La leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva è una forma complessa di tumore del sangue che colpisce gli adulti più frequentemente rispetto ai bambini. I trattamenti moderni hanno migliorato drasticamente i risultati per i pazienti, ma la malattia richiede ancora una gestione attenta e un monitoraggio costante durante tutto il percorso terapeutico.

Comprendere la Malattia e Quanto è Diffusa

La leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva, spesso abbreviata in LLA Ph+, è un tipo specifico di tumore del sangue che ha origine nel midollo osseo, ovvero la parte morbida all’interno delle ossa dove vengono prodotte le cellule del sangue. Questa condizione colpisce i globuli bianchi chiamati linfociti, che normalmente aiutano l’organismo a combattere le infezioni. Nella LLA Ph+, queste cellule diventano anomale e si moltiplicano troppo rapidamente, affollando le cellule sanguigne sane e diffondendosi in tutto il corpo.^[1]

La condizione prende il nome dal cromosoma Philadelphia, un cambiamento genetico insolito che gli scienziati possono individuare quando esaminano le cellule tumorali al microscopio. Questa anomalia compare in circa 20-30 casi su 100 negli adulti a cui viene diagnosticata la leucemia linfoblastica acuta, rendendola l’anomalia genetica più comune nella LLA dell’adulto.^[1][2] Ciò che rende questo aspetto particolarmente importante è che la frequenza della LLA Ph+ aumenta notevolmente con l’avanzare dell’età. Sebbene possa colpire chiunque, diventa molto più comune nelle persone di età superiore ai 50 anni, verificandosi fino alla metà di tutti i casi di LLA diagnosticati in questa fascia d’età.^[1]

La malattia è relativamente rara se si considera il quadro più ampio di tutti i tumori. La leucemia linfoblastica acuta di per sé rappresenta meno di un caso su 100 tra tutti i tumori diagnosticati negli Stati Uniti, e la LLA Ph+ costituisce solo una porzione di questi casi.^[4] Sebbene colpisca più comunemente i bambini di età compresa tra 2 e 5 anni quando si considera la LLA nel suo complesso, il sottotipo Philadelphia positivo si riscontra più frequentemente nei pazienti adulti.^[3]

Cosa Causa la Leucemia Linfoblastica Acuta Philadelphia Positiva

La causa principale della LLA Ph+ risiede in un cambiamento genetico specifico che avviene all’interno delle cellule. Questo cambiamento coinvolge due cromosomi nel corpo: il cromosoma 9 e il cromosoma 22. Nelle cellule sane, questi cromosomi rimangono separati e svolgono le loro funzioni normali. Tuttavia, nella LLA Ph+, un pezzo del cromosoma 9 si stacca e si attacca al cromosoma 22, e viceversa. Questo scambio crea quello che gli scienziati chiamano una traslocazione, specificamente identificata come t(9;22).^[4]

Quando si verifica questa traslocazione, due geni che normalmente si trovano su cromosomi separati—il gene ABL1 sul cromosoma 9 e il gene BCR sul cromosoma 22—finiscono per unirsi insieme. Questo crea un nuovo gene anomalo chiamato BCR-ABL1. Il problema con questo gene di fusione è che produce una proteina chiamata tirosin-chinasi che non si spegne mai. Normalmente, la tirosin-chinasi aiuta a controllare la crescita cellulare, attivandosi e disattivandosi secondo necessità. Ma la versione BCR-ABL1 continua a inviare segnali affinché le cellule crescano e si moltiplichino senza fermarsi, come un acceleratore bloccato a tavoletta.^[1][3]

Questo segnale costante porta alla crescita incontrollata di globuli bianchi immaturi, chiamati cellule blastiche o linfoblasti. Queste cellule anomale si accumulano nel midollo osseo dove viene prodotto il sangue, lasciando meno spazio per lo sviluppo di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine sani. Alla fine, queste cellule blastiche si riversano nel flusso sanguigno e possono viaggiare verso altre parti del corpo, inclusi i linfonodi, il fegato, la milza, il cervello e il midollo spinale.^[3]

Gli scienziati stanno ancora indagando esattamente perché questi cambiamenti genetici avvengano in primo luogo. Nei bambini piccoli con LLA, alcuni di questi cambiamenti genetici potrebbero essere avvenuti prima della nascita. Negli adulti, l’esposizione a determinate sostanze che possono danneggiare il DNA, come il tabacco, è stata collegata allo sviluppo della leucemia linfoblastica acuta.^[4]

Fattori di Rischio che Aumentano le Probabilità

Diversi fattori possono aumentare la probabilità di una persona di sviluppare la leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva. L’età si distingue come uno dei fattori di rischio più significativi. La condizione diventa più comune man mano che le persone invecchiano, con il rischio più elevato che si verifica negli adulti di età superiore ai 50 anni. Questo aumento legato all’età si verifica in parte perché le anomalie cromosomiche come il cromosoma Philadelphia diventano più probabili con l’invecchiamento del corpo.^[1]

Alcune condizioni genetiche ereditarie aumentano anche il rischio. Le persone nate con disturbi come la sindrome di Down o l’anemia di Fanconi hanno maggiori probabilità di sviluppare la LLA, incluso il tipo Philadelphia positivo. Queste condizioni influenzano il modo in cui le cellule crescono e si dividono, rendendo più probabili le mutazioni genetiche.^[4]

L’esposizione alle radiazioni, in particolare durante lo sviluppo prima della nascita o da precedenti terapie radianti per altri tumori, può aumentare il rischio. Il virus di Epstein-Barr e il virus della leucemia a cellule T umane sono stati anche associati a un rischio più elevato di sviluppare la leucemia linfoblastica acuta.^[4] I fattori ambientali e le scelte di vita, incluso l’uso di tabacco, possono contribuire allo sviluppo della malattia negli adulti.^[4]

Ci sono anche alcuni modelli legati alla razza e al sesso. Le persone di razza bianca hanno un rischio leggermente più elevato di sviluppare la LLA rispetto ad altri gruppi razziali. Per quanto riguarda le differenze di sesso, il modello cambia con l’età. Nei neonati di età inferiore a un anno, le femmine affrontano un rischio più elevato rispetto ai maschi. Tuttavia, dopo il primo anno di età, i maschi hanno un rischio più elevato di sviluppare la malattia.^[4]

Riconoscere i Sintomi

I sintomi della leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva si sviluppano tipicamente rapidamente nel corso di giorni o settimane. Questa insorgenza rapida si verifica perché la parola “acuta” nel nome della malattia significa che progredisce velocemente, a differenza delle forme croniche di leucemia che si sviluppano lentamente nel tempo.^[3] I sintomi insorgono perché il numero eccessivo di cellule blastiche anomale nel midollo osseo lascia uno spazio insufficiente per lo sviluppo corretto delle cellule sanguigne sane.

Uno dei sintomi più comuni è la stanchezza persistente che non migliora con il riposo. Questa fatica si verifica perché il corpo non ha abbastanza globuli rossi sani per trasportare ossigeno ai tessuti e ai muscoli. Le persone potrebbero anche notare di apparire più pallide del solito, poiché la carenza di globuli rossi influisce sul colore della pelle.^[4]

Sanguinamenti e lividi si verificano più facilmente del normale perché la malattia riduce il numero di piastrine, le cellule del sangue responsabili della coagulazione. Le persone potrebbero sperimentare epistassi frequenti, mestruazioni insolitamente abbondanti nelle donne, o notare lividi che compaiono senza ricordare alcun infortunio. Piccole macchie rosse sulla pelle chiamate petecchie potrebbero apparire, che in realtà sono minuscoli punti di sanguinamento sotto la pelle.^[4]

Poiché il sistema immunitario è indebolito dalla mancanza di globuli bianchi sani, le infezioni diventano più frequenti e potrebbero essere più difficili da debellare. La febbre o la temperatura elevata senza una causa ovvia è comune. Alcune persone sperimentano mancanza di respiro, specialmente durante l’attività fisica, poiché il loro corpo fatica con una ridotta capacità di trasporto dell’ossigeno.^[4]

La malattia può causare il gonfiore dei linfonodi—piccole strutture a forma di fagiolo che aiutano a combattere le infezioni—in particolare nel collo, nelle ascelle o nell’inguine. Il fegato e la milza possono ingrossarsi, causando talvolta disagio nell’addome. Il dolore alle ossa e alle articolazioni può verificarsi quando le cellule blastiche affollano il midollo osseo. Perdita di peso inspiegabile e sudorazioni notturne che inzuppano la biancheria da letto sono anche sintomi possibili.^[4][7]

I pazienti con LLA Ph+ hanno un rischio aumentato che la malattia si diffonda al sistema nervoso centrale, che include il cervello e il midollo spinale. Quando ciò accade, potrebbero svilupparsi sintomi aggiuntivi, come mal di testa, convulsioni, problemi di equilibrio, visione offuscata o doppia, nausea e vomito, o debolezza o intorpidimento dei muscoli facciali.^[1]

È importante capire che molti di questi sintomi possono essere causati anche da altre condizioni meno gravi, come infezioni virali tipo la mononucleosi. Tuttavia, poiché la LLA Ph+ si sviluppa rapidamente, chiunque sperimenti questi sintomi dovrebbe contattare prontamente il proprio medico, specialmente se i sintomi persistono per più di due settimane.^[7]

Prevenzione e Riduzione del Rischio

Poiché la leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva è causata da cambiamenti genetici che avvengono spontaneamente all’interno delle cellule, attualmente non esiste un modo comprovato per prevenire completamente la malattia. A differenza di alcuni tumori in cui i cambiamenti nello stile di vita possono ridurre significativamente il rischio, le mutazioni genetiche che portano alla LLA Ph+ sono in gran parte eventi casuali che si verificano durante la vita di una persona, o talvolta anche prima della nascita.^[4]

Tuttavia, ci sono alcuni passaggi generali che le persone possono intraprendere che potrebbero aiutare a ridurre il rischio complessivo di cancro. Evitare i prodotti del tabacco è importante, poiché l’uso del tabacco è stato collegato allo sviluppo della leucemia linfoblastica acuta negli adulti. Limitare l’esposizione alle radiazioni quando possibile potrebbe anche essere benefico, anche se le radiazioni mediche per trattamenti necessari non dovrebbero mai essere evitate.^[4]

Per le persone con condizioni genetiche ereditarie che aumentano il rischio di sviluppare la LLA, il monitoraggio medico regolare può aiutare a rilevare la malattia precocemente se si sviluppa. La diagnosi precoce non previene la malattia, ma può portare a un trattamento più tempestivo, che potrebbe migliorare i risultati.

Attualmente, non esistono test di screening raccomandati per persone sane senza sintomi o fattori di rischio per la LLA Ph+. La malattia è troppo rara nella popolazione generale per rendere lo screening diffuso pratico o benefico. Invece, l’attenzione rimane sul riconoscimento precoce dei sintomi e sulla ricerca tempestiva di assistenza medica quando compaiono.

Mantenere la salute generale attraverso una dieta equilibrata, attività fisica regolare, sonno adeguato e gestione dello stress sostiene il sistema immunitario e il benessere generale. Sebbene queste pratiche non prevengano specificamente la LLA Ph+, contribuiscono a migliori risultati di salute complessivi e potrebbero aiutare il corpo a gestire meglio i trattamenti se la malattia si sviluppa.

Come la Malattia Cambia il Corpo

Comprendere cosa accade all’interno del corpo durante la leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva aiuta a spiegare perché la malattia causa i sintomi che provoca. Il processo inizia in profondità nel midollo osseo, dove tutte le cellule del sangue hanno origine da cellule chiamate cellule staminali. Normalmente, queste cellule staminali seguono un processo ordinato di sviluppo, maturando gradualmente nei vari tipi di cellule sanguigne di cui il corpo ha bisogno.^[3]

Nel midollo osseo sano, le cellule staminali diventano cellule staminali linfoidi o cellule staminali mieloidi. Le cellule staminali linfoidi si sviluppano in linfociti—i globuli bianchi che includono le cellule B e le cellule T, entrambe cruciali per combattere le infezioni. Il processo di sviluppo coinvolge diverse fasi, con cellule chiamate linfoblasti o cellule blastiche che fungono da versione immatura che alla fine matura in linfociti completamente funzionali.^[6]

Quando si sviluppa la LLA Ph+, il gene di fusione BCR-ABL1 interrompe questo processo accuratamente controllato. Il gene anomalo produce quantità eccessive di proteina tirosin-chinasi, che segnala continuamente alle cellule blastiche di moltiplicarsi. Queste cellule blastiche non riescono a maturare correttamente e non possono svolgere le normali funzioni dei globuli bianchi sani. Invece di svilupparsi in linfociti che combattono le infezioni, rimangono bloccate in uno stato immaturo.^[3]

Le cellule blastiche anomale si moltiplicano rapidamente e incessantemente. Mentre si accumulano nel midollo osseo, affollano fisicamente lo spazio necessario per la normale produzione di cellule sanguigne. Questo effetto di affollamento è come un giardino invaso dalle erbacce—le erbacce non solo crescono ovunque, ma impediscono anche alle piante desiderabili di avere spazio per crescere.^[6]

Il risultato è una carenza di tutti e tre i principali tipi di cellule sanguigne. Senza abbastanza globuli rossi, il corpo non può trasportare ossigeno sufficiente ai tessuti, portando a stanchezza e mancanza di respiro. La mancanza di globuli bianchi sani lascia il sistema immunitario indebolito, rendendo le infezioni più frequenti e più difficili da combattere. Il numero ridotto di piastrine significa che il sangue non coagula correttamente, provocando lividi e sanguinamenti facili.^[6]

Le cellule blastiche non rimangono confinate al midollo osseo. Si riversano nel flusso sanguigno e possono viaggiare in tutto il corpo. Potrebbero accumularsi nei linfonodi, causandone il gonfiore. Il fegato e la milza possono ingrossarsi poiché le cellule blastiche si accumulano in questi organi. In alcuni casi, le cellule si infiltrano nel cervello e nel midollo spinale, nel rivestimento protettivo attorno a queste strutture chiamato meningi, o raramente nei testicoli.^[3][1]

La proteina BCR-ABL1 essenzialmente mantiene il macchinario di crescita cellulare in funzione a piena velocità senza alcun freno. Nelle cellule normali, i segnali di crescita si attivano e disattivano secondo necessità, mantenendo un equilibrio accurato. Ma nella LLA Ph+, la proteina di fusione creata dal cromosoma Philadelphia bypassa i normali meccanismi di controllo, guidando una divisione cellulare continua e incontrollata.^[3]