L’enterocolite immuno-mediata è una condizione che può svilupparsi come effetto collaterale dei trattamenti oncologici chiamati inibitori del checkpoint immunitario. Questi farmaci aiutano il sistema immunitario a combattere il cancro, ma possono talvolta causare infiammazione in tutto l’intestino, provocando diarrea, dolore addominale e altri sintomi fastidiosi.

Comprendere l’Enterocolite Immuno-Mediata

L’enterocolite immuno-mediata si verifica quando gli inibitori del checkpoint immunitario, una classe di farmaci anticancro, causano infiammazione contemporaneamente nell’intestino tenue e nell’intestino crasso. Questi medicinali funzionano togliendo i freni al sistema immunitario, permettendogli di attaccare le cellule tumorali in modo più efficace. Tuttavia, questa potente risposta immunitaria non sempre rimane concentrata solo sul cancro: può talvolta rivolgere i propri attacchi anche contro i tessuti sani dell’apparato digerente.^[1]

Quando i medici prescrivono gli inibitori del checkpoint immunitario, che sono anticorpi speciali diretti contro proteine come l’antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4), la proteina della morte cellulare programmata-1 (PD-1) e il ligando della morte programmata-1 (PD-L1), mirano a potenziare la capacità naturale del corpo di individuare e distruggere le cellule tumorali. Questi trattamenti hanno rivoluzionato la cura del cancro per condizioni come il melanoma, il tumore del polmone, il tumore del rene e molte altre neoplasie maligne. Tuttavia, lo stesso meccanismo che rende questi farmaci efficaci può anche scatenare infiammazioni indesiderate in vari organi, con l’apparato gastrointestinale che rappresenta una delle aree più comunemente colpite.^[3]

Quanto È Comune Questa Condizione?

L’incidenza della colite immuno-mediata varia dall’1% al 25% a seconda del tipo specifico di inibitore del checkpoint immunitario utilizzato e se vengono combinati più farmaci.^[1] Quando i pazienti ricevono una terapia combinata con anticorpi sia anti-CTLA-4 che anti-PD-L1, come ipilimumab e nivolumab insieme, circa il 44% riporta diarrea e il 16% sviluppa colite. Questo rappresenta un rischio significativamente più elevato rispetto ai pazienti che ricevono solo anticorpi anti-PD-L1, dove circa l’11% riporta diarrea e solo l’1% manifesta colite.^[5]

Gli eventi avversi immuno-correlati a carico dell’apparato gastrointestinale si verificano nel 35-50% dei pazienti che ricevono inibitori del checkpoint immunitario complessivamente, rendendoli tra gli effetti collaterali più comuni e potenzialmente gravi di questa classe di trattamenti oncologici.^[3] La condizione colpisce pazienti con diversi tipi di tumore, sebbene la frequenza esatta dipenda dal regime specifico di immunoterapia prescritto e da fattori individuali del paziente.

Cosa Causa Questa Infiammazione?

La causa principale dell’enterocolite immuno-mediata risiede nel modo in cui gli inibitori del checkpoint immunitario alterano i meccanismi di difesa dell’organismo. In circostanze normali, le proteine del checkpoint agiscono come interruttori di sicurezza che impediscono al sistema immunitario di diventare iperattivo e attaccare i tessuti del corpo stesso. Quando queste proteine del checkpoint vengono bloccate dai farmaci, il sistema immunitario diventa più aggressivo, non solo verso le cellule tumorali, ma potenzialmente anche verso le cellule sane.^[2]

L’infiammazione si sviluppa perché i linfociti T autoreattivi, che sono cellule immunitarie normalmente tenute sotto controllo, vengono disinibiti. Senza i consueti controlli regolatori in atto, queste cellule possono erroneamente identificare il rivestimento intestinale come una minaccia e lanciare un attacco infiammatorio. Questo provoca gonfiore, danneggiamento dei tessuti e i sintomi caratteristici dell’enterocolite.^[7]

Diversi tipi di inibitori del checkpoint immunitario causano infiammazione attraverso meccanismi leggermente differenti. Gli anticorpi anti-CTLA-4 tendono a influenzare la fase iniziale di attivazione della risposta immunitaria, mentre gli anticorpi anti-PD-1/PD-L1 colpiscono la fase effettrice successiva. Questo spiega perché i farmaci anti-CTLA-4 causano tipicamente un’infiammazione intestinale ad esordio più precoce e più grave rispetto agli inibitori PD-1/PD-L1, e perché la combinazione di entrambi i tipi di farmaci aumenta sia la frequenza che la gravità delle complicanze.^[7]

Chi È a Rischio Maggiore?

Diversi fattori possono aumentare la probabilità di una persona di sviluppare enterocolite immuno-mediata. Il tipo di inibitore del checkpoint immunitario prescritto gioca un ruolo importante: i pazienti che ricevono anticorpi anti-CTLA-4 affrontano un rischio maggiore rispetto a coloro che assumono solo terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1. La terapia combinata aumenta drammaticamente il rischio ancora di più.^[2]

Le persone con disturbi autoimmuni preesistenti, in particolare malattie infiammatorie croniche intestinali, presentano un rischio sostanzialmente elevato. Gli studi hanno dimostrato che i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale che ricevono inibitori del checkpoint immunitario sperimentano riacutizzazioni fino al 42% dei casi, anche con la monoterapia PD-1/PD-L1, che è tipicamente considerata a rischio più basso. In confronto, la stessa terapia causa enterocolite in circa il 15% dei pazienti senza malattia intestinale sottostante.^[6]

Anche la composizione del microbiota intestinale, che si riferisce alla comunità di microrganismi che vivono nell’intestino, influenza il rischio. La ricerca suggerisce che l’equilibrio specifico e i tipi di batteri presenti nell’apparato digerente di una persona prima di iniziare l’immunoterapia possono influenzare se si svilupperà o meno l’infiammazione.^[2] Inoltre, il tipo di cancro in trattamento può giocare un ruolo nel determinare i livelli di rischio, sebbene questa relazione sia ancora in fase di studio.

Riconoscere i Sintomi

Il sintomo principale dell’enterocolite immuno-mediata è la diarrea, che può apparire acquosa o contenere sangue o muco visibile. Questa diarrea è spesso più frequente e persistente di quella che si potrebbe sperimentare con un tipico disturbo intestinale. I pazienti possono ritrovarsi a dover usare il bagno cinque o più volte al giorno rispetto al loro schema normale.^[5]

Il dolore e i crampi addominali accompagnano comunemente la diarrea. Questo disagio può variare da lieve a grave e può essere costante o presentarsi a ondate. Alcuni pazienti sperimentano anche una sensazione di pienezza o gonfiore, con l’addome che appare visibilmente gonfio e disteso.^[8]

Altri sintomi che possono svilupparsi includono perdita di appetito, rendendo difficile mantenere un’alimentazione adeguata. Nausea e vomito possono verificarsi, sebbene siano meno comuni della diarrea. Molti pazienti sperimentano febbre mentre il corpo risponde all’infiammazione. Un senso generale di stanchezza e malessere spesso accompagna questi sintomi più specifici. Alcune persone possono notare il tenesmo, che è una sensazione persistente di dover evacuare anche dopo averlo fatto.^[2]

Il momento di comparsa dei sintomi è importante da notare. L’enterocolite immuno-mediata si sviluppa tipicamente con un’insorgenza mediana di 5-7 settimane dopo l’inizio del trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, sebbene possa manifestarsi già dalla prima settimana o anche dopo sei mesi o più dall’inizio della terapia. Nella maggior parte dei casi, i sintomi emergono intorno alle 6-8 settimane dopo la prima dose.^[3][7]

Prevenire l’Enterocolite Immuno-Mediata

Attualmente non esistono metodi specifici comprovati per prevenire lo sviluppo dell’enterocolite immuno-mediata nei pazienti che necessitano di terapia con inibitori del checkpoint immunitario per il loro cancro. Tuttavia, gli operatori sanitari adottano diversi approcci per minimizzare il rischio e individuare precocemente i problemi.

Per i pazienti con malattia infiammatoria intestinale preesistente, ottimizzare il controllo della loro condizione sottostante prima di iniziare l’immunoterapia è essenziale. Quando la malattia intestinale è ben gestita al basale, il rischio di gravi riacutizzazioni diminuisce, consentendo potenzialmente ai pazienti di completare con maggior successo il trattamento oncologico.^[6]

L’individuazione precoce rappresenta la strategia più efficace per limitare la gravità e la durata dell’enterocolite. I pazienti e i loro team sanitari devono mantenere la vigilanza per i primi segni di diarrea o sintomi addominali. Il riconoscimento tempestivo e la segnalazione immediata di questi sintomi consentono un intervento rapido, che migliora significativamente gli esiti e può prevenire che la condizione diventi pericolosa per la vita.^[5]

L’educazione del paziente gioca un ruolo cruciale nella prevenzione delle complicanze gravi. Quando le persone comprendono quali sintomi monitorare e sanno di dover contattare immediatamente il team medico al manifestarsi di diarrea o dolore addominale, il trattamento può iniziare prima che l’infiammazione causi danni estesi. Gli operatori sanitari tipicamente rivedono i segnali di allarme con i pazienti prima che inizino la terapia con inibitori del checkpoint immunitario e stabiliscono protocolli chiari per la segnalazione dei sintomi.

Come la Condizione Colpisce l’Organismo

L’enterocolite immuno-mediata causa un’infiammazione che colpisce tipicamente il rivestimento interno dell’intestino, chiamato mucosa. Questa infiammazione provoca gonfiore e ipersensibilità in tutte le porzioni interessate dell’intestino. Il processo infiammatorio altera il normale funzionamento intestinale, interrompendo sia la secrezione di fluidi ed enzimi che l’assorbimento di nutrienti e acqua.^[8]

Quando il sistema immunitario lancia il suo attacco infiammatorio sul tessuto intestinale, si verificano molteplici cambiamenti a livello cellulare. Il flusso sanguigno nell’area aumenta, causando arrossamento e calore. Il rivestimento intestinale diventa più permeabile del normale, permettendo al fluido di fuoriuscire nell’intestino. Questo eccesso di fluido, combinato con una ridotta capacità di assorbimento, risulta nella diarrea acquosa che caratterizza la condizione.

L’infiammazione può manifestarsi in diversi schemi quando osservata attraverso l’endoscopia. Alcuni pazienti mostrano reperti simili alla malattia infiammatoria intestinale, con ulcere visibili, grave arrossamento (eritema), essudati tissutali, tessuto di granulazione e friabilità, il che significa che il tessuto sanguina facilmente quando toccato. L’aspetto può somigliare così da vicino alla malattia infiammatoria intestinale che differenziare le due condizioni diventa difficile senza un’anamnesi medica dettagliata.^[6]

È interessante notare che l’enterocolite immuno-mediata comprende uno spettro di presentazioni più ampio rispetto alla tipica malattia infiammatoria intestinale. Alcuni pazienti sviluppano una forma chiamata colite microscopica, in cui l’intestino appare completamente normale durante l’endoscopia, ma l’esame microscopico dei campioni di tessuto rivela un’infiammazione coerente con colite linfocitica o collagenosa. In altri casi, i pazienti sperimentano una diarrea significativa nonostante sia l’aspetto endoscopico che l’esame del tessuto risultino normali, assomigliando a un disturbo digestivo funzionale.^[6]

Nei casi gravi, l’infiammazione può essere abbastanza estesa da interrompere l’apporto di sangue a porzioni del rivestimento intestinale, portando alla morte del tessuto. Sebbene questo livello di gravità sia raro nell’enterocolite immuno-mediata rispetto ad alcune altre condizioni, rappresenta una complicanza potenziale che rende essenziale un trattamento rapido. Il processo infiammatorio innesca anche risposte sistemiche in tutto il corpo, inclusa febbre, marcatori infiammatori elevati nel sangue e sensazioni generali di malessere.^[5]