L’enterocolite immuno-mediata è un’infiammazione che colpisce sia l’intestino tenue che quello crasso, manifestandosi come effetto collaterale dell’immunoterapia oncologica. Questa condizione si sviluppa quando i farmaci inibitori dei checkpoint immunitari, che aiutano il sistema immunitario del corpo ad attaccare le cellule tumorali, innescano anche una risposta infiammatoria indesiderata nel tratto gastrointestinale, causando diarrea, dolore addominale e talvolta complicanze gravi.

Quando l’immunoterapia può influenzare il sistema digestivo

Quando si riceve un trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari per il cancro, questi potenti farmaci funzionano rimuovendo i freni dal sistema immunitario. Questo consente all’organismo di riconoscere e combattere le cellule tumorali in modo più efficace. Tuttavia, poiché questo potenziamento immunitario non si limita soltanto alle cellule tumorali, può talvolta portare il sistema immunitario ad attaccare tessuti sani in tutto il corpo.^[1]

L’obiettivo del trattamento dell’enterocolite immuno-mediata è controllare l’infiammazione intestinale continuando, quando possibile, la terapia oncologica. I medici si concentrano sulla riduzione dei sintomi come diarrea e dolore, sulla prevenzione di complicanze gravi come la perforazione intestinale o emorragie severe, e sull’aiutare il paziente a mantenere un’alimentazione adeguata durante il recupero. Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente dalla gravità dei sintomi e dalla rapidità con cui si risponde alle terapie iniziali.^[2]

Il team sanitario classificherà la condizione in base alla gravità, utilizzando un sistema di grading che va da lieve (grado 1) a pericoloso per la vita (grado 5). Questa classificazione aiuta a determinare se è possibile continuare l’immunoterapia, se è necessario il ricovero ospedaliero e quali tipi di farmaci funzioneranno meglio. Il rilevamento precoce e il trattamento tempestivo migliorano significativamente i risultati, ed è per questo che il team oncologico monitora attentamente i sintomi digestivi dopo l’inizio dell’immunoterapia.^[3]

L’approccio alla gestione dell’enterocolite immuno-mediata combina diverse strategie. Per i casi lievi, possono essere sufficienti cure di supporto e modifiche dietetiche. I casi più gravi richiedono farmaci che sopprimono la risposta immunitaria iperattiva. Il team medico bilancia costantemente il controllo dell’infiammazione intestinale con il mantenimento dei benefici antitumorali dei farmaci immunoterapici.^[4]

Approcci terapeutici standard

Il primo passo quando si sviluppa diarrea durante il trattamento immunoterapico consiste nell’escludere infezioni. Il medico ordinerà esami delle feci per verificare la presenza di batteri come il Clostridioides difficile (un batterio che causa comunemente diarrea), così come virus e parassiti. Questo è fondamentale perché il trattamento di un’infezione richiede farmaci completamente diversi rispetto al trattamento dell’infiammazione immuno-mediata.^[5]

Per i pazienti con sintomi lievi—meno di quattro evacuazioni al giorno oltre la loro normale frequenza—spesso è sufficiente la cura di supporto. Questa include bere molti liquidi per prevenire la disidratazione, seguire una dieta leggera che sia più facile da digerire per l’intestino e utilizzare farmaci antidiarroici come la loperamide. Il trattamento immunoterapico può continuare senza interruzione se i sintomi rimangono lievi e gestibili.^[3]

Quando i sintomi diventano moderati (da quattro a sei evacuazioni extra al giorno, oppure dolore addominale grave), diventa necessario il trattamento con corticosteroidi—farmaci che riducono l’infiammazione in tutto il corpo. Il corticosteroide più comunemente prescritto è il prednisone o prednisolone, tipicamente somministrato a dosi da 0,5 a 1 milligrammo per chilogrammo di peso corporeo al giorno. I farmaci immunoterapici verranno probabilmente sospesi temporaneamente mentre l’infiammazione viene controllata.^[7]

Se non si notano miglioramenti entro tre-cinque giorni dall’inizio dei corticosteroidi, o se i sintomi sono gravi fin dall’inizio (più di sette evacuazioni extra al giorno, dolore intenso, febbre o sangue nelle feci), il team medico aggiungerà farmaci immunosoppressori più potenti. Il più frequentemente utilizzato è l’infliximab, un farmaco biologico che blocca una proteina chiamata fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-alfa), che svolge un ruolo chiave nell’infiammazione. L’infliximab viene somministrato attraverso un’infusione endovenosa, tipicamente a una dose di 5 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo.^[4]

Un’altra opzione biologica è il vedolizumab, che funziona in modo diverso dall’infliximab mirando specificamente all’infiammazione nel tratto digestivo. Il vedolizumab blocca l’ingresso di alcuni globuli bianchi nel rivestimento intestinale, riducendo così l’infiammazione dove sta avvenendo. Questo farmaco può essere preferito per i pazienti che non rispondono all’infliximab o che hanno condizioni che rendono rischiosi i bloccanti del TNF. Entrambi i farmaci richiedono infusioni multiple nell’arco di diverse settimane o mesi.^[3]

Durante il trattamento, il medico eseguirà probabilmente una colonscopia—una procedura in cui un tubo flessibile con una telecamera viene inserito attraverso il retto per esaminare l’intestino crasso. Questo permette la visualizzazione diretta dell’infiammazione, delle ulcere o di altri danni, e si possono raccogliere piccoli campioni di tessuto (biopsie) per l’analisi di laboratorio. L’aspetto del rivestimento intestinale e i modelli specifici osservati al microscopio aiutano a confermare la diagnosi e guidare le decisioni terapeutiche.^[7]

La durata del trattamento varia considerevolmente tra i pazienti. Alcune persone rispondono rapidamente ai corticosteroidi e possono ridurre gradualmente la dose nel giro di poche settimane. Altre richiedono diversi mesi di terapia immunosoppressiva. Il team sanitario prenderà decisioni sul riavvio dell’immunoterapia in base a quanto bene si è risolta l’infiammazione intestinale e alle esigenze complessive di trattamento oncologico.^[2]

Gli effetti collaterali comuni dei corticosteroidi includono aumento dell’appetito e del peso, cambiamenti d’umore che vanno dall’irritabilità all’euforia, difficoltà a dormire, elevati livelli di zucchero nel sangue che possono richiedere farmaci per il diabete, aumento della pressione sanguigna e indebolimento delle ossa con l’uso prolungato. L’infliximab e il vedolizumab possono causare reazioni all’infusione (febbre, brividi, eruzioni cutanee durante la somministrazione del farmaco) e aumentare il rischio di infezioni. Raramente, l’infliximab può scatenare nuovi problemi autoimmuni o infiammazione epatica.^[10]

Trattamenti innovativi in fase di studio nella ricerca clinica

Poiché alcuni pazienti non rispondono bene ai corticosteroidi standard e ai farmaci biologici, i ricercatori stanno indagando attivamente nuovi approcci terapeutici per l’enterocolite immuno-mediata. Questi studi mirano a trovare terapie che possano controllare rapidamente l’infiammazione intestinale permettendo ai pazienti di continuare a beneficiare della loro immunoterapia oncologica.^[6]

Un’area promettente di ricerca riguarda il trapianto di microbiota fecale (FMT), una procedura in cui le feci di un donatore sano contenenti batteri benefici vengono trasferite nel sistema digestivo del paziente. Gli scienziati hanno scoperto che la comunità di batteri che vivono nell’intestino—il microbiota intestinale—svolge un ruolo significativo nel comportamento del sistema immunitario. Gli studi suggeriscono che determinate popolazioni batteriche possano proteggere dall’enterocolite immuno-mediata, mentre altre potrebbero renderla più probabile.^[11]

Gli studi clinici che testano il trapianto di microbiota fecale hanno mostrato risultati incoraggianti. In questi studi, pazienti con enterocolite immuno-mediata che non avevano risposto ai trattamenti standard hanno ricevuto trapianti di feci da donatori. Molti hanno sperimentato un rapido miglioramento dei sintomi ed sono stati in grado di interrompere l’assunzione di farmaci immunosoppressori continuando la loro terapia oncologica. Il trattamento funziona ripristinando un equilibrio più sano dei batteri intestinali che aiuta a calmare la risposta immunitaria iperattiva. Questi studi vengono condotti principalmente presso centri oncologici specializzati negli Stati Uniti, e i ricercatori stanno lavorando per capire esattamente quali specie batteriche forniscono il maggior beneficio.^[6]

Un altro approccio sperimentale prevede l’uso di farmaci immunosoppressori più mirati che bloccano specificamente determinate vie immunitarie senza sopprimere ampiamente l’intero sistema immunitario. I ricercatori stanno studiando farmaci che inibiscono citochine specifiche—proteine che le cellule immunitarie usano per comunicare—come l’interleuchina-6 (IL-6), l’interleuchina-12 (IL-12) e l’interleuchina-23 (IL-23). Bloccando solo le citochine più responsabili dell’infiammazione intestinale, queste terapie potrebbero controllare l’enterocolite preservando maggiormente la risposta immunitaria antitumorale. Questi studi sono in Fase II, dove l’efficacia viene testata in piccoli gruppi di pazienti.^[2]

I ricercatori stanno anche indagando farmaci che bloccano la replicazione dei globuli bianchi in modi molto specifici. Una classe in fase di studio include gli inibitori delle Janus chinasi (JAK), che sono piccole molecole che interferiscono con la segnalazione all’interno delle cellule immunitarie. A differenza degli anticorpi come l’infliximab che vengono somministrati per via endovenosa, gli inibitori JAK sono compresse assunte per via orale, che molti pazienti trovano più comode. Questi farmaci hanno mostrato successo nel trattamento di altre condizioni infiammatorie intestinali e ora vengono testati specificamente per l’enterocolite correlata agli inibitori dei checkpoint immunitari. I risultati iniziali suggeriscono che possano funzionare rapidamente per ridurre l’infiammazione intestinale.^[2]

Alcuni studi clinici stanno esaminando se l’inizio di farmaci preventivi prima che si sviluppi l’enterocolite possa ridurne l’occorrenza o la gravità. Questi studi prevedono la somministrazione ai pazienti di probiotici (integratori di batteri benefici) o farmaci antinfiammatori insieme all’immunoterapia fin dall’inizio del trattamento oncologico. L’ipotesi è che stabilire un ambiente intestinale più sano precocemente possa impedire al sistema immunitario di attaccare l’intestino. Questi studi preventivi sono nelle fasi II e III, confrontando i risultati tra pazienti che ricevono trattamenti preventivi e quelli che ricevono il monitoraggio standard.^[7]

Gli investigatori stanno studiando il ruolo di tecniche di imaging specializzate e test del sangue per prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di sviluppare enterocolite grave. Questi includono la misurazione di marcatori infiammatori specifici come la calprotectina e la lattoferrina nei campioni di feci, che indicano l’infiammazione intestinale prima che compaiano sintomi gravi. Alcuni centri di ricerca stanno analizzando la composizione del microbiota intestinale dei pazienti all’inizio dell’immunoterapia per identificare modelli batterici ad alto rischio. Se avranno successo, questi strumenti predittivi potrebbero permettere ai medici di intervenire prima o modificare le strategie di trattamento oncologico prima che si sviluppi un’infiammazione seria.^[7]

La ricerca sta anche esplorando se il momento della somministrazione dell’immunoterapia influenzi il rischio di enterocolite. Alcuni studi stanno testando schemi posologici modificati o somministrazione sequenziale (anziché simultanea) di diversi farmaci inibitori dei checkpoint per mantenere l’efficacia del trattamento oncologico riducendo gli effetti collaterali intestinali. Questi studi vengono condotti principalmente presso i principali centri oncologici in Europa e negli Stati Uniti, coinvolgendo pazienti con vari tipi di cancro tra cui melanoma, cancro ai polmoni e cancro ai reni.^[1]

Metodi di trattamento più comuni

• Corticosteroidi
  • Compresse di prednisone o prednisolone assunte giornalmente, tipicamente a dosi da 0,5 a 1 milligrammo per chilogrammo di peso corporeo per sintomi moderati
  • Metilprednisolone per via endovenosa per casi gravi che richiedono ospedalizzazione, solitamente somministrato a 1-2 milligrammi per chilogrammo al giorno
  • Riduzione graduale della dose nell’arco di diverse settimane una volta che i sintomi migliorano per prevenire ricadute ed effetti da sospensione
• Immunosoppressori biologici
  • Infusioni di infliximab che bloccano il fattore di necrosi tumorale-alfa, somministrate per via endovenosa a 5 milligrammi per chilogrammo, tipicamente date come dose singola o ripetute a intervalli
  • Infusioni di vedolizumab che mirano all’infiammazione intestinale specifica, somministrate a 300 milligrammi per via endovenosa a intervalli specifici nell’arco di diverse settimane
• Cure di supporto
  • Farmaci antidiarroici come la loperamide per sintomi lievi con meno di quattro evacuazioni extra al giorno
  • Modifiche dietetiche che includono cibi leggeri, idratazione adeguata ed evitare alimenti ad alto contenuto di fibre o irritanti
  • Reintegro degli elettroliti per correggere squilibri causati da diarrea e scarso assorbimento
• Terapie sperimentali in studi clinici
  • Trapianto di microbiota fecale per ripristinare batteri intestinali sani in pazienti che non rispondono ai trattamenti standard
  • Inibitori JAK assunti come compresse per bloccare specifiche vie di segnalazione immunitaria
  • Farmaci bloccanti delle citochine che mirano all’interleuchina-6, interleuchina-12 o interleuchina-23