La glomerulonefrite membranosa è una malattia renale in cui il sistema immunitario attacca i minuscoli filtri dei reni, causando la perdita di proteine nelle urine e potenzialmente danni renali. Gli approcci terapeutici vanno dalle cure di supporto alle terapie immunosoppressive avanzate, e la scelta dipende dalla gravità della condizione e dai fattori di rischio individuali.

Come si affronta il trattamento della malattia dei filtri renali

Quando la glomerulonefrite membranosa colpisce i reni, l’obiettivo principale del trattamento è proteggere la funzione renale, ridurre la quantità di proteine che si perdono nelle urine e prevenire complicazioni gravi come coaguli di sangue o insufficienza renale. Il medico lavorerà per controllare i sintomi che derivano dalla presenza eccessiva di proteine nelle urine—come gonfiore, pressione alta e colesterolo elevato—affrontando allo stesso tempo il problema immunitario di base che causa la malattia.^[1]

Il piano di trattamento è altamente personalizzato. Dipende dal fatto che la condizione sia primaria (causata solo dal sistema immunitario) o secondaria (innescata da un altro problema di salute come un’infezione, un tumore o un farmaco). Dipende anche da quante proteine si stanno perdendo, da quanto bene funzionano i reni e dal rischio di sviluppare danni renali progressivi. Alcune persone sperimentano una remissione spontanea, il che significa che la loro condizione migliora da sola senza trattamento aggressivo, mentre altre possono aver bisogno di farmaci potenti per sopprimere il sistema immunitario.^[2]

Le società mediche e gli specialisti dei reni hanno sviluppato linee guida per aiutare i medici a decidere chi ha bisogno di trattamento e quale tipo di trattamento è più appropriato. Queste raccomandazioni si basano su anni di ricerca, compresi studi clinici che hanno testato diversi farmaci e approcci. Oggi esistono terapie standard consolidate che sono state utilizzate per decenni, così come nuovi farmaci in fase di sperimentazione in studi clinici che potrebbero offrire risultati migliori con meno effetti collaterali.^[4]

Approcci terapeutici standard

Il fondamento del trattamento per la glomerulonefrite membranosa inizia con misure di supporto per gestire i sintomi e proteggere la funzione renale. Questo è talvolta chiamato trattamento conservativo o sintomatico, e si applica a quasi tutti coloro che hanno la condizione, indipendentemente dalla gravità.^[5]

Una dieta povera di sodio è fondamentale per ridurre il gonfiore che deriva dalla ritenzione di liquidi. Il medico o un dietologo vi consiglierà su quanto sale evitare. Può essere raccomandata anche la riduzione della quantità di proteine che si mangiano, anche se questo è più controverso e dipende dalle circostanze individuali. L’obiettivo è alleggerire il carico di lavoro sui reni senza privare il corpo di nutrienti essenziali.^[8]

I diuretici sono farmaci che aiutano il corpo a eliminare i liquidi in eccesso. I diuretici dell’ansa, che agiscono su una parte specifica del rene, sono il tipo più comunemente utilizzato. Questi medicinali aiutano a ridurre il gonfiore delle gambe, dei piedi e del viso, e possono facilitare la respirazione se il liquido si è accumulato nei polmoni.^[8]

La pressione alta è una compagna frequente di questa malattia, e controllarla è essenziale per prevenire ulteriori danni renali. Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) e i bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) sono i farmaci preferiti. Questi medicinali non solo abbassano la pressione sanguigna ma riducono anche la quantità di proteine che si perdono nelle urine. Funzionano rilassando i vasi sanguigni e riducendo la pressione all’interno dei filtri renali. Se non si tollerano gli ACE-inibitori (per esempio, se causano una tosse persistente), gli ARB sono un’ottima alternativa.^[8]

Il colesterolo alto è un altro problema comune nelle persone con glomerulonefrite membranosa. Le statine, una classe di farmaci che abbassano il colesterolo, vengono utilizzate per trattare questo problema. Il colesterolo alto aumenta il rischio di malattie cardiache e ictus, che sono più comuni nelle persone con malattie renali, quindi mantenere i livelli di colesterolo sotto controllo è una parte importante della cura complessiva.^[8]

Le persone con glomerulonefrite membranosa hanno un rischio maggiore di sviluppare coaguli di sangue, in particolare nelle vene profonde delle gambe (trombosi venosa profonda) o nei polmoni (embolia polmonare). Questo rischio è particolarmente alto se il livello di albumina nel sangue è molto basso—sotto i 2,8 grammi per decilitro, e ancora di più se scende sotto i 2,2 grammi per decilitro. Alcuni medici possono raccomandare una terapia anticoagulante (farmaci per fluidificare il sangue) per prevenire i coaguli, anche se questa decisione è individualizzata. Se viene trovato un coagulo, l’anticoagulazione viene generalmente continuata indefinitamente.^[8]

Per i pazienti che hanno un basso rischio di malattia renale progressiva—il che significa che la loro funzione renale è stabile, non stanno perdendo quantità massicce di proteine e non hanno sintomi difficili da controllare—il trattamento di supporto da solo può essere sufficiente. Il monitoraggio regolare è essenziale per osservare eventuali segni che la malattia stia peggiorando.^[12]

Tuttavia, per i pazienti a rischio moderato, alto o molto alto di danno renale progressivo, di solito si raccomanda un trattamento più aggressivo con farmaci immunosoppressori. Questi medicinali funzionano smorzando il sistema immunitario in modo che smetta di attaccare i filtri renali.^[2]

I corticosteroidi, come il prednisolone o il prednisone, sono potenti farmaci antinfiammatori che sopprimono il sistema immunitario. Sono spesso combinati con altri agenti immunosoppressori. Quando i reni iniziano a riprendersi, la dose di steroidi viene gradualmente ridotta. L’uso a lungo termine di steroidi può avere effetti collaterali, tra cui assottigliamento delle ossa (osteoporosi), aumento del rischio di infezioni, aumento di peso, cambiamenti d’umore ed elevazione degli zuccheri nel sangue, quindi i medici monitorano i pazienti con attenzione.^[1]

Gli agenti alchilanti, come la ciclofosfamide o il clorambucile, sono farmaci chemioterapici utilizzati da molti anni per trattare la glomerulonefrite membranosa. Funzionano uccidendo o rallentando la crescita delle cellule immunitarie che stanno attaccando i reni. Tipicamente, la ciclofosfamide viene somministrata in combinazione con gli steroidi per un periodo di sei mesi. Questa combinazione ha dimostrato di ridurre la proteinuria e preservare la funzione renale. Tuttavia, gli agenti alchilanti possono causare effetti collaterali gravi, tra cui un aumento del rischio di infezioni, problemi alla vescica, riduzione della fertilità e, a lungo termine, un rischio leggermente aumentato di cancro. A causa di questi rischi, sono solitamente riservati ai pazienti a rischio molto alto di insufficienza renale.^[8]

Gli inibitori della calcineurina, come la ciclosporina o il tacrolimus, sono un’altra classe di farmaci immunosoppressori. Funzionano bloccando una parte specifica del sistema immunitario. Questi farmaci possono essere efficaci nel ridurre la perdita di proteine e sono stati utilizzati come alternativa agli agenti alchilanti. Tuttavia, possono causare tossicità renale, pressione alta e altri effetti collaterali, e la malattia spesso recidiva dopo l’interruzione del farmaco.^[8]

Attualmente, il rituximab è considerato il trattamento di prima linea per molti pazienti con glomerulonefrite membranosa. Il rituximab è un anticorpo monoclonale che prende di mira una proteina chiamata CD20, che si trova sulla superficie di alcune cellule immunitarie (linfociti B). Eliminando queste cellule B, il rituximab aiuta a ridurre la produzione degli anticorpi che stanno attaccando i filtri renali. Gli studi clinici hanno dimostrato che il rituximab è efficace nel ridurre la proteinuria e nell’indurre la remissione, e ha un profilo di sicurezza migliore rispetto ai vecchi farmaci chemioterapici. Per questo motivo, le linee guida KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) del 2021 raccomandano il rituximab come terapia immunosoppressiva preferita per la maggior parte dei pazienti.^[8]

Il trattamento con farmaci immunosoppressori dura solitamente diversi mesi. Durante questo periodo, saranno necessari esami del sangue regolari e controlli per monitorare la funzione renale, i livelli di proteine e eventuali effetti collaterali dei farmaci. Il medico controllerà anche i segni di infezione, poiché la soppressione del sistema immunitario rende più vulnerabili alle infezioni. Si raccomandano vaccinazioni, come il vaccino antinfluenzale stagionale e il vaccino pneumococcico (che protegge dalla polmonite), per ridurre il rischio.^[18]

Trattamento negli studi clinici

La ricerca su nuovi trattamenti per la glomerulonefrite membranosa è in corso, e diverse terapie promettenti sono attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici. Questi studi sono progettati per trovare modi più sicuri ed efficaci per controllare la malattia, ridurre gli effetti collaterali e migliorare i risultati a lungo termine per i pazienti.^[11]

Gli studi clinici sono condotti in fasi. Gli studi di Fase I testano la sicurezza di un nuovo farmaco in un piccolo gruppo di persone, di solito volontari sani, per scoprire quale dose è sicura e quali effetti collaterali potrebbero verificarsi. Gli studi di Fase II coinvolgono un gruppo più ampio di pazienti con la malattia e si concentrano sul fatto che il farmaco funzioni—in altre parole, se riduce la proteinuria o migliora la funzione renale. Gli studi di Fase III confrontano il nuovo trattamento con il trattamento standard attuale in un gran numero di pazienti per vedere se la nuova terapia è migliore, ugualmente efficace o ha meno effetti collaterali. Gli studi di Fase IV avvengono dopo che un farmaco è stato approvato e osservano gli effetti a lungo termine e come il farmaco funziona in condizioni reali.^[24]

Un’area di ricerca attiva è il perfezionamento dell’uso del rituximab e la ricerca del miglior schema di dosaggio. I ricercatori stanno anche studiando come prevedere quali pazienti risponderanno bene al rituximab e quali pazienti potrebbero aver bisogno di trattamenti aggiuntivi o alternativi. Per esempio, misurare i livelli di anticorpi anti-PLA2R nel sangue nel tempo può aiutare i medici a prevedere se un paziente è probabile che entri in remissione o se la malattia potrebbe recidivare. Questo tipo di approccio di medicina personalizzata sta diventando sempre più comune.^[9]

Un altro obiettivo degli studi clinici è trovare trattamenti per i pazienti che non rispondono al rituximab. Questa è talvolta chiamata malattia refrattaria al rituximab. Per questi pazienti, i ricercatori stanno testando altri tipi di farmaci immunosoppressori o combinazioni di farmaci. Alcuni studi stanno esplorando farmaci che prendono di mira diverse parti del sistema immunitario, come l’inibizione di specifiche vie di segnalazione o il blocco dell’azione di alcune molecole immunitarie.^[9]

Vengono anche studiate nuove classi di farmaci. Per esempio, alcuni studi stanno testando inibitori del complemento. Il sistema del complemento è una parte del sistema immunitario che aiuta gli anticorpi e le cellule immunitarie a eliminare gli agenti patogeni, ma nella glomerulonefrite membranosa può contribuire al danno renale. I farmaci che bloccano parti del sistema del complemento possono ridurre l’infiammazione e il danno renale.^[11]

C’è anche interesse per i farmaci che prendono di mira la produzione degli anticorpi stessi. Poiché la malattia è causata da anticorpi che attaccano proteine sul filtro renale, fermare la produzione di questi anticorpi potrebbe arrestare il processo della malattia. I ricercatori stanno studiando farmaci che interferiscono con le vie di segnalazione che portano alla produzione di anticorpi da parte delle cellule B e delle plasmacellule.^[11]

Gli studi clinici sono condotti in ospedali e centri di ricerca in tutto il mondo, compresi Europa, Stati Uniti e altre regioni. L’idoneità per uno studio clinico dipende da molti fattori, tra cui l’età, la funzione renale, la gravità della malattia e se si hanno provato altri trattamenti. Se si è interessati a partecipare a uno studio clinico, il nefrologo può aiutare a scoprire se ci sono studi che potrebbero essere adatti. Partecipare a uno studio dà accesso a nuovi trattamenti che non sono ancora ampiamente disponibili, e contribuisce anche a far avanzare le conoscenze mediche e ad aiutare i futuri pazienti.^[11]

Monitoraggio e cure a lungo termine

Il follow-up regolare è essenziale per chiunque abbia una glomerulonefrite membranosa. Il medico monitorerà la funzione renale con esami del sangue che misurano la creatinina e il tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR). Gli esami delle urine controlleranno la quantità di proteine che si perdono. Anche la pressione sanguigna, i livelli di colesterolo e i livelli di albumina verranno controllati regolarmente.^[5]

Se la malattia progredisce nonostante il trattamento e i reni falliscono, potrebbe essere necessaria una terapia sostitutiva renale. Questa può essere sotto forma di dialisi, un trattamento che rimuove i prodotti di scarto e i liquidi in eccesso dal sangue usando una macchina, o un trapianto di rene, dove un rene sano da un donatore viene chirurgicamente collocato nel corpo. Entrambe le opzioni hanno i loro benefici e sfide, e il team sanitario discuterà quale è la migliore per voi.^[1]

I cambiamenti nello stile di vita possono anche aiutare a proteggere i reni. Smettere di fumare è una delle cose più importanti che si possono fare, poiché il fumo accelera il danno renale e aumenta il rischio di malattie cardiache e ictus. Mantenere un peso sano, mangiare una dieta equilibrata e rimanere fisicamente attivi sono tutti benefici. Il team sanitario, compresi dietologi e altri specialisti, sosterrà nel fare questi cambiamenti.^[5]

Metodi di trattamento più comuni

• Cure conservative e di supporto
  • Dieta povera di sodio per ridurre il gonfiore e la ritenzione di liquidi
  • Diuretici, specialmente diuretici dell’ansa, per gestire l’edema
  • Restrizione proteica in alcuni casi per ridurre il carico di lavoro renale
  • Monitoraggio regolare della funzione renale, proteinuria, pressione sanguigna e colesterolo
• Gestione della pressione sanguigna
  • ACE-inibitori per abbassare la pressione sanguigna e ridurre la proteinuria
  • ARB come alternativa per i pazienti che non tollerano gli ACE-inibitori
• Gestione del colesterolo
  • Statine per abbassare il colesterolo e ridurre il rischio di complicazioni cardiovascolari
• Terapia anticoagulante
  • Farmaci anticoagulanti per prevenire o trattare i coaguli di sangue, specialmente nei pazienti con livelli di albumina molto bassi
• Terapia immunosoppressiva
  • Corticosteroidi (prednisolone o prednisone) per ridurre l’infiammazione e sopprimere il sistema immunitario
  • Ciclofosfamide o clorambucile (agenti alchilanti) combinati con corticosteroidi per pazienti a rischio molto alto
  • Inibitori della calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) come alternativa agli agenti alchilanti
  • Rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20), attualmente considerato terapia immunosoppressiva di prima linea
• Trattamento delle cause sottostanti (glomerulonefrite membranosa secondaria)
  • Terapia antivirale per infezioni da epatite B o epatite C
  • Interruzione o modifica di farmaci che potrebbero causare la malattia
  • Trattamento di tumori sottostanti o condizioni autoimmuni
• Terapia sostitutiva renale
  • Dialisi (emodialisi o dialisi peritoneale) per malattia renale in stadio terminale
  • Trapianto di rene per pazienti idonei con insufficienza renale
• Misure preventive
  • Vaccinazioni (vaccino antinfluenzale e vaccino pneumococcico) per ridurre il rischio di infezioni
  • Cessazione del fumo per prevenire ulteriori danni renali e complicazioni cardiovascolari
  • Stile di vita sano inclusa dieta equilibrata, attività fisica e gestione del peso