Iperespressione del gene del recettore degli estrogeni – Diagnostica – Panoramica delle informazioni e delle ricerche cliniche

L’iperespressione del gene del recettore degli estrogeni è una condizione in cui l’organismo produce una quantità eccessiva della proteina che risponde agli ormoni estrogeni, osservata più comunemente in alcuni tipi di cancro, in particolare nel tumore al seno. Comprendere come i medici identificano questa condizione è essenziale per i pazienti e le loro famiglie, poiché una diagnosi precoce e accurata può influenzare significativamente le decisioni terapeutiche e i risultati clinici.

Introduzione: Chi dovrebbe sottoporsi alla diagnostica

I test diagnostici per l’iperespressione del gene del recettore degli estrogeni sono particolarmente importanti per le persone a cui è stato diagnosticato un certo tipo di cancro, soprattutto il tumore al seno. La maggior parte dei tumori al seno—circa il 70-75 percento—esprime recettori degli estrogeni, il che significa che crescono in risposta agli ormoni estrogeni.^[1]^[2] Quando il gene del recettore degli estrogeni è iperespresso, le cellule tumorali producono più recettori del normale, rendendo il tumore particolarmente sensibile agli estrogeni.

Le donne a cui è stato recentemente diagnosticato un tumore al seno dovrebbero sottoporsi a test per determinare se il loro tumore è positivo per i recettori degli estrogeni. Questa informazione aiuta i medici a comprendere come il cancro potrebbe comportarsi e quali trattamenti hanno maggiori probabilità di funzionare. Il test viene tipicamente eseguito su un campione di tessuto prelevato durante una biopsia, che è una procedura in cui viene rimossa una piccola porzione del tumore per l’esame.^[3] Il test è consigliabile anche quando il cancro si ripresenta o si diffonde ad altre parti del corpo, poiché lo stato dei recettori può talvolta cambiare nel tempo.

Le persone con una storia familiare di tumore al seno o alle ovaie possono anche beneficiare di consulenza genetica e test, sebbene questo sia diverso dal testare l’iperespressione dei recettori nei tumori esistenti. Inoltre, i pazienti che sviluppano resistenza ai trattamenti ormonali contro il cancro potrebbero aver bisogno di ripetere i test per verificare se si sono sviluppate mutazioni nel gene del recettore degli estrogeni stesso, che possono influire sull’efficacia dei trattamenti.^[4]^[6]

⚠️ Importante

Non tutti i tumori al seno sono positivi per i recettori degli estrogeni. Circa il 25-30 percento dei tumori al seno non presenta questi recettori e viene chiamato negativo per i recettori degli estrogeni. Questi tumori richiedono approcci terapeutici diversi e non rispondono alle terapie ormonali. Ecco perché un test diagnostico accurato è così fondamentale per la pianificazione del trattamento.

Metodi diagnostici

Biopsia tissutale e immunoistochimica

Il metodo più comune per diagnosticare l’iperespressione del gene del recettore degli estrogeni è la biopsia tissutale seguita da una tecnica di laboratorio chiamata immunoistochimica, o IHC in breve. Durante una biopsia, il medico rimuove un piccolo campione del tessuto sospetto, solitamente da un nodulo o tumore al seno. Questo può essere fatto utilizzando un ago o attraverso una piccola procedura chirurgica. Il campione di tessuto viene quindi inviato a un laboratorio dove scienziati specializzati lo esaminano al microscopio.^[2]

L’immunoistochimica funziona utilizzando anticorpi speciali che si legano ai recettori degli estrogeni nel campione di tessuto. Questi anticorpi sono marcati con un colorante o marcatore che diventa visibile al microscopio. Se i recettori degli estrogeni sono presenti in grandi quantità—il che significa che c’è iperespressione—il tessuto mostrerà una colorazione intensa nelle aree dove si trovano le cellule tumorali. I professionisti di laboratorio contano quante cellule tumorali mostrano questa colorazione positiva per determinare lo stato dei recettori. In generale, se più dell’uno percento delle cellule tumorali risulta positivo per i recettori degli estrogeni, il tumore viene classificato come positivo per i recettori degli estrogeni.^[3]

Questo test include solitamente anche la verifica dei recettori del progesterone, un altro recettore ormonale che spesso appare insieme ai recettori degli estrogeni. La combinazione dei risultati aiuta i medici a comprendere più completamente le caratteristiche del tumore e a pianificare la strategia di trattamento più efficace.

Test dei biomarcatori ematici

Mentre la biopsia tissutale rimane il metodo di riferimento per la diagnosi, i ricercatori stanno sviluppando test ematici che possono rilevare segni di attività del recettore degli estrogeni o mutazioni. Questi test cercano proteine specifiche o materiale genetico che indicano la presenza di iperespressione del recettore degli estrogeni o mutazioni nel gene del recettore degli estrogeni. Gli esami del sangue sono meno invasivi delle biopsie e possono essere ripetuti più facilmente per monitorare i cambiamenti nel tempo.^[4]

I test ematici sono particolarmente utili per i pazienti con tumore al seno metastatico—cancro che si è diffuso ad altre parti del corpo—dove ottenere nuovi campioni di tessuto può essere difficile o rischioso. Questi test possono aiutare a identificare se si sono sviluppate mutazioni nel gene del recettore degli estrogeni che potrebbero rendere meno efficaci i trattamenti ormonali standard. Tuttavia, i test ematici vengono tipicamente utilizzati insieme, non al posto, dei test tissutali.

Sequenziamento genetico per le mutazioni

In alcuni casi, specialmente quando il cancro diventa resistente al trattamento, i medici possono ordinare il sequenziamento genetico del gene del recettore degli estrogeni stesso. Questo test avanzato cerca mutazioni specifiche all’interno del gene che controlla la produzione del recettore degli estrogeni. La ricerca ha dimostrato che alcune mutazioni, in particolare quelle che colpiscono gli amminoacidi nelle posizioni 536, 537 e 538 della proteina del recettore, sono comuni nei tumori che hanno smesso di rispondere alla terapia ormonale.^[4]^[6]

Queste mutazioni possono far sì che il recettore degli estrogeni diventi costantemente attivo anche senza la presenza di estrogeni, permettendo alle cellule tumorali di crescere nonostante il trattamento. Le mutazioni più frequentemente riscontrate sono chiamate Y537S e D538G, che insieme rappresentano una porzione significativa dei casi resistenti al trattamento. Identificare queste mutazioni specifiche può aiutare i medici a scegliere trattamenti alternativi o a iscrivere i pazienti in studi clinici che testano nuove terapie progettate per superare questa resistenza.

Profilazione dell’espressione genica

Alcuni pazienti possono sottoporsi alla profilazione dell’espressione genica, un test sofisticato che esamina i livelli di attività di più geni contemporaneamente, incluso il gene del recettore degli estrogeni. Questi test, a volte chiamati test genomici o pannelli multigene, possono fornire informazioni su quanto aggressivo è probabile che sia un cancro e se certi trattamenti saranno benefici. Analizzano i pattern di attività genica per prevedere il comportamento del cancro e la risposta al trattamento.^[7]

I test di espressione genica esaminano gruppi di geni estrogeno-responsivi—geni che vengono attivati o disattivati dalla segnalazione degli estrogeni—per comprendere quanto attivamente funziona il percorso del recettore degli estrogeni in un particolare tumore. Un’elevata espressione di geni estrogeno-responsivi indica che il tumore dipende fortemente dalla segnalazione degli estrogeni, il che può influenzare le raccomandazioni terapeutiche. Questi test vengono talvolta utilizzati per aiutare a decidere se è necessaria la chemioterapia oltre alla terapia ormonale.

Diagnostica per la qualificazione agli studi clinici

Quando i pazienti vengono considerati per l’arruolamento in studi clinici, potrebbero essere richiesti test diagnostici più dettagliati e standardizzati. Gli studi clinici sono ricerche che testano nuovi trattamenti o combinazioni di trattamenti, e spesso hanno requisiti specifici su quali pazienti possono partecipare in base alle caratteristiche della loro malattia.

Per gli studi che testano nuove terapie ormonali o farmaci che mirano ai tumori positivi per i recettori degli estrogeni, i pazienti tipicamente necessitano di una prova documentata di iperespressione del recettore degli estrogeni attraverso il test immunoistochimico. Il protocollo dello studio specificherà una percentuale minima di cellule tumorali che devono risultare positive per i recettori degli estrogeni, richiedendo comunemente almeno l’uno percento o talvolta soglie più alte come il 10 percento di cellule positive.^[3]

Gli studi focalizzati sul tumore al seno resistente al trattamento spesso richiedono test per mutazioni specifiche nel gene del recettore degli estrogeni, in particolare le mutazioni comuni Y537S e D538G. Questo test potrebbe dover essere eseguito utilizzando metodi approvati specifici o in laboratori certificati per garantire coerenza e accuratezza tra tutti i partecipanti allo studio. Alcuni studi possono richiedere sia test tissutali che ematici per confermare lo stato mutazionale.^[4]^[6]

Test aggiuntivi richiesti per la qualificazione agli studi clinici potrebbero includere la misurazione dei livelli di proteine specifiche o altri biomarcatori correlati alla segnalazione degli estrogeni. Ad esempio, gli studi potrebbero misurare Ki-67, una proteina che indica quanto velocemente si dividono le cellule tumorali, o verificare l’espressione di altri geni che interagiscono con il percorso del recettore degli estrogeni. Queste misurazioni aiutano i ricercatori a garantire che i partecipanti allo studio abbiano caratteristiche di malattia simili, rendendo i risultati dello studio più affidabili e significativi.

Alcuni studi che testano farmaci progettati per funzionare specificamente sui recettori degli estrogeni mutati richiedono una caratterizzazione molecolare utilizzando il sequenziamento di nuova generazione, un metodo avanzato di test genetici che può identificare più mutazioni simultaneamente. Questa analisi genetica completa fornisce informazioni dettagliate su tutte le modifiche nel gene del recettore degli estrogeni e in altri geni correlati al cancro, aiutando i ricercatori a comprendere esattamente quali alterazioni genetiche stanno guidando la crescita del cancro in ciascun paziente.^[6]

⚠️ Importante

Gli studi clinici spesso forniscono accesso a trattamenti all’avanguardia non ancora disponibili al pubblico generale. Se le è stato diagnosticato un cancro positivo per i recettori degli estrogeni, specialmente se il suo cancro non ha risposto bene ai trattamenti standard, chieda al suo medico se ci sono studi clinici appropriati per lei. I test diagnostici richiesti per l’arruolamento nello studio vengono tipicamente forniti senza costi come parte della ricerca.

Gli studi di imaging possono anche essere richiesti per la qualificazione agli studi clinici, sebbene questi valutino l’estensione della malattia piuttosto che lo stato del recettore degli estrogeni direttamente. I test di imaging comuni includono TC (tomografia computerizzata), risonanza magnetica, PET (tomografia a emissione di positroni) e scintigrafie ossee. Questi aiutano a determinare se il cancro si è diffuso e misurano le dimensioni e la posizione dei tumori, informazioni di cui gli studi hanno bisogno per valutare se i trattamenti stanno funzionando. Gli esami del sangue che misurano la salute generale, inclusi test della funzionalità epatica e renale, conta delle cellule ematiche e funzione cardiaca, sono requisiti standard per garantire che i pazienti possano tollerare in sicurezza i trattamenti sperimentali.

Il momento dei test diagnostici è importante per l’arruolamento negli studi clinici. Alcuni studi richiedono che i test siano eseguiti entro un determinato periodo prima dell’arruolamento, come negli ultimi sei mesi o tre mesi. Questo garantisce che i risultati dei test riflettano accuratamente lo stato attuale della malattia del paziente, poiché le caratteristiche del cancro possono cambiare nel tempo, in particolare nei pazienti che hanno ricevuto più trattamenti precedenti.

Prognosi e tasso di sopravvivenza

Prognosi

La prognosi per i pazienti con iperespressione del gene del recettore degli estrogeni varia considerevolmente in base a diversi fattori. In generale, i tumori al seno positivi per i recettori degli estrogeni tendono a crescere più lentamente rispetto ai tumori negativi per i recettori degli estrogeni, il che spesso si traduce in una prospettiva a lungo termine migliore. Tuttavia, il grado di iperespressione del recettore degli estrogeni, la presenza di altri tipi di recettori, lo stadio del cancro alla diagnosi e se si sviluppano mutazioni nel tempo influenzano tutti il modo in cui la malattia progredisce.^[2]^[3]

I pazienti i cui tumori mostrano alti livelli di espressione del recettore degli estrogeni tipicamente rispondono bene alle terapie ormonali, che funzionano bloccando gli effetti degli estrogeni o riducendo la produzione di estrogeni nell’organismo. Questi trattamenti possono essere altamente efficaci nel controllare la crescita del cancro e prevenire le recidive per molti anni. Tuttavia, circa il 20-40 percento dei pazienti con tumore al seno positivo per i recettori degli estrogeni in stadio precoce alla fine sperimenta una recidiva nonostante il trattamento.^[7]

Lo sviluppo di mutazioni nel gene del recettore degli estrogeni peggiora significativamente la prognosi. Queste mutazioni, che sono rare nei tumori appena diagnosticati ma presenti in una porzione sostanziale dei casi metastatici, permettono alle cellule tumorali di crescere senza aver bisogno di estrogeni e rendono meno efficaci le terapie ormonali standard. I pazienti i cui tumori sviluppano queste mutazioni, in particolare le mutazioni comuni Y537S e D538G, spesso sperimentano una progressione della malattia nonostante il trattamento ormonale in corso e potrebbero richiedere approcci terapeutici alternativi.^[4]^[6]

I fattori che migliorano la prognosi includono uno stadio più precoce alla diagnosi, assenza di diffusione ai linfonodi, dimensioni del tumore più piccole, grado tumorale più basso e buona risposta ai trattamenti iniziali. Le donne a cui viene diagnosticato un tumore al seno positivo per i recettori degli estrogeni in stadi precoci che ricevono una terapia ormonale appropriata spesso hanno risultati a lungo termine eccellenti. Al contrario, i fattori associati a una prognosi peggiore includono la presenza di mutazioni, lo sviluppo di resistenza al trattamento, alti tassi di proliferazione indicati da marcatori come Ki-67 e diffusione ad organi distanti.^[7]

Tasso di sopravvivenza

I tassi di sopravvivenza per il tumore al seno positivo per i recettori degli estrogeni dipendono fortemente dallo stadio alla diagnosi e dalla risposta al trattamento. Per i pazienti con malattia localizzata diagnosticata precocemente, i tassi di sopravvivenza a cinque anni sono molto alti, spesso superiori al 90 percento con un trattamento appropriato che include chirurgia e terapia ormonale. Quando il cancro si è diffuso ai linfonodi vicini ma non a siti distanti, i tassi di sopravvivenza a cinque anni rimangono favorevoli ma leggermente inferiori, tipicamente variando dall’80 al 90 percento a seconda di vari fattori.^[2]

Una volta che il tumore al seno diventa metastatico—il che significa che si è diffuso a parti distanti del corpo—i risultati diventano più difficili, sebbene la malattia positiva per i recettori degli estrogeni abbia generalmente una sopravvivenza migliore rispetto al tumore al seno metastatico negativo per i recettori degli estrogeni. Il tumore al seno metastatico è considerato trattabile ma non curabile con le terapie attuali. I pazienti con malattia metastatica positiva per i recettori degli estrogeni possono spesso vivere per diversi anni con una buona qualità di vita attraverso l’uso sequenziale di diverse terapie ormonali e altri trattamenti.

La presenza di mutazioni del recettore degli estrogeni influisce significativamente sulla sopravvivenza nel contesto metastatico. Gli studi mostrano che i pazienti i cui tumori presentano queste mutazioni tendono ad avere una sopravvivenza libera da progressione più breve e potrebbero avere una sopravvivenza complessiva più breve rispetto a quelli senza mutazioni. Tuttavia, nuovi trattamenti specificamente progettati per colpire i recettori degli estrogeni mutati stanno venendo sviluppati e testati negli studi clinici, offrendo speranza per risultati migliori per questo gruppo di pazienti.^[4]^[6]

È importante ricordare che le statistiche di sopravvivenza si basano su grandi gruppi di pazienti e rappresentano medie. I risultati individuali possono variare ampiamente in base a numerosi fattori tra cui le caratteristiche specifiche del cancro, la salute generale del paziente, l’accesso a trattamenti avanzati e la partecipazione a studi clinici. Molti pazienti con tumore al seno positivo per i recettori degli estrogeni, anche in stadi avanzati, vivono più a lungo di quanto le statistiche medie prevederebbero, in particolare man mano che continuano a essere sviluppati trattamenti nuovi e più efficaci.