La fibrodisplasia ossificante progressiva è una condizione genetica estremamente rara in cui i tessuti molli del corpo—muscoli, tendini e legamenti—si trasformano gradualmente in osso, creando un secondo scheletro che progressivamente limita i movimenti e cambia la vita in modi profondi.

Comprendere la Fibrodisplasia Ossificante Progressiva

La fibrodisplasia ossificante progressiva, spesso abbreviata in FOP, rappresenta una delle condizioni più insolite della medicina umana. Questo disturbo causa qualcosa che sembra quasi impossibile: i tessuti molli del corpo iniziano a trasformarsi in osso dove l’osso non dovrebbe mai formarsi. A differenza delle condizioni in cui le ossa diventano deboli o si rompono facilmente, la FOP fa l’opposto—crea troppo osso in tutti i posti sbagliati. Il nuovo osso che si forma non è semplicemente un deposito di minerali o un accumulo di calcio. Si tratta di tessuto osseo vero e proprio, completamente formato, identico alle ossa che compongono lo scheletro normale, ma che appare nei muscoli, nei tendini e nei legamenti in tutto il corpo.^[1]

La condizione ha guadagnato il soprannome di “malattia dell’uomo di pietra” perché con il tempo, man mano che più tessuto molle si trasforma in osso, le persone colpite diventano sempre più immobilizzate, come se si stessero trasformando in pietra. Questa trasformazione avviene gradualmente, solitamente a partire dall’infanzia, e continua per tutta la vita di una persona. L’osso extra si forma attraverso le articolazioni, essenzialmente fondendole insieme e rendendo impossibile il movimento in quelle aree. Ciò che rende la FOP particolarmente difficile è che questa formazione ossea è progressiva—peggiora nel tempo—e ogni nuova area di crescita ossea limita ulteriormente ciò che una persona può fare.^[3]

La FOP è straordinariamente rara. Gli esperti medici ritengono che colpisca circa una persona su uno o due milioni in tutto il mondo. Per mettere questo in prospettiva, diverse centinaia di casi sono stati documentati nella letteratura medica, anche se il numero reale di individui colpiti potrebbe essere più alto perché la condizione viene frequentemente diagnosticata in modo errato. La rarità della FOP significa che molti medici potrebbero non incontrare mai un caso durante l’intera loro carriera, il che può ritardare una diagnosi e un trattamento appropriati.^[1][2]

Epidemiologia

La fibrodisplasia ossificante progressiva colpisce persone in tutte le parti del mondo, senza preferenza per alcuna particolare regione geografica, gruppo etnico o background razziale. La condizione appare ugualmente in maschi e femmine, e non favorisce alcun paese o clima particolare. Nel 2017, c’erano 801 casi confermati documentati in tutto il mondo, anche se i ricercatori stimano che il tasso di incidenza effettivo sia di circa 0,5 casi per milione di persone. Alcune fonti suggeriscono che circa 2.500 persone in tutto il mondo stiano attualmente convivendo con la FOP.^[3][5]

La rarità della fibrodisplasia ossificante progressiva crea sfide significative per comprendere la sua vera prevalenza. Gli esperti medici ritengono che una percentuale sostanziale di casi—possibilmente l’80 percento o più—venga inizialmente diagnosticata in modo errato. Questo alto tasso di diagnosi errate si verifica perché molti operatori sanitari non hanno mai visto la FOP prima e potrebbero scambiare i gonfiori dei tessuti molli per tumori, infezioni o altre condizioni più comuni. Quando un bambino sviluppa noduli dolorosi sotto la pelle, i medici che non hanno familiarità con la FOP potrebbero eseguire biopsie o altre procedure invasive, che possono effettivamente peggiorare la condizione innescando una maggiore formazione ossea.^[5]

L’aspettativa di vita mediana per gli individui con fibrodisplasia ossificante progressiva è di circa 40 anni di età, anche se questo può variare a seconda di quanto bene viene gestita la condizione. La maggior parte delle persone colpite può muovere le articolazioni normalmente alla nascita, ma la disabilità si sviluppa progressivamente quando raggiungono i vent’anni e i trent’anni. Quando qualcuno con FOP raggiunge i 40 anni di età, la maggior parte delle articolazioni del corpo—inclusi polsi, caviglie, gomiti, ginocchia, anche e mascella—diventa colpita dalla formazione ossea eterotopica. La principale causa di morte nelle persone con FOP è tipicamente correlata a complicazioni respiratorie, specificamente una condizione chiamata sindrome da insufficienza toracica, che si verifica quando l’osso extra intorno alla gabbia toracica impedisce ai polmoni di espandersi correttamente.^[4]

Cause

La fibrodisplasia ossificante progressiva è causata da cambiamenti, chiamati mutazioni, in un gene specifico noto come ACVR1. Questo gene contiene le istruzioni per produrre un tipo di proteina chiamata recettore di tipo I per le proteine morfogenetiche dell’osso (BMP). Questi recettori svolgono ruoli cruciali nel modo in cui le ossa e i muscoli crescono e si sviluppano durante tutta la vita, incluso il processo normale in cui la cartilagine si trasforma gradualmente in osso mentre i bambini crescono. La proteina ACVR1 appare in molti tessuti in tutto il corpo, in particolare nel muscolo scheletrico e nella cartilagine, dove aiuta a controllare la crescita e lo sviluppo.^[1]

Nelle persone con FOP, la mutazione causa il malfunzionamento del recettore ACVR1 in un modo molto specifico. La ricerca mostra che queste varianti genetiche interrompono i normali meccanismi che controllano quando il recettore dovrebbe essere attivo e quando dovrebbe rimanere spento. Il risultato è che il recettore si attiva quando dovrebbe rimanere inattivo. Questa attivazione inappropriata porta a un’attività eccessiva delle vie di crescita dell’osso e della cartilagine, causando la trasformazione dei tessuti molli in osso in luoghi dove questo non dovrebbe mai accadere. Il recettore invia essenzialmente segnali continui che dicono al corpo di produrre osso, anche nei muscoli, nei tendini e nei legamenti.^[1]

Il modello di ereditarietà genetica della fibrodisplasia ossificante progressiva è classificato come autosomica dominante, il che significa che avere solo una copia del gene alterato in ogni cellula è sufficiente per causare il disturbo. Tuttavia, la maggior parte dei casi di FOP risulta da nuove mutazioni che si verificano spontaneamente—essenzialmente incidenti della natura che accadono durante la formazione delle cellule riproduttive o nello sviluppo fetale precoce. Questi casi si verificano in persone senza storia familiare della condizione. Quando la FOP si presenta nelle famiglie, una persona colpita ha una probabilità del 50 percento di trasmettere il gene mutato a ciascuno dei propri figli, ma questo scenario è raro perché la maggior parte dei casi deriva da nuove mutazioni.^[1][5]

Fattori di Rischio

La fibrodisplasia ossificante progressiva può colpire chiunque perché risulta più comunemente da una mutazione genetica spontanea che non è stata ereditata da nessuno dei genitori. Le mutazioni genetiche che si verificano durante la formazione delle cellule riproduttive o lo sviluppo embrionale precoce sono eventi imprevedibili che possono accadere in qualsiasi gravidanza. Questo significa che genitori senza FOP possono avere un bambino con la condizione, e tipicamente non c’è modo di prevedere o prevenire che queste nuove mutazioni si verifichino.^[2]

Tuttavia, certi fattori ambientali potrebbero aumentare il rischio generale che si verifichino mutazioni genetiche. Influenze esterne come il fumo durante la gravidanza e l’esposizione a certi prodotti chimici sono state associate a tassi più elevati di varie mutazioni genetiche, anche se nessun fattore scatenante ambientale specifico è stato definitivamente collegato alle mutazioni della FOP. Per gli individui che pianificano una gravidanza, discutere delle opzioni di test genetici con un operatore sanitario può aiutare a valutare i rischi di avere un bambino con qualsiasi condizione genetica, anche se la FOP rimane estremamente rara e imprevedibile.^[2]

Per le persone già diagnosticate con fibrodisplasia ossificante progressiva, diversi fattori possono innescare un peggioramento della condizione attraverso episodi chiamati riacutizzazioni. Il trauma fisico al corpo rappresenta uno dei fattori di rischio più significativi per innescare una rapida nuova formazione ossea. Questo trauma può includere cadute, colpi, lividi o qualsiasi lesione ai muscoli e ai tessuti molli. Anche lesioni apparentemente minori possono scatenare risposte infiammatorie che portano alla crescita ossea nell’area colpita. Le malattie virali, in particolare l’influenza, possono anche innescare riacutizzazioni, causando infiammazione muscolare e successiva formazione ossea.^[1]

Le procedure mediche rappresentano rischi particolari per le persone con FOP. Interventi invasivi come operazioni chirurgiche, biopsie, iniezioni intramuscolari e persino lavori dentistici possono innescare riacutizzazioni gravi. Il corpo interpreta queste procedure come lesioni e risponde formando osso nel sito dell’intervento. Per questo motivo, tutte le procedure chirurgiche non di emergenza vengono tipicamente evitate nelle persone con FOP. Anche l’assistenza medica di routine deve essere pianificata attentamente per ridurre al minimo qualsiasi rischio di trauma che potrebbe innescare una nuova formazione ossea.^[1][13]

Sintomi

Il primo segno della fibrodisplasia ossificante progressiva appare tipicamente alla nascita, anche se i genitori e i medici potrebbero non riconoscerne immediatamente il significato. I neonati con FOP hanno caratteristicamente alluci malformati. Queste anomalie dell’alluce includono dita accorciate dove la prima articolazione è deformata o assente, o quello che alcuni descrivono come “borsiti del bambino”. L’alluce può girarsi verso l’esterno con un angolo anormale chiamato deviazione in valgo. Questa malformazione dell’alluce è così consistente nella FOP che serve come caratteristica diagnostica chiave, aiutando i medici a distinguere questa condizione da altri disturbi ossei e muscolari. Alcuni individui colpiti possono anche avere pollici accorciati o altre anomalie scheletriche presenti dalla nascita.^[1][5]

Durante la prima infanzia, tipicamente prima dei 10 anni di età, le persone con fibrodisplasia ossificante progressiva iniziano a sperimentare i sintomi caratteristici che definiscono la condizione. Si sviluppano episodi dolorosi chiamati riacutizzazioni, durante i quali appaiono gonfiori dei tessuti molli sul corpo. Questi gonfiori, a volte descritti come noduli fibrosi o masse simili a tumori, appaiono più comunemente per la prima volta sul collo, sulla schiena e sulle spalle. Le aree colpite diventano gonfie, calde e dolorose, e i bambini possono sviluppare febbri lievi durante questi episodi. Queste riacutizzazioni rappresentano periodi di malattia attiva quando il tessuto molle si sta trasformando in osso.^[5]

Il processo attraverso il quale il tessuto molle diventa osso è chiamato ossificazione eterotopica, che significa formazione ossea in posizioni anormali. Durante una riacutizzazione, i gonfiori dolorosi subiscono una trasformazione nel corso di giorni o mesi. Il tessuto molle infiammato si indurisce gradualmente man mano che si forma osso vero all’interno di muscoli, tendini e legamenti. Questo nuovo osso è permanente e identico all’osso scheletrico normale, ma appare dove non dovrebbe mai esistere. Man mano che questo osso extra si accumula, forma dei ponti attraverso le articolazioni, essenzialmente bloccandole sul posto e impedendo il movimento.^[5]

Il modello di formazione ossea nella fibrodisplasia ossificante progressiva segue una progressione prevedibile attraverso il corpo. La condizione si muove generalmente dalla parte superiore del corpo verso il basso, dalle aree più vicine al centro del corpo verso l’esterno, e dalla parte posteriore del corpo verso quella anteriore. I sintomi tipicamente iniziano nel collo, nella colonna vertebrale e nelle spalle durante la prima infanzia. Con il passare degli anni, i gomiti, le anche e le ginocchia vengono colpiti. Alla fine, anche i polsi, le caviglie e la mascella possono sviluppare osso eterotopico. Questa perdita progressiva di mobilità colpisce ogni persona in modo diverso, con tassi variabili di formazione ossea e diversi modelli di coinvolgimento articolare.^[4]

Man mano che la fibrodisplasia ossificante progressiva progredisce, crea numerose sfide per la vita quotidiana. Quando la mascella viene colpita, le persone possono perdere la capacità di aprire completamente la bocca, il che rende difficile parlare chiaramente e crea seri problemi con l’alimentazione. L’incapacità di mangiare normalmente può portare a malnutrizione, perdita di peso e carenze nutrizionali. Quando si forma osso extra intorno alla gabbia toracica, limita quanto il torace può espandersi durante la respirazione. Questa limitazione peggiora progressivamente nel tempo, rendendo più difficile fare respiri profondi e aumentando il rischio di infezioni respiratorie e complicazioni respiratorie.^[1][2]

Oltre ai sintomi fisici, la fibrodisplasia ossificante progressiva colpisce profondamente il benessere emotivo, le relazioni sociali e la qualità della vita. La perdita progressiva di mobilità influisce sull’indipendenza, sulle possibilità di carriera e sulla capacità di svolgere compiti quotidiani che la maggior parte delle persone dà per scontati. Vestirsi, fare il bagno, usare il bagno e digitare su una tastiera diventano sempre più difficili man mano che più articolazioni si fissano in posizione. L’imprevedibilità delle riacutizzazioni crea ansia costante, poiché le persone devono vivere con la consapevolezza che qualsiasi lesione o malattia potrebbe innescare più crescita ossea e limitare ulteriormente la loro mobilità.^[11]

Prevenzione

Poiché la fibrodisplasia ossificante progressiva risulta da mutazioni genetiche, attualmente non c’è modo di impedire a qualcuno di sviluppare la condizione stessa. Le mutazioni spontanee che causano la maggior parte dei casi di FOP si verificano in modo imprevedibile durante la riproduzione o lo sviluppo precoce, prima della nascita. Per le famiglie in cui un genitore ha la FOP, la consulenza genetica può fornire informazioni sul rischio del 50 percento di trasmettere la condizione ai figli, permettendo decisioni informate sulla pianificazione familiare. Tuttavia, per la stragrande maggioranza dei casi che derivano da nuove mutazioni in famiglie senza storia della condizione, la prevenzione non è attualmente possibile.^[2]

Mentre la condizione sottostante non può essere prevenuta, le persone diagnosticate con fibrodisplasia ossificante progressiva possono prendere misure importanti per prevenire le riacutizzazioni e rallentare la progressione della formazione ossea. Evitare traumi ai muscoli e ai tessuti molli rappresenta la strategia preventiva più cruciale. Questo significa prendere precauzioni extra per prevenire cadute, evitare sport di contatto e attività con alto rischio di lesioni, ed essere estremamente attenti durante le attività quotidiane. Per i bambini con FOP, indossare protezioni per la testa può aiutare a prevenire lesioni alla testa e al collo da cadute, che sono particolarmente pericolose perché gli arti superiori spesso diventano immobilizzati e non possono ammortizzare una caduta.^[13]

Certe procedure mediche devono essere evitate quando possibile per prevenire l’innesco di riacutizzazioni. Le iniezioni intramuscolari non dovrebbero mai essere somministrate a persone con FOP, poiché il trauma dell’ago può causare la formazione di osso nel muscolo. Le biopsie dei noduli dei tessuti molli sono controindicate—il che significa che non dovrebbero essere eseguite—perché la procedura stessa peggiorerà la condizione. La rimozione chirurgica dell’osso eterotopico non solo non aiuta, ma in realtà innesca il corpo a formare ancora più osso nell’area colpita come parte del suo processo di riparazione. Tutte le operazioni chirurgiche non di emergenza dovrebbero essere rinviate, e anche gli interventi medici necessari richiedono una pianificazione speciale con operatori sanitari esperti nella gestione della FOP.^[1][13]

Rimanere fisicamente attivi entro limiti sicuri aiuta a mantenere la mobilità e la salute generale nella fibrodisplasia ossificante progressiva, anche se le raccomandazioni sull’attività differiscono significativamente dai consigli per la popolazione generale. L’esercizio che coinvolge qualcun altro che muove le articolazioni di una persona—chiamato mobilizzazione passiva—deve essere rigorosamente evitato perché può innescare riacutizzazioni. Invece, le persone con FOP dovrebbero impegnarsi in attività delicate e auto-dirette che possono controllare da sole. Il nuoto e gli esercizi in acqua sono particolarmente benefici perché l’acqua sostiene il corpo e riduce lo stress sulle articolazioni. Il canto e gli esercizi di respirazione aiutano a mantenere la salute respiratoria, che diventa sempre più importante man mano che la condizione colpisce la parete toracica.^[13]

Prevenire le malattie virali rappresenta un’altra strategia importante perché le infezioni come l’influenza possono innescare riacutizzazioni. Rimanere aggiornati con le vaccinazioni appropriate, praticare una buona igiene delle mani ed evitare l’esposizione a persone malate quando possibile può aiutare a ridurre il rischio di infezioni virali. Tuttavia, qualsiasi vaccinazione dovrebbe essere somministrata per via sottocutanea (sotto la pelle) piuttosto che per via intramuscolare (nel muscolo) per evitare di innescare la formazione ossea nel sito di iniezione.^[1]

Fisiopatologia

La fisiopatologia della fibrodisplasia ossificante progressiva—che significa come la malattia cambia le normali funzioni corporee—si concentra sull’attivazione anormale delle vie di formazione ossea nei tessuti molli. Negli individui sani, le proteine morfogenetiche dell’osso (BMP) e i loro recettori regolano attentamente dove e quando si verifica la formazione ossea. Queste proteine svolgono ruoli essenziali durante la normale crescita e sviluppo, guidando la trasformazione della cartilagine in osso che avviene naturalmente mentre lo scheletro dei bambini matura. Nella FOP, il recettore ACVR1 mutato risponde in modo anormale a questi segnali, diventando attivato quando dovrebbe rimanere silente.^[1]

La ricerca ha dimostrato che le mutazioni del gene ACVR1 nella fibrodisplasia ossificante progressiva causano un “guadagno di funzione”, il che significa che la proteina lavora troppo piuttosto che troppo poco. Il recettore difettoso invia segnali continui che promuovono la crescita dell’osso e della cartilagine anche in assenza di fattori scatenanti appropriati. Questa disregolazione colpisce la via di segnalazione BMP-p38 MAPK, una serie complessa di reazioni chimiche all’interno delle cellule che alla fine controlla se le cellule diventano osso, muscolo o altri tipi di tessuto. Quando questa via diventa iperattiva a causa del recettore mutato, spinge le cellule nei muscoli, nei tendini e nei legamenti a trasformarsi in cellule che formano osso chiamate osteoblasti.^[1]

L’osso che si forma nella fibrodisplasia ossificante progressiva si sviluppa attraverso un processo chiamato ossificazione endocondrale, lo stesso meccanismo attraverso il quale le ossa normali si formano durante lo sviluppo. Questo processo inizia con l’infiammazione nel tessuto molle, seguita dalla formazione di cartilagine, che poi si trasforma in osso maturo completo di midollo osseo. Questo spiega perché l’osso eterotopico nella FOP è indistinguibile dall’osso scheletrico normale quando esaminato al microscopio o negli studi di imaging. L’osso è strutturalmente normale; appare semplicemente in posizioni completamente inappropriate dove dovrebbero esistere muscoli e tessuti connettivi.^[4]

Quando si verifica un trauma o un’infiammazione in qualcuno con fibrodisplasia ossificante progressiva, i normali meccanismi di riparazione del corpo vengono catastroficamente mal indirizzati. Invece di guarire il muscolo lesionato con nuovo tessuto muscolare o riparare i tendini con nuove fibre tendinee, la via di segnalazione BMP disregolata fa sì che le cellule di riparazione diventino cellule che formano osso. Questo spiega perché qualsiasi lesione, procedura chirurgica o persino malattia virale può innescare una rapida formazione ossea. Il corpo essenzialmente cerca di guarire se stesso ma crea osso invece del tessuto appropriato. Questa rappresenta l’unica condizione medica conosciuta in cui i tessuti di un sistema organico (il sistema muscolare) si trasformano spontaneamente in tessuti di un altro sistema organico (il sistema scheletrico).^[3]

La natura progressiva della fibrodisplasia ossificante progressiva si riferisce all’effetto cumulativo di ripetute riacutizzazioni nel corso della vita. Ogni episodio di infiammazione e formazione ossea aggiunge più osso eterotopico al corpo, limitando progressivamente il movimento man mano che questo osso extra forma ponti attraverso le articolazioni. Il modello di progressione—che inizia al collo e alle spalle e si muove verso il basso e verso l’esterno attraverso il corpo—può riferirsi a normali modelli di sviluppo, anche se le ragioni esatte di questa sequenza specifica rimangono non completamente comprese. Man mano che si accumula più osso, le restrizioni meccaniche peggiorano, creando un ciclo in cui la mobilità limitata può portare a rigidità, che può innescare più infiammazione e ulteriore formazione ossea.^[4]

Le complicazioni respiratorie che alla fine si sviluppano nella fibrodisplasia ossificante progressiva risultano da restrizioni meccaniche sul movimento della parete toracica. Man mano che l’osso eterotopico si forma intorno alle costole, alla colonna vertebrale e ai muscoli del torace, la gabbia toracica diventa sempre più rigida. La respirazione normale richiede che le costole si muovano verso l’esterno e verso l’alto durante l’inspirazione, permettendo ai polmoni di espandersi. Quando l’osso extra blocca le costole in posizione, questa espansione diventa limitata o impossibile. Nel tempo, questa restrizione porta alla sindrome da insufficienza toracica, in cui il torace non può espandersi adeguatamente per sostenere la respirazione normale. Questo problema meccanico con la respirazione rappresenta la principale causa di morte negli individui con FOP.^[4]