L’infezione da Mycobacterium abscessus rappresenta una delle malattie batteriche più difficili da trattare nella medicina moderna, richiedendo mesi o anni di complesse combinazioni di antibiotici e causando spesso malattia persistente nonostante una terapia intensiva.

Le sfide del trattamento e gli obiettivi terapeutici

Quando i medici diagnosticano un’infezione da Mycobacterium abscessus, si trovano di fronte a una delle situazioni terapeutiche più difficili in ambito di malattie infettive. Questo batterio, presente naturalmente nell’acqua, nel suolo e nella polvere, appartiene a un gruppo chiamato micobatteri non tubercolari, che sono parenti lontani dei germi che causano la tubercolosi^[1]. Il trattamento mira a controllare i sintomi, prevenire la diffusione o il peggioramento dell’infezione, migliorare la qualità di vita del paziente e, idealmente, eliminare i batteri dall’organismo. Tuttavia, raggiungere questi obiettivi è complicato perché M. abscessus ha sviluppato resistenza alla maggior parte degli antibiotici che i medici utilizzano comunemente^[2].

L’approccio al trattamento delle infezioni da M. abscessus dipende fortemente dalla localizzazione dell’infezione nel corpo e dallo stato di salute generale del paziente. Le infezioni associate all’assistenza sanitaria colpiscono solitamente la pelle o i tessuti molli sottostanti, mentre il batterio può anche causare gravi infezioni polmonari, in particolare nelle persone con malattie polmonari croniche come la fibrosi cistica^[1]. La pianificazione del trattamento considera anche la sottospecie specifica del batterio, poiché esistono tre tipi principali—M. abscessus sottospecie abscessus, massiliense e bolletii—e rispondono in modo diverso ai farmaci^[11].

Le società mediche e i panel di esperti hanno sviluppato linee guida per aiutare i medici a navigare queste complesse decisioni terapeutiche. Sia i trattamenti standard approvati dalle agenzie regolatorie sia le terapie sperimentali testate negli studi clinici svolgono ruoli importanti nella gestione di questa infezione. La realtà è che le opzioni terapeutiche disponibili rimangono limitate e i ricercatori continuano a cercare modi migliori per combattere questa infezione ostinata^[9].

Approcci terapeutici standard

Il trattamento standard per le infezioni da M. abscessus comporta tipicamente un approccio su due fronti: rimuovere il tessuto infetto quando possibile e somministrare più antibiotici per un periodo prolungato. Per le infezioni della pelle e dei tessuti molli, i medici dreneranno il pus o rimuoveranno chirurgicamente il tessuto infetto come primo passo^[1]. Questa rimozione fisica dei batteri è cruciale perché gli antibiotici da soli spesso non possono eliminare completamente l’infezione.

Il regime antibiotico raccomandato dalle linee guida dell’American Thoracic Society e dell’Infectious Diseases Society of America richiede almeno tre agenti antimicrobici attivi utilizzati insieme^[8]. Questo approccio multifarmaco è necessario perché l’uso di meno farmaci consente ai batteri di sviluppare resistenza più facilmente. La durata del trattamento è lunga—tipicamente da sei mesi a un anno o più—e alcuni pazienti potrebbero richiedere una terapia ancora più estesa a seconda della gravità dell’infezione e della loro risposta^[1].

Gli antibiotici macrolidi costituiscono la base della maggior parte dei regimi terapeutici. I due macrolidi più comunemente utilizzati sono la claritromicina e l’azitromicina. Questi farmaci funzionano fermando la produzione di proteine di cui i batteri hanno bisogno per sopravvivere. Tradizionalmente, la claritromicina era preferita, ma molti pazienti trovano difficile tollerarla a lungo termine perché causa disturbi di stomaco e nausea. Di conseguenza, l’azitromicina è diventata più popolare perché i pazienti possono tollerarla meglio nei molti mesi di trattamento necessari^[8].

Altri antibiotici importanti utilizzati nel trattamento standard includono l’amikacina, che può essere somministrata per via endovenosa o inalata direttamente nei polmoni. L’amikacina appartiene a una classe di farmaci chiamati aminoglicosidi che funzionano interferendo con la produzione di proteine batteriche. I tassi di resistenza all’amikacina sono relativamente bassi, circa il 7,7 percento, rendendola una parte preziosa della terapia combinata^[4].

La cefoxitina, un tipo di antibiotico correlato alla penicillina, è un altro agente comunemente scelto per trattare le infezioni da M. abscessus. La maggior parte dei ceppi batterici rimane sensibile alla cefoxitina, con tassi di resistenza che vanno dal 5 al 15 percento a seconda dei metodi di test. Il farmaco viene tipicamente dosato a 8-12 grammi al giorno divisi in 2-3 dosi, anche se le dosi devono essere aggiustate in base alla funzione renale^[8]. Tuttavia, la cefoxitina richiede la somministrazione endovenosa più volte al giorno, il che significa che i pazienti hanno bisogno di un catetere centrale inserito—un tubo inserito in una vena grande—per ricevere questo trattamento a lungo termine. Questo requisito può complicare l’aderenza al piano terapeutico.

I carbapenemi, in particolare l’imipenem, rappresentano un’altra classe di antibiotici utilizzati contro M. abscessus. Sebbene raccomandato come agente di prima linea, i dati sull’efficacia sono contrastanti, con alcuni studi che mostrano resistenza in percentuali che vanno dal 2 all’88 percento degli isolati batterici testati^[8]. Nonostante questa variabilità nei test di laboratorio, l’imipenem può funzionare sinergicamente con altri antibiotici, il che significa che la combinazione è più efficace di qualsiasi singolo farmaco da solo. Come la cefoxitina, l’imipenem richiede dosi endovenose multiple giornaliere, rendendo difficile il trattamento a lungo termine.

La clofazimina è un farmaco più vecchio originariamente sviluppato per trattare la lebbra che ha trovato nuovo utilizzo contro M. abscessus. Funziona attraverso molteplici meccanismi e ha anche proprietà antinfiammatorie che possono aiutare a ridurre il danno polmonare. I pazienti che assumono clofazimina sviluppano spesso una decolorazione della pelle innocua ma evidente che va dal rosa al nero-brunastro, che si inverte una volta interrotto il farmaco^[8].

Il linezolid, un antibiotico della classe degli ossazolidinoni, viene talvolta aggiunto ai regimi terapeutici. Tuttavia, il suo uso è limitato da effetti collaterali significativi che si sviluppano con l’uso a lungo termine, tra cui danni ai nervi (neuropatia periferica) e soppressione della funzione del midollo osseo, che può portare a basse conte di cellule del sangue^[8].

Gli effetti collaterali del trattamento per M. abscessus sono estremamente comuni e spesso abbastanza gravi da richiedere la modifica o l’interruzione completa dei farmaci. In uno studio che raccoglie casi clinici da specialisti in malattie infettive, gli effetti avversi erano frequenti e portavano spesso a modifiche nel piano terapeutico^[7]. I pazienti possono sperimentare perdita dell’udito dall’amikacina, problemi renali da più antibiotici, disturbi gastrointestinali, anomalie della funzione epatica e anomalie delle cellule del sangue. La durata prolungata del trattamento aumenta la probabilità che i pazienti sperimentino questi problemi.

Terapie innovative negli studi clinici

Poiché le opzioni terapeutiche standard per le infezioni da M. abscessus sono così limitate e spesso non riescono a curare i pazienti, i ricercatori stanno attivamente investigando nuovi approcci negli studi clinici. Queste terapie sperimentali mirano a superare l’estesa resistenza farmacologica del batterio e a migliorare i risultati del trattamento.

Una strada promettente coinvolge l’identificazione di farmaci esistenti che possono migliorare l’efficacia degli antibiotici attuali. I ricercatori della Singapore-MIT Alliance for Research and Technology hanno scoperto che la rifaximina, un antibiotico tipicamente usato per trattare le infezioni batteriche gastrointestinali, può agire come potenziatore della claritromicina. Questo significa che la rifaximina aumenta la sensibilità alla claritromicina e migliora la sua capacità di uccidere i batteri M. abscessus^[10]. Durante la fase di scoperta, gli scienziati hanno condotto campagne di screening farmacologico e testato più candidati farmacologici. Ulteriori test preclinici hanno confermato la rifaximina come il potenziatore di claritromicina più efficace, con la combinazione che mostra efficacia sia nelle piastre di laboratorio che in un modello di infezione di embrioni di pesce zebra. Questa nuova combinazione rappresenta un passo significativo verso l’affrontare la sfida del trattamento delle infezioni da M. abscessus, in particolare nei ceppi che hanno sviluppato o hanno resistenza inducibile alla claritromicina.

La terapia con batteriofagi rappresenta un approccio completamente diverso esplorato negli ambiti di ricerca. I batteriofagi, o fagi, sono virus che infettano e uccidono specificamente i batteri ma non danneggiano le cellule umane. Gli scienziati hanno identificato fagi che possono colpire M. abscessus, e questa terapia mostra promesse sia negli studi di laboratorio che nei modelli animali^[14]. In esperimenti in provetta (studi in vitro), i fagi hanno dimostrato la capacità di uccidere i batteri M. abscessus. Negli esperimenti su animali (studi in vivo), la terapia con fagi ha mostrato efficacia contro l’infezione. Sebbene questo approccio rimanga sperimentale e non sia ancora ampiamente disponibile per il trattamento dei pazienti, offre speranza per un modo nuovo di combattere le infezioni resistenti agli antibiotici.

La terapia di modulazione dell’ospite che utilizza cellule staminali è un’altra strategia innovativa in fase di studio. Questo approccio non si concentra sull’uccidere direttamente i batteri, ma sul migliorare la risposta del sistema immunitario del paziente per controllare meglio l’infezione. Le cellule staminali hanno proprietà uniche che possono aiutare a modulare l’infiammazione e migliorare la riparazione tissutale, il che può essere particolarmente prezioso nelle infezioni polmonari croniche da M. abscessus dove l’infiammazione continua causa danni polmonari significativi^[14].

La terapia fotodinamica comporta l’uso di composti attivati dalla luce per uccidere i batteri. In questo approccio terapeutico, viene applicata o somministrata una sostanza fotosensibile, e quando esposta a lunghezze d’onda specifiche di luce, genera molecole tossiche che distruggono le cellule batteriche. La ricerca sta esplorando se la terapia fotodinamica potrebbe essere efficace contro M. abscessus, in particolare per le infezioni della pelle e dei tessuti molli dove la luce può raggiungere l’area infetta^[14].

I batteri M. abscessus sono noti per formare biofilm—strati protettivi che li rendono ancora più resistenti agli antibiotici e agli attacchi del sistema immunitario. Le terapie antibiofilm sono in fase di sviluppo per abbattere queste barriere protettive, rendendo i batteri più vulnerabili sia agli antibiotici che alle difese naturali del corpo. Questi trattamenti sperimentali mirano ai meccanismi che i batteri usano per aderire insieme e formare queste comunità resistenti^[14].

Le nanoparticelle rappresentano una tecnologia all’avanguardia nella somministrazione di farmaci. Queste particelle estremamente piccole possono essere progettate per trasportare antibiotici direttamente ai tessuti o alle cellule infette, potenzialmente migliorando l’efficacia dei farmaci riducendo gli effetti collaterali. I ricercatori stanno investigando vari tipi di nanoparticelle che potrebbero fornire antibiotici in modo più efficace ai siti di infezione da M. abscessus^[14].

I peptidi antimicrobici sono molecole naturali o sintetiche che hanno la capacità di uccidere i batteri attraverso meccanismi diversi dagli antibiotici tradizionali. Questi peptidi possono disturbare le membrane batteriche o interferire con processi batterici essenziali. Gli scienziati stanno testando vari peptidi antimicrobici per vedere se possono combattere efficacemente M. abscessus, in particolare i ceppi resistenti agli antibiotici convenzionali^[14].

Lo sviluppo di vaccini per M. abscessus è anche in corso, anche se i vaccini sarebbero probabilmente usati per prevenire l’infezione in individui ad alto rischio piuttosto che trattare infezioni esistenti. Le persone con fibrosi cistica o altre malattie polmonari croniche potrebbero beneficiare particolarmente di tale vaccino se dimostrato efficace^[14].

Gli studi clinici per nuovi trattamenti di M. abscessus sono condotti in fasi. Gli studi di Fase I valutano principalmente la sicurezza, determinando quali dosi gli esseri umani possono tollerare e quali effetti collaterali si verificano. Gli studi di Fase II valutano se il trattamento mostra efficacia—se funziona effettivamente contro l’infezione—in un numero limitato di pazienti. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con la cura standard in popolazioni di pazienti più grandi per provare definitivamente se il nuovo approccio è migliore. Questi studi possono essere condotti in varie località, inclusi centri medici accademici negli Stati Uniti, in Europa e in Asia, a seconda di dove la ricerca viene coordinata.

Monitoraggio del trattamento e follow-up

Una volta iniziato il trattamento, un monitoraggio attento è essenziale per valutare se la terapia sta funzionando e per osservare gli effetti avversi. Le linee guida del 2020 delle principali società di malattie infettive e medicina respiratoria raccomandano visite di follow-up frequenti dopo l’inizio del trattamento per le infezioni polmonari. Gli operatori sanitari dovrebbero ottenere colture dell’espettorato ogni uno o due mesi per valutare la risposta al trattamento^[9].

I medici cercano la conversione della coltura, il che significa che i campioni di espettorato non fanno più crescere batteri M. abscessus in laboratorio. Studi retrospettivi hanno dimostrato che la maggior parte dei pazienti che si convertono con successo—il che significa che le loro colture diventano negative—lo fanno entro sei mesi dall’inizio del trattamento^[16]. Tuttavia, raggiungere la conversione della coltura non significa necessariamente che il trattamento possa essere interrotto; la terapia continua tipicamente per molti mesi dopo la conversione per ridurre il rischio che l’infezione ritorni.

Gli esami del sangue vengono eseguiti regolarmente per monitorare gli effetti collaterali dei farmaci. Questi includono test della funzione renale, funzione epatica, conta delle cellule del sangue e livelli di farmaci nel sangue per alcuni antibiotici come l’amikacina. Potrebbero essere necessari test dell’udito periodicamente per i pazienti che ricevono antibiotici aminoglicosidi, poiché questi farmaci possono causare perdita permanente dell’udito se non monitorati attentamente.

Sfortunatamente, il fallimento del trattamento è comune con le infezioni da M. abscessus. Anche con mesi di terapia intensiva che utilizza più antibiotici, molti pazienti non raggiungono la guarigione. I tassi di mortalità associati alla malattia polmonare da M. abscessus sono preoccupanti: 11,4 percento a cinque anni e 50,6 percento a 15 anni^[8]. Quando il trattamento di prima linea fallisce, i medici devono spesso provare combinazioni alternative di antibiotici, anche se le opzioni diventano sempre più limitate man mano che più farmaci sono stati provati.

Metodi di trattamento più comuni

• Combinazioni antibiotiche basate su macrolidi
  • Claritromicina o azitromicina combinate con almeno altri due antibiotici
  • Costituiscono la base della maggior parte dei regimi terapeutici
  • Durata del trattamento da sei mesi a un anno o più
  • Efficacia limitata dalla resistenza inducibile dal gene erm(41) in molti ceppi batterici
• Antibiotici endovenosi
  • Amikacina somministrata per via endovenosa o inalata
  • Cefoxitina somministrata per via endovenosa più volte al giorno
  • Imipenem che richiede dosi endovenose multiple giornaliere
  • Richiede il posizionamento di un catetere venoso centrale per la somministrazione a lungo termine
• Antibiotici orali aggiuntivi
  • Clofazimina con proprietà antinfiammatorie
  • Linezolid quando le altre opzioni sono limitate
  • Doxiciclina o altri derivati della tetraciclina
  • Utilizzo determinato dai risultati dei test di sensibilità
• Intervento chirurgico
  • Drenaggio di ascessi o aree piene di pus
  • Rimozione del tessuto infetto quando fattibile
  • Componente essenziale del trattamento per le infezioni della pelle e dei tessuti molli
  • Può includere resezione polmonare per malattie polmonari gravi
• Terapie sperimentali negli studi clinici
  • Terapia con batteriofagi specifici per M. abscessus
  • Combinazione di rifaximina con claritromicina per superare la resistenza
  • Sistemi di somministrazione di farmaci con nanoparticelle
  • Agenti antibiofilm per disturbare gli strati protettivi batterici
  • Peptidi antimicrobici con nuovi meccanismi d’azione
  • Terapia fotodinamica per infezioni accessibili
  • Approcci di modulazione dell’ospite utilizzando cellule staminali