L’ipertrigliceridemia familiare è una malattia genetica in cui il fegato produce una quantità eccessiva di grassi che circolano nel sangue, creando rischi per il cuore e altri organi. Per le persone con questa condizione, gestire i livelli di trigliceridi attraverso modifiche dello stile di vita e trattamenti medici diventa essenziale per prevenire complicazioni gravi e mantenere la salute a lungo termine.

Obiettivi del Trattamento e Approcci Terapeutici

Lo scopo principale del trattamento dell’ipertrigliceridemia familiare è ridurre i livelli elevati di trigliceridi, che sono sostanze grasse presenti nel sangue, portandoli a valori più sicuri. Questa riduzione aiuta a proteggere da due problemi principali: le malattie cardiache e l’infiammazione del pancreas chiamata pancreatite. Le strategie terapeutiche dipendono molto da quanto sono alti i livelli di trigliceridi, dalla presenza di altre condizioni di salute e dalla risposta individuale alle diverse terapie.^[1]

Le persone con ipertrigliceridemia familiare hanno tipicamente livelli di trigliceridi che vanno da circa 200 a 500 milligrammi per decilitro, anche se alcuni possono avere valori molto più alti. Quando i livelli di trigliceridi superano i 500 milligrammi per decilitro, il rischio di sviluppare una pancreatite acuta aumenta significativamente. Questa pericolosa infiammazione del pancreas richiede attenzione urgente e la prevenzione diventa un obiettivo terapeutico fondamentale.^[2]

Le società mediche e le organizzazioni sanitarie hanno stabilito trattamenti standard che i medici utilizzano come approcci di prima linea per questa condizione. Queste terapie approvate sono state testate e si sono dimostrate utili in molti pazienti nel corso del tempo. Tuttavia, poiché l’ipertrigliceridemia familiare è complessa e colpisce le persone in modo diverso, i ricercatori continuano a esplorare nuove opzioni terapeutiche attraverso studi clinici. Queste terapie sperimentali mirano a fornire risultati migliori per i pazienti che non rispondono bene ai farmaci esistenti o che sperimentano effetti collaterali fastidiosi.^[1]

Il trattamento deve essere personalizzato in base alla costituzione genetica di ciascuna persona, alla gravità dell’elevazione dei trigliceridi e ad altre condizioni mediche presenti. Ad esempio, molte persone con ipertrigliceridemia familiare lottano anche con obesità, livelli elevati di zucchero nel sangue, pressione alta o resistenza all’insulina. Queste condizioni sovrapposte possono peggiorare ulteriormente i livelli di trigliceridi e devono essere affrontate come parte del piano terapeutico complessivo.^[3]

Approcci Terapeutici Standard

Il fondamento del trattamento standard per l’ipertrigliceridemia familiare inizia con modifiche dello stile di vita prima che venga prescritto qualsiasi farmaco. I medici enfatizzano questi cambiamenti perché possono fare una differenza sostanziale nei livelli di trigliceridi senza gli effetti collaterali che a volte accompagnano i farmaci. La perdita di peso rappresenta uno degli approcci non farmacologici più efficaci. Anche perdere una quantità modesta di peso, come il cinque per cento del peso corporeo, può migliorare i livelli di trigliceridi e ridurre altri fattori di rischio cardiovascolare.^[8]

I cambiamenti alimentari giocano un ruolo centrale nella gestione di questa condizione. Le persone con ipertrigliceridemia familiare traggono beneficio dalla riduzione dell’assunzione di carboidrati semplici e zuccheri raffinati, che il corpo converte rapidamente in trigliceridi. Anche gli alimenti ricchi di grassi saturi dovrebbero essere limitati. Invece, la dieta dovrebbe enfatizzare verdure, frutta, cereali integrali e fonti di acidi grassi omega-3 come salmone, aringa e sardine. Questi grassi salutari aiutano a ridurre i livelli di trigliceridi attraverso meccanismi diversi rispetto ai farmaci.^[2]

Il consumo di alcol merita un’attenzione speciale nelle persone con questo disturbo. Anche piccole quantità di alcol possono far aumentare i livelli di trigliceridi negli individui suscettibili. L’evitamento completo delle bevande alcoliche è spesso raccomandato, in particolare per coloro che hanno elevazioni gravi. Allo stesso modo, alcuni farmaci come alcune pillole anticoncezionali contenenti estrogeni possono peggiorare l’ipertrigliceridemia. Le donne con questa condizione dovrebbero discutere opzioni contraccettive alternative con i loro operatori sanitari.^[11]

L’attività fisica fornisce molteplici benefici oltre a ridurre semplicemente i trigliceridi. L’esercizio regolare, in particolare l’attività aerobica da moderata ad alta intensità per almeno 30 minuti nella maggior parte dei giorni, aiuta a ridurre i livelli di trigliceridi, migliora la composizione corporea e potenzia il modo in cui il corpo elabora i grassi. L’esercizio aumenta anche la sensibilità all’insulina, il che è particolarmente importante poiché molte persone con ipertrigliceridemia familiare hanno resistenza all’insulina.^[8]

Quando i cambiamenti dello stile di vita non portano i livelli di trigliceridi a valori sicuri, o quando i livelli sono pericolosamente alti fin dall’inizio, i farmaci diventano necessari. Diverse classi di farmaci si sono dimostrate efficaci nel ridurre i trigliceridi nelle persone con ipertrigliceridemia familiare.^[10]

I fibrati rappresentano una delle classi di farmaci principali utilizzate per trattare i trigliceridi elevati. Questi farmaci, che includono gemfibrozil e fenofibrato, funzionano attivando recettori specifici nel corpo che aumentano la scomposizione delle particelle ricche di trigliceridi e riducono la produzione di questi grassi da parte del fegato. I fibrati possono abbassare i livelli di trigliceridi dal 30 al 50 per cento in molti pazienti. Gli effetti collaterali comuni includono disturbi di stomaco, dolori muscolari e, in rari casi, rottura muscolare. È necessario un monitoraggio regolare della funzionalità epatica e renale quando si assumono fibrati.^[2]

L’acido nicotinico, chiamato anche niacina, è un altro farmaco che riduce efficacemente i trigliceridi. Funziona attraverso molteplici meccanismi, tra cui la riduzione della produzione da parte del fegato di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), che sono particelle cariche di trigliceridi. La niacina può abbassare i livelli di trigliceridi dal 20 al 50 per cento. Tuttavia, causa frequentemente vampate di calore, una sensazione di calore e arrossamento del viso e della parte superiore del corpo, che molte persone trovano sgradevole. Altri effetti collaterali possono includere prurito, problemi di stomaco e peggioramento del controllo glicemico nelle persone con diabete. Assumere la niacina con il cibo o utilizzare formulazioni a rilascio prolungato può ridurre gli effetti collaterali.^[11]

Le preparazioni di acidi grassi omega-3 disponibili su prescrizione contengono alte dosi di omega-3 specifici derivati dall’olio di pesce. Questi farmaci aiutano a ridurre i trigliceridi diminuendo la produzione di VLDL da parte del fegato e aumentando l’eliminazione delle particelle ricche di trigliceridi dal flusso sanguigno. I prodotti omega-3 su prescrizione possono ridurre i livelli di trigliceridi dal 20 al 50 per cento a seconda della dose. Gli effetti collaterali sono generalmente lievi e includono retrogusto di pesce, disturbi di stomaco e facilità a sviluppare lividi in alcune persone.^[10]

Le statine, che sono utilizzate principalmente per abbassare il colesterolo, possono anche essere prescritte per le persone con ipertrigliceridemia familiare, specialmente se hanno altri fattori di rischio cardiovascolare. Sebbene le statine siano meno efficaci nel ridurre i trigliceridi rispetto ai fibrati o alla niacina, forniscono importanti benefici riducendo il rischio di infarto e ictus. Le statine ad alta potenza come atorvastatina e rosuvastatina a dosi più elevate possono ridurre modestamente i livelli di trigliceridi riducendo significativamente il colesterolo cattivo. Le statine funzionano bloccando un enzima di cui il fegato ha bisogno per produrre colesterolo, il che influenza indirettamente anche il metabolismo dei trigliceridi.^[10]

Per i pazienti con livelli di trigliceridi molto alti sopra i 500 milligrammi per decilitro, prevenire la pancreatite diventa la priorità terapeutica immediata. In questi casi, la terapia aggressiva con fibrati, acidi grassi omega-3 o niacina viene tipicamente iniziata immediatamente piuttosto che attendere per vedere se i cambiamenti dello stile di vita funzionano. La terapia combinata utilizzando più di un farmaco può essere necessaria per abbassare rapidamente i livelli e mantenerli in un range più sicuro.^[8]

La durata del trattamento per l’ipertrigliceridemia familiare è solitamente per tutta la vita. Poiché questa è una condizione genetica, la tendenza sottostante a produrre troppi trigliceridi non scompare. Le persone tipicamente devono continuare i loro farmaci indefinitamente mantenendo le modifiche dello stile di vita. Il monitoraggio regolare con esami del sangue aiuta i medici ad aggiustare le dosi dei farmaci e ad assicurare che i trattamenti rimangano efficaci nel tempo.^[1]

Terapie Emergenti Studiate negli Studi Clinici

La ricerca su nuove terapie per l’ipertrigliceridemia ha accelerato negli ultimi anni, con diversi farmaci promettenti attualmente in fase di sperimentazione negli studi clinici. Questi trattamenti sperimentali utilizzano approcci innovativi per colpire i processi biologici che regolano i livelli di trigliceridi in modo più preciso rispetto ai farmaci più vecchi.^[9]

Un’area di ricerca entusiasmante si concentra sui farmaci che bloccano l’apolipoproteina C-III, o apoC-III, una proteina che svolge un ruolo chiave nel modo in cui il corpo gestisce i trigliceridi. L’apoC-III inibisce l’enzima lipoproteina lipasi, che normalmente scompone i trigliceridi nel sangue. Riducendo i livelli di apoC-III, questi nuovi farmaci permettono alla lipoproteina lipasi di funzionare più efficacemente, portando a concentrazioni di trigliceridi più basse. Diversi inibitori dell’apoC-III sono in fase di sviluppo utilizzando tecnologie genetiche avanzate.^[9]

Olezarsen è un oligonucleotide antisenso che riduce la produzione di apoC-III interferendo con le istruzioni genetiche che le cellule utilizzano per produrre questa proteina. Negli studi clinici, olezarsen è stato testato in pazienti con ipertrigliceridemia grave e sindrome da chilomicronemia familiare, un disturbo genetico correlato ma più grave. I risultati precoci degli studi di Fase II hanno mostrato che olezarsen può ridurre i livelli di trigliceridi del 50 per cento o più in molti pazienti. Il farmaco viene somministrato tramite iniezione sotto la pelle, tipicamente una volta ogni uno-tre mesi. Gli effetti collaterali osservati negli studi hanno incluso reazioni nel sito di iniezione e lievi diminuzioni del numero di piastrine, ma le complicazioni gravi sono state rare.^[9]

Plozasiran rappresenta un altro inibitore dell’apoC-III ma utilizza una diversa tecnologia genetica chiamata piccolo acido ribonucleico interferente, o siRNA. Questo approccio riduce anche la produzione di apoC-III ma può richiedere dosaggi meno frequenti. Gli studi di Fase II di plozasiran hanno dimostrato significative riduzioni dei trigliceridi in pazienti con ipertrigliceridemia grave. Il farmaco sembra avere un profilo di sicurezza favorevole, con meno preoccupazioni riguardo alla riduzione delle piastrine rispetto agli inibitori dell’apoC-III precedenti. I pazienti in questi studi hanno ricevuto iniezioni ogni pochi mesi e hanno sperimentato un abbassamento prolungato dei loro livelli di trigliceridi.^[9]

Un altro bersaglio molecolare in fase di esplorazione negli studi clinici è la proteina angiopoietina-simile 3, o ANGPTL3. Questa proteina inibisce la lipoproteina lipasi in modo simile all’apoC-III, quindi bloccare ANGPTL3 aiuta il corpo a scomporre i trigliceridi in modo più efficiente. Zodasiran è un nuovo inibitore di ANGPTL3 che utilizza la tecnologia siRNA e ha mostrato promesse negli studi di Fase II. Negli studi che coinvolgono pazienti con ipertrigliceridemia moderata, zodasiran ha prodotto significative riduzioni dei livelli di trigliceridi insieme a miglioramenti in altre misurazioni lipidiche. Il farmaco viene somministrato tramite iniezione e appare ben tollerato, con effetti collaterali comparabili al placebo nella maggior parte dei pazienti.^[9]

Pegozafermin rappresenta un approccio completamente diverso per trattare l’ipertrigliceridemia grave. Questo farmaco è un analogo del fattore di crescita dei fibroblasti 21, o FGF21, un ormone naturale che regola il metabolismo dei grassi. FGF21 aiuta le cellule a bruciare i grassi in modo più efficiente e riduce la produzione di trigliceridi da parte del fegato. Pegozafermin imita questi effetti benefici durando più a lungo nel corpo rispetto all’FGF21 naturale. Gli studi clinici di Fase II hanno mostrato che pegozafermin può ridurre sostanzialmente i livelli di trigliceridi nei pazienti con ipertrigliceridemia grave. Il farmaco viene somministrato come iniezione settimanale sotto la pelle. Oltre a ridurre i trigliceridi, pegozafermin ha anche mostrato effetti benefici sul peso corporeo e sul grasso epatico nei partecipanti agli studi.^[9]

L’icosapent etile ad alte dosi, venduto con il marchio Vascepa, merita una menzione speciale poiché rappresenta un ponte tra il trattamento standard e le terapie più recenti. Questa forma purificata dell’acido grasso omega-3 acido eicosapentaenoico è stata ampiamente testata in studi di Fase III. Lo studio REDUCE-IT, un ampio studio che coinvolgeva pazienti con trigliceridi elevati che stavano già assumendo statine per malattie cardiovascolari, ha mostrato che l’icosapent etile a 4 grammi al giorno ha ridotto il rischio di morte cardiovascolare, infarto e ictus. Specificamente, il trattamento con icosapent etile ha prevenuto una morte cardiovascolare ogni 111 pazienti trattati per cinque anni. Questo farmaco è già stato approvato dalle autorità regolatorie in diversi paesi sulla base di questi risultati.^[8]

Gli studi clinici per i trattamenti dell’ipertrigliceridemia vengono condotti presso centri medici in molti paesi, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni. L’idoneità dei pazienti per questi studi dipende da criteri specifici come i livelli di trigliceridi, altre condizioni di salute, farmaci attuali e disponibilità a seguire il protocollo dello studio. La maggior parte degli studi richiede che i partecipanti abbiano livelli di trigliceridi sopra certe soglie e possono escludere persone con certi altri problemi medici. Coloro che sono interessati a partecipare possono discutere le opzioni con i loro operatori sanitari o cercare registri di studi clinici online.^[9]

I meccanismi attraverso cui questi nuovi farmaci funzionano offrono vantaggi rispetto alle terapie tradizionali. Gli oligonucleotidi antisenso e le terapie siRNA mirano alla produzione di proteine specifiche a livello genetico, offrendo effetti molto precisi. Questi farmaci possono essere dosati meno frequentemente rispetto alle pillole quotidiane perché durano più a lungo nel corpo. La somministrazione basata su iniezioni, sebbene meno conveniente delle pillole orali per alcune persone, permette un migliore controllo dei livelli del farmaco e può migliorare l’aderenza poiché i pazienti non devono ricordare dosi quotidiane.^[9]

Le evidenze precoci degli studi clinici suggeriscono che molte di queste terapie sperimentali possono essere più sicure di alcuni farmaci più vecchi. Ad esempio, i precedenti inibitori dell’apoC-III causavano significative diminuzioni del numero di piastrine in alcuni pazienti, sollevando preoccupazioni riguardo al rischio di sanguinamento. Le versioni più recenti come olezarsen e plozasiran sembrano causare una minore riduzione delle piastrine pur riducendo efficacemente i trigliceridi. Tuttavia, i dati sulla sicurezza a lungo termine sono ancora in fase di raccolta mentre questi farmaci procedono attraverso le fasi successive di test.^[9]

I risultati preliminari degli studi sono stati incoraggianti in termini di quanto questi nuovi farmaci riducano i trigliceridi. Molti pazienti negli studi di Fase II hanno sperimentato riduzioni dei trigliceridi del 50 per cento o più, il che è sostanziale e potenzialmente rivoluzionario per coloro che hanno livelli molto alti. Alcuni farmaci hanno anche migliorato altre misurazioni lipidiche, come l’abbassamento del colesterolo cattivo o l’aumento del colesterolo buono, fornendo ulteriori benefici cardiovascolari.^[9]

Metodi di trattamento più comuni

• Modifiche dello stile di vita
  • Perdita di peso del 5 per cento o più attraverso programmi di dieta ed esercizio fisico
  • Cambiamenti alimentari che enfatizzano la riduzione dei carboidrati, specialmente zuccheri raffinati, e l’aumento di acidi grassi omega-3 dal pesce
  • Attività fisica regolare da moderata ad alta intensità per almeno 30 minuti nella maggior parte dei giorni
  • Evitamento completo dell’alcol in molti casi
  • Cessazione del fumo per ridurre il rischio cardiovascolare
• Farmaci fibrati
  • Gemfibrozil e fenofibrato, che attivano recettori per aumentare la scomposizione dei trigliceridi
  • Possono abbassare i livelli di trigliceridi dal 30 al 50 per cento
  • Richiedono il monitoraggio della funzionalità epatica e renale durante il trattamento
• Acidi grassi omega-3
  • Preparazioni di omega-3 su prescrizione contenenti alte dosi di acido eicosapentaenoico
  • Riducono la produzione da parte del fegato di particelle ricche di trigliceridi
  • L’icosapent etile ad alte dosi ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari negli studi clinici
• Niacina (acido nicotinico)
  • Riduce la produzione da parte del fegato di lipoproteine a densità molto bassa
  • Può abbassare i trigliceridi dal 20 al 50 per cento
  • Può causare vampate di calore e altri effetti collaterali che limitano l’uso
• Farmaci statine
  • Riducono principalmente il colesterolo ma forniscono una modesta riduzione dei trigliceridi
  • Statine ad alta potenza come atorvastatina e rosuvastatina a dosi più elevate
  • Riducono il rischio cardiovascolare attraverso molteplici meccanismi
• Inibitori dell’apoC-III (sperimentali)
  • Olezarsen e plozasiran utilizzano tecnologie genetiche per ridurre la proteina apoC-III
  • Somministrati tramite iniezione ogni uno-tre mesi
  • Possono ridurre i trigliceridi del 50 per cento o più negli studi clinici
• Inibitori di ANGPTL3 (sperimentali)
  • Zodasiran blocca una proteina che inibisce la scomposizione dei trigliceridi
  • Testato in studi di Fase II per l’ipertrigliceridemia moderata
  • Somministrato tramite iniezione con profilo di tollerabilità favorevole
• Analoghi di FGF21 (sperimentali)
  • Pegozafermin imita un ormone naturale che regola il metabolismo dei grassi
  • Iniezioni settimanali negli studi clinici per l’ipertrigliceridemia grave
  • Mostra effetti sul peso corporeo e sul grasso epatico oltre alla riduzione dei trigliceridi