Leucemia acuta dei precursori B – Diagnostica – Panoramica delle informazioni e delle ricerche cliniche

La leucemia acuta dei precursori B, conosciuta anche come leucemia linfoblastica acuta a cellule B precursori o B-ALL, è un tumore del sangue a rapida crescita che colpisce i globuli bianchi immaturi nel midollo osseo. Una diagnosi precoce e accurata è essenziale per iniziare rapidamente il trattamento e migliorare le possibilità di successo, soprattutto perché questa malattia può progredire rapidamente nel giro di giorni o settimane.

Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica

Le persone che dovrebbero richiedere esami diagnostici per la leucemia acuta dei precursori B sono quelle che manifestano segni di allarme persistenti che non migliorano con il tempo. A differenza delle malattie comuni come l’influenza, che in genere migliorano dopo alcuni giorni, i sintomi di questo tumore del sangue continuano o peggiorano senza trattamento. È importante comprendere che molti segni precoci della B-ALL possono assomigliare ad altre condizioni meno gravi, motivo per cui la valutazione medica diventa cruciale quando i sintomi persistono.^[1]

Chiunque manifesti una stanchezza continua che non migliora con il riposo, infezioni frequenti che sembrano verificarsi una dopo l’altra, o sanguinamenti e lividi insoliti dovrebbe considerare di parlare con il proprio medico. Questi sintomi si verificano perché il midollo osseo, che normalmente produce cellule del sangue sane, inizia a produrre troppe cellule B immature e anormali chiamate linfoblasti. Queste cellule anormali affollano le cellule sane, lasciando il corpo senza abbastanza componenti del sangue che funzionano correttamente per mantenere la salute normale.^[2]

I bambini e i giovani adulti sono particolarmente a rischio per questo tipo di leucemia. La B-ALL è il tipo più comune di leucemia infantile, con circa il 75% di tutti i casi di B-ALL che colpiscono bambini di età inferiore ai sei anni. Tuttavia, anche gli adulti possono sviluppare questa condizione, ed è importante notare che circa il 75% degli adulti con diagnosi di leucemia linfoblastica acuta hanno specificamente il sottotipo B-ALL. Chiunque abbia una storia familiare di leucemia, specialmente fratelli di individui colpiti, dovrebbe essere particolarmente vigile riguardo ai sintomi.^[2]

Alcuni gruppi di persone affrontano un rischio più elevato e potrebbero aver bisogno di un monitoraggio più attento. I bambini con condizioni genetiche come la sindrome di Down hanno una maggiore probabilità di sviluppare la B-ALL. Anche coloro che sono stati precedentemente esposti a livelli elevati di radiazioni, raggi X o trattamenti chemioterapici per altre condizioni presentano un rischio aumentato. Inoltre, le persone con sistemi immunitari soppressi, di solito a causa di farmaci assunti dopo un trapianto di organi, dovrebbero essere consapevoli della loro maggiore vulnerabilità a questa malattia.^[2]

Gli esami diagnostici dovrebbero essere richiesti urgentemente se qualcuno manifesta una combinazione di sintomi preoccupanti. Questi includono perdita di peso involontaria o diminuzione dell’appetito, difficoltà respiratorie, lividi facili o sanguinamento eccessivo dalle gengive o dal naso, dolore alle ossa o alle articolazioni, dolore addominale dovuto a un fegato o milza ingrossati, febbri ricorrenti, linfonodi gonfi nel collo, nell’ascella o nell’inguine, o infezioni frequenti che non si risolvono normalmente. La presenza di più sintomi insieme è particolarmente preoccupante e richiede immediata attenzione medica.^[2]^[8]

⚠️ Importante

Poiché la leucemia acuta dei precursori B si sviluppa rapidamente nel giro di giorni o settimane, le persone con questa condizione di solito devono iniziare il trattamento subito dopo la diagnosi. Ritardare la valutazione medica quando sono presenti sintomi potrebbe permettere alla malattia di progredire e diffondersi ad altre parti del corpo, inclusi i linfonodi, il fegato, la milza, il cervello, il midollo spinale e, in rari casi, i testicoli. Una diagnosi precoce offre le migliori possibilità per un trattamento efficace.

Metodi diagnostici utilizzati per identificare la malattia

Il processo diagnostico per la leucemia acuta dei precursori B inizia con un esame fisico approfondito e una discussione dettagliata sulla storia medica. Durante l’esame fisico, i medici cercano segni come linfonodi gonfi, un fegato o milza ingrossati e altri indicatori fisici che potrebbero suggerire la leucemia. Chiederanno informazioni sui sintomi, da quanto tempo sono presenti e se ci sono fattori di rischio come precedente esposizione a radiazioni o condizioni genetiche in famiglia.^[2]

Gli esami del sangue sono tipicamente il primo passo di laboratorio nella diagnosi della B-ALL. Questi test contano il numero dei diversi tipi di cellule del sangue in un campione, incluse le piastrine (che aiutano la coagulazione del sangue), i globuli bianchi (che combattono le infezioni) e i globuli rossi (che trasportano ossigeno in tutto il corpo). In una persona con leucemia acuta dei precursori B, questi conteggi sono spesso anormali. Potrebbero esserci troppi globuli bianchi immaturi chiamati cellule blastiche e troppo pochi globuli rossi e piastrine sani. Gli esami del sangue valutano anche la funzione epatica e renale e possono rilevare segni di infiammazione e infezione che potrebbero accompagnare la malattia.^[2]

Il metodo più affidabile e comune per confermare una diagnosi di B-ALL è l’aspirazione o la biopsia del midollo osseo. Questa procedura prevede l’uso di un ago sottile e cavo per rimuovere piccoli campioni di tessuto del midollo osseo o osso vero e proprio per un’analisi dettagliata. Il midollo osseo viene esaminato al microscopio per cercare la presenza di linfoblasti anormali e per determinare quale percentuale di cellule nel midollo sono cancerose. Questo test è considerato il gold standard per diagnosticare la leucemia acuta dei precursori B perché fornisce prove dirette di ciò che sta accadendo dove vengono prodotte le cellule del sangue.^[2]

Una volta identificate le cellule leucemiche, vengono eseguiti ulteriori test specializzati sui campioni di midollo osseo o sangue per comprendere esattamente quale tipo di leucemia è presente. Questi includono test che esaminano i marcatori di superficie sulle cellule leucemiche. Le cellule della leucemia linfoblastica acuta a precursori B tipicamente esprimono proteine specifiche sulla loro superficie, inclusi CD10, CD19 e CD34, insieme a un marcatore all’interno del nucleo cellulare chiamato transferasi deossinucleotidica terminale, o TdT. L’identificazione di questi marcatori aiuta i medici a distinguere la B-ALL da altri tipi di leucemia, in particolare dalla leucemia linfoblastica acuta a cellule T, che ha marcatori di superficie diversi.^[12]^[14]

I test genetici e molecolari delle cellule leucemiche forniscono informazioni cruciali sul sottotipo specifico di B-ALL e aiutano a prevedere come la malattia potrebbe rispondere al trattamento. Alcuni pazienti hanno un’anomalia genetica chiamata cromosoma Philadelphia, che si verifica quando un gene chiamato ABL1 sul cromosoma 9 si stacca e si attacca a un gene chiamato BCR sul cromosoma 22. Questo crea un nuovo gene di fusione chiamato BCR-ABL1 che fa sì che le cellule producano troppa proteina che incoraggia le cellule leucemiche a crescere. Questo sottotipo Philadelphia positivo colpisce circa il 20-30% degli adulti con leucemia linfoblastica acuta ed è più comune nelle persone anziane. Rilevare questa anomalia è importante perché questi pazienti possono essere trattati con farmaci mirati.^[1]^[12]

Molti pazienti che hanno il gene di fusione BCR-ABL1 non mostrano il cromosoma anormale attraverso test genetici standard. In questi casi, devono essere utilizzate tecniche più sensibili come l’ibridazione fluorescente in situ (FISH) o la reazione a catena della polimerasi con trascrizione inversa (RT-PCR). Questi test molecolari possono rilevare l’anomalia genetica anche quando non è visibile attraverso l’analisi cromosomica tradizionale. I medici dovrebbero eseguire questi test quando possibile nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta, specialmente quelli con malattia di linea cellulare B, perché identificare questa mutazione influenza significativamente le scelte terapeutiche.^[12]

Durante la diagnosi vengono ricercate anche altre anomalie genetiche. Alcune persone hanno traslocazioni che coinvolgono cromosomi diversi, come la t(12;21), che coinvolge i geni ETV e CBFα. Questa particolare traslocazione è associata a una prognosi migliore rispetto ad altri cambiamenti genetici. Più di 200 diversi geni di fusione o geni mutati sono stati identificati nei pazienti con leucemia linfoblastica acuta, e circa due terzi dei pazienti pediatrici con B-ALL hanno specifiche traslocazioni cromosomiche che svolgono ruoli cruciali nel determinare il rischio e guidare la strategia di trattamento.^[4]^[6]

Gli esami di imaging aiutano a determinare l’estensione della malattia e se si è diffusa ad altre parti del corpo. Questi test aiutano anche a localizzare linfonodi e organi ingrossati come il fegato o la milza. Le radiografie del torace vengono comunemente eseguite per verificare la presenza di linfonodi ingrossati nel torace o accumulo di liquido. Le tomografie computerizzate (TC) forniscono immagini trasversali più dettagliate del corpo e possono identificare tumori o organi ingrossati. Le scansioni di risonanza magnetica (RM) utilizzano magneti e onde radio invece di radiazioni e sono particolarmente utili per esaminare il cervello e il midollo spinale. L’ecografia utilizza onde sonore ed è utile per valutare gli organi addominali. In alcuni casi, i medici possono ordinare scansioni di tomografia a emissione di positroni (PET) o ecocardiogrammi per valutare la funzione cardiaca prima di iniziare determinati trattamenti.^[2]^[11]

Può essere eseguita una puntura lombare, chiamata anche rachicentesi, per determinare se la leucemia si è diffusa al cervello o al midollo spinale. Durante questa procedura, un ago sottile viene inserito tra le ossa nella parte inferiore della colonna vertebrale per raccogliere un campione di liquido cerebrospinale, il liquido che circonda il cervello e il midollo spinale. Questo liquido viene esaminato al microscopio per la presenza di cellule leucemiche. Poiché la B-ALL può diffondersi al sistema nervoso centrale, il controllo del liquido cerebrospinale è una parte importante della valutazione diagnostica completa.^[2]^[11]

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando i pazienti vengono considerati per l’arruolamento in studi clinici che studiano nuovi trattamenti per la leucemia acuta dei precursori B, devono sottoporsi a valutazioni diagnostiche aggiuntive oltre a quelle utilizzate per la diagnosi standard. Gli studi clinici hanno criteri di eleggibilità specifici per garantire la sicurezza dei pazienti e ottenere risultati scientifici affidabili. Comprendere se un paziente soddisfa questi criteri richiede test diagnostici precisi eseguiti secondo protocolli rigorosi.

Uno dei criteri diagnostici più importanti per l’arruolamento negli studi clinici è la conferma del sottotipo di malattia attraverso una caratterizzazione cellulare e molecolare dettagliata. Gli studi per la B-ALL richiedono specificamente la prova che la leucemia colpisca i precursori delle cellule B piuttosto che le cellule T o altri tipi cellulari. Questo viene stabilito attraverso l’immunofenotipizzazione, che identifica i marcatori di superficie specifici e le proteine interne espresse dalle cellule leucemiche. La presenza di marcatori come CD10, CD19 e CD34, combinata con TdT, conferma il lignaggio dei precursori delle cellule B e rende un paziente idoneo per gli studi specifici sulla B-ALL.^[12]^[14]

I test genetici per identificare anomalie cromosomiche specifiche sono essenziali per molti studi clinici. Alcuni studi arruolano specificamente pazienti con malattia Philadelphia cromosoma-positiva, mentre altri si concentrano su pazienti Philadelphia cromosoma-negativi. Devono essere completati test genetici completi utilizzando tecniche come FISH, RT-PCR o sequenziamento di nuova generazione per determinare l’eleggibilità. I risultati devono essere documentati prima dell’arruolamento per garantire che i pazienti ricevano trattamenti appropriati per il loro sottotipo genetico.^[12]

La valutazione del carico di malattia al momento del potenziale arruolamento nello studio è un altro requisito diagnostico critico. La maggior parte degli studi clinici misura il carico di malattia attraverso l’esame del midollo osseo per determinare la percentuale di cellule blastiche presenti. Per gli studi che coinvolgono pazienti con nuova diagnosi, i medici in genere richiedono la conferma che almeno il 20% delle cellule del midollo osseo siano blasti leucemici. Per gli studi che studiano la malattia recidivata o refrattaria, potrebbero applicarsi soglie diverse. Devono essere documentati anche i conteggi ematici, incluso il conteggio dei globuli bianchi, il livello di emoglobina e il conteggio delle piastrine, poiché questi fattori spesso determinano l’eleggibilità allo studio e la stratificazione del rischio.^[6]

La valutazione della malattia residua misurabile (MRD) è diventata sempre più importante negli studi clinici per la B-ALL. L’MRD si riferisce a piccoli numeri di cellule leucemiche che rimangono nel corpo dopo il trattamento ma sono troppo poche per essere rilevate attraverso l’esame microscopico standard. Le tecniche molecolari avanzate possono rilevare anche una sola cellula leucemica tra 10.000 o addirittura 100.000 cellule normali. Molti studi clinici ora utilizzano lo stato MRD come criterio di eleggibilità, misura di risultato o entrambi. I pazienti potrebbero dover effettuare test MRD in momenti specifici, come dopo la terapia di induzione, per determinare se rimangono idonei per determinate fasi dello studio.^[6]

Prima di entrare nella maggior parte degli studi clinici è richiesto il test della funzione degli organi per garantire che i pazienti possano tollerare in sicurezza i trattamenti sperimentali studiati. Gli esami del sangue che misurano la funzione renale, inclusi i livelli di creatinina e azoto ureico nel sangue, aiutano a determinare se i reni funzionano abbastanza bene da elaborare i farmaci chemioterapici. I test di funzionalità epatica, che misurano gli enzimi e le proteine prodotte dal fegato, indicano se il fegato può metabolizzare correttamente i farmaci. Deve essere valutata anche la funzione cardiaca, tipicamente attraverso ecocardiogrammi o altre tecniche di imaging cardiaco, specialmente per gli studi che coinvolgono farmaci che potrebbero influenzare il cuore. Queste misurazioni di base stabiliscono un punto di partenza per il monitoraggio dei potenziali effetti collaterali durante lo studio.^[2]

Il test per le malattie infettive è comunemente richiesto prima dell’arruolamento negli studi clinici. I pazienti in genere si sottopongono a esami del sangue per virus come l’epatite B, l’epatite C e l’HIV, poiché queste infezioni possono influenzare la sicurezza e l’efficacia del trattamento. Alcuni studi potrebbero anche richiedere test per altre infezioni a seconda dei trattamenti studiati e dei fattori di rischio del paziente. Le infezioni attive potrebbero ritardare l’arruolamento nello studio fino a quando non vengono trattate e risolte.

L’età e lo stato di performance vengono documentati come parte della valutazione diagnostica per l’eleggibilità allo studio. Mentre l’età può essere determinata semplicemente dai registri di nascita, lo stato di performance richiede una valutazione clinica utilizzando scale standardizzate. Queste scale misurano quanto bene una persona può svolgere le attività quotidiane e prendersi cura di se stessa. Gli studi clinici spesso specificano che i pazienti devono avere un certo stato di performance minimo per essere idonei, poiché questo aiuta a prevedere la loro capacità di tollerare trattamenti intensivi.

Per gli studi che studiano trattamenti volti a prevenire o trattare il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, è tipicamente richiesta la puntura lombare con analisi del liquido cerebrospinale. Questo stabilisce se le cellule leucemiche sono presenti nel liquido che circonda il cervello e il midollo spinale all’inizio dello studio. I risultati determinano se i pazienti sono idonei per bracci di studio specifici e influenzano la scelta degli interventi preventivi o terapeutici per la malattia del sistema nervoso centrale.

Le valutazioni della qualità della vita di base e gli inventari dei sintomi sono sempre più inclusi nei protocolli diagnostici degli studi clinici. Sebbene questi non siano test medici nel senso tradizionale, sono valutazioni sistematiche che documentano il benessere fisico, emotivo e sociale del paziente prima dell’inizio del trattamento. Queste misurazioni di base consentono ai ricercatori di valutare se i nuovi trattamenti migliorano o peggiorano la qualità della vita rispetto alle terapie standard.

⚠️ Importante

Gli studi clinici hanno spesso requisiti diagnostici molto specifici che vanno oltre ciò che è necessario per la diagnosi e il trattamento standard. I pazienti interessati a partecipare agli studi clinici dovrebbero discutere i requisiti dei test con il loro team di cura all’inizio del processo diagnostico. Alcuni test specializzati potrebbero richiedere diversi giorni o settimane per essere completati, e comprendere questi requisiti in anticipo può prevenire ritardi nell’arruolamento nello studio se un paziente risulta idoneo.

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Prognosi

Le prospettive per le persone con leucemia acuta dei precursori B dipendono da diversi fattori importanti che i medici considerano quando prevedono come la malattia potrebbe progredire. L’età è uno dei fattori più significativi che influenzano la prognosi. I bambini con B-ALL hanno generalmente risultati molto migliori rispetto agli adulti. La malattia è altamente trattabile nei pazienti giovani, con approcci terapeutici moderni che risultano in ottime possibilità di sopravvivenza a lungo termine. Tuttavia, man mano che le persone invecchiano, la prognosi diventa meno favorevole, e gli adulti, in particolare quelli sopra i 50 anni, affrontano prospettive più impegnative.^[9]

Le caratteristiche genetiche delle cellule leucemiche svolgono un ruolo cruciale nel determinare la prognosi. Alcune anomalie cromosomiche indicano risultati migliori o peggiori. Ad esempio, la traslocazione t(12;21) che coinvolge i geni ETV e CBFα è associata a una prognosi migliore rispetto ad altri cambiamenti genetici. Al contrario, alcune anomalie genetiche suggeriscono che la malattia potrebbe essere più aggressiva o più difficile da trattare. La presenza o assenza del cromosoma Philadelphia influenza anche significativamente la prognosi, poiché questo determina se le terapie mirate possono essere utilizzate come parte del piano di trattamento.^[4]^[6]

La risposta precoce al trattamento è uno dei predittori più importanti del risultato a lungo termine. I pazienti che raggiungono una riduzione rapida e profonda del carico di malattia, in particolare quelli che diventano negativi per la malattia residua misurabile all’inizio del trattamento, tendono ad avere prognosi migliori. La velocità con cui le cellule leucemiche scompaiono dal midollo osseo e dal sangue dopo l’inizio della terapia aiuta i medici a capire quanto la malattia sia sensibile al trattamento. Queste informazioni vengono utilizzate per la stratificazione del rischio, che significa categorizzare i pazienti in diversi gruppi di rischio che ricevono protocolli di trattamento appropriatamente intensivi.^[6]

Il conteggio iniziale dei globuli bianchi al momento della diagnosi fornisce informazioni prognostiche. Conteggi più elevati al momento della diagnosi indicano generalmente una malattia più aggressiva e sono associati a un aumentato rischio di complicanze. Altri fattori che influenzano la prognosi includono se la malattia si è diffusa al sistema nervoso centrale, lo stato di salute generale e il livello di fitness del paziente, e se è presente qualche disfunzione d’organo quando inizia il trattamento.

Per gli adulti con leucemia acuta dei precursori B, il trattamento può funzionare bene per alcune persone, ma la sopravvivenza dipende da molti fattori inclusi quelli menzionati sopra. La prognosi rimane particolarmente difficile per gli adulti e i bambini la cui malattia recidiva dopo il trattamento iniziale. La B-ALL recidivata continua a essere la principale causa di morte correlata al cancro nei bambini e nei giovani adulti, evidenziando l’importanza di ottenere la migliore risposta possibile con il trattamento iniziale.^[1]^[6]

Tasso di sopravvivenza

Le statistiche di sopravvivenza per la leucemia acuta dei precursori B mostrano una netta differenza tra bambini e adulti. Per i bambini con B-ALL, i protocolli di trattamento moderni hanno raggiunto un successo notevole. Circa l’85% dei bambini con B-ALL rimane libero da cancro cinque anni dopo la diagnosi. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per la B-ALL pediatrica è superiore al 90%, rendendola uno dei tumori infantili più curabili. Questi eccellenti risultati riflettono decenni di ricerca e perfezionamento degli approcci terapeutici specificamente progettati per i pazienti giovani.^[2]

Le statistiche sono meno incoraggianti per gli adulti. Tra gli adulti con B-ALL, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è intorno al 40% per quelli sopra i 20 anni. Questa differenza significativa tra i risultati pediatrici e adulti riflette diversi fattori, incluse differenze nella biologia della malattia, la capacità di tollerare la chemioterapia intensiva e la presenza di caratteristiche genetiche ad alto rischio più comuni nei casi adulti. I giovani adulti di età compresa tra 15 e 39 anni hanno risultati che si collocano da qualche parte tra i risultati infantili e quelli degli adulti più anziani, con circa il 65% che sopravvive cinque anni o più dopo la diagnosi quando trattati con protocolli appropriati.^[2]

Per tutte le persone con leucemia linfoblastica acuta in Inghilterra, dove sono disponibili statistiche dettagliate, circa l’85% sopravvive per un anno o più dopo la diagnosi, e il 70% sopravvive per cinque anni o più. Queste cifre rappresentano tutti i tipi di leucemia linfoblastica acuta combinati e tutti i gruppi di età. Le persone più giovani all’interno di questo gruppo complessivo tendono ad avere tassi di sopravvivenza migliori rispetto a queste medie, mentre gli individui più anziani affrontano probabilità più difficili.^[22]

È importante comprendere che le statistiche di sopravvivenza si basano su grandi gruppi di pazienti diagnosticati e trattati negli anni precedenti. I risultati individuali possono variare significativamente in base a caratteristiche specifiche della malattia, alla salute generale del paziente e ai progressi nel trattamento che potrebbero essere avvenuti da quando sono state compilate le statistiche. Le statistiche forniscono una guida generale su cosa aspettarsi, ma non possono prevedere esattamente cosa accadrà per ogni singola persona.

Il concetto di “guarigione” nella B-ALL significa raggiungere una remissione a lungo termine in cui la malattia non ritorna. Per i bambini, la B-ALL è diventata la neoplasia più curabile, con tassi di sopravvivenza a lungo termine che si avvicinano al 90% nei pazienti con nuova diagnosi. Tuttavia, la recidiva rimane una preoccupazione significativa. Quando la malattia ritorna dopo il trattamento iniziale, la prognosi diventa molto più difficile, e questi pazienti rappresentano un focus importante degli sforzi di ricerca in corso per sviluppare terapie più efficaci.^[6]