee causati dalla malattia—differisce tra i tipi di leucoencefalopatia ma si concentra sui danni alla mielina e alle cellule che la producono.^[1]

Nella PML, il processo della malattia inizia quando il virus JC si riattiva in qualcuno con un sistema immunitario indebolito. Il virus subisce mutazioni che gli permettono di viaggiare dai suoi siti dormienti al sistema nervoso centrale. Una volta nel cervello, il virus colpisce e infetta specificamente due tipi di cellule cerebrali: gli oligodendrociti, che sono le cellule responsabili della produzione e del mantenimento della mielina, e gli astrociti, che sono cellule di supporto che aiutano i neuroni a funzionare correttamente.^[5]

Quando il virus JC infetta gli oligodendrociti, causa quella che i medici chiamano un’infezione litica, il che significa che il virus si riproduce all’interno delle cellule e alla fine le fa rompere e morire. Man mano che sempre più oligodendrociti muoiono, viene prodotta meno mielina e la mielina esistente inizia a decomporsi. Questo processo è chiamato demielinizzazione. Senza il loro isolamento di mielina, le fibre nervose non possono trasmettere segnali in modo efficiente, portando ai sintomi neurologici che le persone sperimentano.^[1]

Il danno nella PML si verifica tipicamente in più aree del cervello simultaneamente, motivo per cui viene chiamata “multifocale”. Queste aree danneggiate appaiono come lesioni nelle scansioni di imaging cerebrale. Le posizioni specifiche di queste lesioni determinano quali sintomi appaiono—il danno alle aree che controllano il movimento causa debolezza e problemi di coordinazione, mentre il danno alle aree coinvolte nel linguaggio causa difficoltà di comunicazione.^[3]

Nella leucoencefalopatia con sostanza bianca evanescente, il meccanismo sottostante è diverso. Le mutazioni genetiche influenzano le proteine coinvolte nella regolazione di come le cellule producono altre proteine—un processo cellulare fondamentale. Quando le cellule affrontano stress o condizioni mutevoli, devono rapidamente adattare la loro produzione di proteine. Le proteine mutate non possono eseguire questa regolazione in modo efficace, rendendo le cellule nella sostanza bianca particolarmente vulnerabili allo stress.^[2]

I ricercatori ritengono che le cellule nella sostanza bianca possano essere particolarmente dipendenti dalla corretta regolazione della sintesi proteica per la loro sopravvivenza e funzione. Quando questa regolazione fallisce a causa delle mutazioni genetiche, queste cellule si deteriorano e muoiono. Nel tempo, la sostanza bianca letteralmente scompare, motivo per cui la condizione è chiamata “sostanza bianca evanescente”. Il tessuto cerebrale nelle aree colpite viene sostituito da spazi pieni di liquido, visibili negli studi di imaging.^[2]