L’encefalopatia epilettica rappresenta uno dei gruppi più complessi di disturbi cerebrali infantili, dove l’obiettivo del trattamento va ben oltre la semplice interruzione delle crisi—si concentra sulla protezione e il ripristino della funzione cerebrale per aiutare i bambini a svilupparsi e imparare nel modo più normale possibile.

Come il trattamento si concentra sulla protezione dei giovani cervelli

Quando i medici affrontano il trattamento dell’encefalopatia epilettica, lavorano contro il tempo e un nemico complesso. A differenza di molte forme di epilessia dove la preoccupazione principale è prevenire le crisi, questa condizione richiede una strategia più ampia. Le tempeste elettriche che si verificano nel cervello—sia durante le crisi vere e proprie che tra di esse—danneggiano attivamente il sistema nervoso in via di sviluppo, portando alla perdita di abilità che il bambino ha già appreso o impedendo la formazione di nuove capacità^[1].

Il piano di trattamento per l’encefalopatia epilettica dipende molto da diversi fattori. L’età del bambino gioca un ruolo cruciale, così come la sindrome specifica che gli è stata diagnosticata. Alcuni bambini iniziano a manifestare problemi nelle prime settimane di vita, mentre altri possono sviluppare sintomi più avanti nell’infanzia. La gravità delle crisi, il pattern osservato nei test delle onde cerebrali e il modo in cui lo sviluppo del bambino è stato influenzato determinano quali trattamenti i medici proveranno per primi^[2].

La pratica medica moderna riconosce che esistono trattamenti consolidati approvati dalle principali organizzazioni specializzate nell’epilessia in tutto il mondo, inclusi farmaci utilizzati da anni. Tuttavia, i ricercatori continuano a esplorare nuovi approcci terapeutici attraverso studi clinici, cercando modi migliori per controllare le anomalie elettriche e proteggere la funzione cognitiva. La Lega Internazionale Contro l’Epilessia ha fornito linee guida che aiutano i medici a orientarsi nelle decisioni terapeutiche, anche se molti aspetti della gestione di queste condizioni rimangono impegnativi^[3].

Approcci medici standard al trattamento

Il trattamento dell’encefalopatia epilettica inizia tipicamente con i farmaci antiepilettici, sebbene la scelta del farmaco sia diversa da quella che potrebbe essere utilizzata in altri tipi di epilessia. I medici tendono a privilegiare farmaci noti come “soppressori di spike”—medicinali particolarmente efficaci nel ridurre le scariche elettriche anormali visibili nei test elettroencefalografici (EEG). Questi farmaci includono l’acido valproico, le benzodiazepine come diazepam o clobazam, l’etosuccimide, il levetiracetam e la lamotrigina^[7].

Il modo in cui questi farmaci funzionano comporta il calmare le cellule nervose iperecitate nel cervello. L’acido valproico, per esempio, aumenta i livelli di un messaggero chimico chiamato GABA che aiuta a quietare l’attività cerebrale. Le benzodiazepine potenziano l’effetto del GABA, creando un effetto calmante sul sistema nervoso. Tuttavia, i medici devono usare questi farmaci con attenzione perché in alcuni casi, il farmaco antiepilettico sbagliato può effettivamente peggiorare le crisi o causare ulteriori problemi cognitivi^[9].

Quando i farmaci antiepilettici standard non riescono a controllare le crisi o migliorare i pattern EEG, i medici si rivolgono spesso alle terapie ormonali. Il trattamento ormonale più comunemente utilizzato è l’ormone adrenocorticotropo (ACTH), una sostanza che stimola le ghiandole surrenali a produrre cortisolo. L’ACTH è particolarmente importante nel trattamento degli spasmi infantili, noti anche come sindrome di West, una delle forme più comuni di encefalopatia epilettica nei neonati. I medici possono anche utilizzare corticosteroidi come prednisone o prednisolone, che funzionano in modo simile riducendo l’infiammazione nel cervello e sopprimendo l’attività elettrica anormale^[7].

La durata del trattamento con farmaci antiepilettici e terapie ormonali varia considerevolmente. Alcuni bambini potrebbero dover rimanere in terapia farmacologica per mesi o anni, mentre altri potrebbero eventualmente essere svezzati se le loro condizioni migliorano. Il trattamento con ACTH dura tipicamente diverse settimane, con la dose gradualmente ridotta nel tempo. La decisione su quanto tempo continuare il trattamento dipende da quanto bene le crisi sono controllate, se il pattern EEG migliora e se lo sviluppo del bambino inizia a progredire di nuovo^[9].

Le terapie immunitarie rappresentano un’altra importante strategia terapeutica. Queste includono le immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), che forniscono anticorpi che possono aiutare a calmare una risposta immunitaria iperattiva che colpisce il cervello. Alcuni medici utilizzano anche la plasmaferesi, una procedura che filtra il sangue per rimuovere gli anticorpi dannosi. Questi approcci si basano sulla comprensione che in alcuni casi di encefalopatia epilettica, il sistema immunitario potrebbe attaccare il tessuto cerebrale o contribuire all’infiammazione che peggiora le crisi e i problemi dello sviluppo^[2].

La dieta chetogenica è diventata un’opzione terapeutica consolidata per i bambini le cui crisi non rispondono ai farmaci. Questa dieta speciale è molto ricca di grassi e molto povera di carboidrati, il che costringe il corpo a bruciare grassi per produrre energia invece di zuccheri. Questo cambiamento metabolico produce sostanze chiamate chetoni che sembrano avere un effetto anticonvulsivante. La dieta deve essere calcolata e monitorata attentamente da un dietista e da un’équipe medica, poiché richiede proporzioni precise di nutrienti. Molte famiglie trovano difficile mantenerla, ma per alcuni bambini con encefalopatia epilettica, può ridurre significativamente le crisi quando i farmaci hanno fallito^[7].

Gli effetti collaterali dei trattamenti standard possono essere significativi e devono essere attentamente bilanciati rispetto ai potenziali benefici. I farmaci antiepilettici possono causare sonnolenza, rendendo i bambini assonnati o meno vigili. Alcuni possono influenzare la coordinazione e l’equilibrio, rendendo difficile per un bambino camminare in modo stabile. Problemi di memoria e pensiero possono verificarsi con determinati farmaci, il che è particolarmente preoccupante nei bambini che già faticano con lo sviluppo. L’acido valproico può causare aumento di peso e, in rari casi, problemi al fegato. Le benzodiazepine possono portare a un aumento della salivazione e cambiamenti comportamentali^[9].

L’ACTH e i corticosteroidi comportano una propria serie di potenziali effetti collaterali. Questi trattamenti ormonali possono causare irritabilità e cambiamenti d’umore, difficoltà a dormire, aumento dell’appetito e del peso, pressione alta e un temporaneo aumento dei livelli di zucchero nel sangue. Il sistema immunitario può diventare temporaneamente indebolito, rendendo più probabili le infezioni. A causa di questi rischi, i bambini che ricevono terapia ormonale necessitano di un monitoraggio ravvicinato con controlli regolari ed esami del sangue^[7].

Per i bambini che hanno un problema strutturale specifico nel cervello che può essere identificato con test di imaging—come una cicatrice, malformazione o piccolo tumore—la chirurgia dell’epilessia può essere un’opzione. L’approccio chirurgico comporta la rimozione o disconnessione del tessuto cerebrale anormale che genera le crisi. Questo non è possibile per tutti i bambini con encefalopatia epilettica, ma quando si può trovare un punto focale chiaro e si trova in una parte del cervello su cui si può operare in sicurezza, la chirurgia può talvolta fornire un miglioramento drammatico. La decisione di procedere con l’intervento richiede una valutazione estensiva che include imaging cerebrale specializzato e monitoraggio EEG^[7].

Altri approcci chirurgici includono la stimolazione del nervo vago, dove un dispositivo viene impiantato sotto la pelle nel torace con un filo collegato al nervo vago nel collo. Il dispositivo invia impulsi elettrici regolari al cervello che possono aiutare a ridurre la frequenza delle crisi. Questo viene tipicamente considerato quando i farmaci non hanno avuto successo ma la chirurgia per rimuovere il tessuto cerebrale non è un’opzione. Il dispositivo non cura l’epilessia ma può fornire un controllo aggiuntivo delle crisi quando combinato con i farmaci^[9].

Terapie promettenti in fase di sperimentazione negli studi clinici

La ricerca clinica continua a cercare trattamenti migliori per l’encefalopatia epilettica, con studi in corso nei centri specializzati per l’epilessia in tutto il mondo. Questi trial stanno testando nuovi farmaci, diverse combinazioni di farmaci esistenti e approcci completamente nuovi per trattare queste condizioni devastanti. Comprendere la fase di uno studio clinico aiuta a spiegare cosa i ricercatori stanno cercando di apprendere in ogni stadio^[7].

Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza. I ricercatori studiano attentamente un nuovo farmaco o trattamento in un piccolo numero di pazienti per determinare se è sicuro da usare, quale dose dovrebbe essere somministrata e quali effetti collaterali potrebbero verificarsi. Questi studi precoci sono cruciali per comprendere come il trattamento si comporta nel corpo umano e se vale la pena proseguire ulteriori ricerche.

Gli studi di Fase II esaminano se un trattamento funziona effettivamente. Questi studi arruolano più pazienti e si concentrano sul fatto che il trattamento migliori il controllo delle crisi, normalizzi i pattern EEG o aiuti a preservare o ripristinare le capacità di sviluppo. I ricercatori misurano attentamente i risultati e continuano a monitorare gli effetti collaterali. Se un trattamento mostra promesse nella Fase II, può passare a studi più ampi^[7].

Gli studi di Fase III sono grandi studi di confronto che testano un nuovo trattamento promettente contro i trattamenti standard attuali o placebo. Questi studi forniscono le prove più forti sul fatto che una nuova terapia dovrebbe diventare parte della pratica medica di routine. Gli studi di Fase III per l’encefalopatia epilettica spesso coinvolgono più centri medici in diversi paesi per arruolare abbastanza pazienti con queste condizioni relativamente rare.

Diversi approcci terapeutici innovativi sono attualmente in fase di esplorazione negli studi clinici. La ricerca sulla terapia genica sta indagando se correggere i difetti genetici che causano determinate forme di encefalopatia epilettica possa fermare o invertire la condizione. Poiché molti casi di encefalopatia epilettica sono ora noti per risultare da mutazioni in geni specifici—come ARX, CDKL5, SLC25A22 e STXBP1—i ricercatori stanno esplorando se fornire copie corrette di questi geni o silenziare quelli anormali possa fornire benefici^[6].

Nuovi approcci di immunoterapia vengono testati sulla base di crescenti evidenze che la disfunzione del sistema immunitario gioca un ruolo in alcune encefalopatie epilettiche. Gli studi clinici stanno esaminando diversi trattamenti con anticorpi e farmaci immunomodulatori che potrebbero calmare l’infiammazione nel cervello in modo più efficace rispetto alle terapie attuali. Alcuni di questi approcci prendono di mira sostanze chimiche immunitarie specifiche chiamate citochine che promuovono l’infiammazione, mentre altri mirano a reimpostare la risposta del sistema immunitario^[12].

Gli inibitori enzimatici rappresentano un’altra area di ricerca attiva. Alcune encefalopatie epilettiche derivano da problemi metabolici dove certi enzimi non funzionano correttamente. I ricercatori stanno testando composti che potrebbero aiutare a bypassare o correggere questi difetti enzimatici. Per esempio, nei casi in cui l’epilessia deriva da problemi con il modo in cui il cervello utilizza la vitamina B6, i trial hanno esaminato diverse forme di questa vitamina come trattamento^[12].

Nuovi farmaci antiepilettici con diversi meccanismi d’azione vengono continuamente valutati. Questi nuovi farmaci mirano a colpire vie cerebrali che i farmaci esistenti non raggiungono efficacemente. Alcuni funzionano bloccando canali specifici che permettono ai segnali elettrici di passare tra le cellule nervose, mentre altri potenziano i sistemi calmanti naturali nel cervello attraverso meccanismi precedentemente inesplorati. Gli studi clinici testano questi farmaci sia da soli che in combinazione con trattamenti consolidati^[12].

La ricerca sta anche esaminando se regolare il tempo, la dose o la combinazione di trattamenti esistenti possa migliorare i risultati. Per esempio, alcuni trial stanno studiando se iniziare l’ACTH più precocemente nel decorso degli spasmi infantili, o usare dosi più elevate per periodi più brevi, possa fornire risultati migliori. Altri studi esaminano se combinare la terapia ormonale con farmaci antiepilettici specifici produca risultati migliori rispetto a uno dei due trattamenti da solo^[7].

Gli studi sull’encefalopatia epilettica si svolgono presso i principali centri medici con competenza specializzata nel trattamento di queste condizioni. Negli Stati Uniti, istituzioni come NYU Langone, Montefiore Medical Center e centri affiliati con l’Epilepsy Foundation conducono trial. La ricerca si svolge anche presso centri in tutta Europa e in altre parti del mondo. L’idoneità per gli studi clinici richiede tipicamente una diagnosi confermata di una sindrome di encefalopatia epilettica specifica, fallimento documentato dei trattamenti standard e il soddisfacimento di criteri di età che variano per studio^[10].

Mentre gli studi clinici offrono speranza per nuovi trattamenti, le famiglie dovrebbero comprendere che la partecipazione comporta sia potenziali benefici che rischi. La natura sperimentale di questi trattamenti significa che i risultati sono incerti e possono verificarsi effetti collaterali sconosciuti. Tuttavia, per i bambini che non hanno risposto alle terapie standard, gli studi clinici possono fornire accesso a trattamenti potenzialmente utili che non sono altrimenti disponibili. Le famiglie che considerano la partecipazione a un trial dovrebbero discutere approfonditamente lo studio specifico con i medici del loro bambino e il team di ricerca^[12].

Metodi di trattamento più comuni

• Farmaci antiepilettici
  • L’acido valproico aumenta il neurotrasmettitore GABA per calmare l’attività elettrica cerebrale
  • Le benzodiazepine (diazepam, clobazam) potenziano i sistemi calmanti naturali del sistema nervoso
  • Levetiracetam e lamotrigina sono preferiti come soppressori di spike che riducono le scariche EEG anormali
  • Devono essere selezionati con attenzione poiché alcuni farmaci possono peggiorare le crisi o la funzione cognitiva
• Terapia ormonale
  • L’ormone adrenocorticotropo (ACTH) stimola le ghiandole surrenali ed è particolarmente importante per gli spasmi infantili
  • I corticosteroidi (prednisone, prednisolone) riducono l’infiammazione cerebrale e sopprimono l’attività elettrica anormale
  • Il trattamento dura tipicamente diverse settimane con riduzione graduale della dose
  • Richiede monitoraggio ravvicinato a causa di effetti collaterali tra cui irritabilità, aumento di peso e rischio aumentato di infezioni
• Terapia immunitaria
  • Le immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) forniscono anticorpi per calmare la risposta immunitaria iperattiva
  • La plasmaferesi filtra il sangue per rimuovere gli anticorpi dannosi
  • Basata sulla comprensione che il sistema immunitario può contribuire all’infiammazione cerebrale
• Dieta chetogenica
  • Dieta ricca di grassi e molto povera di carboidrati che costringe il corpo a bruciare grassi producendo chetoni
  • I chetoni sembrano avere effetti anticonvulsivanti
  • Richiede calcolo preciso e monitoraggio da parte del dietista e dell’équipe medica
  • Può ridurre significativamente le crisi quando i farmaci falliscono
• Interventi chirurgici
  • La chirurgia cerebrale rimuove o disconnette il tessuto anormale che causa le crisi quando viene identificato un punto focale
  • La stimolazione del nervo vago utilizza un dispositivo impiantato che invia impulsi elettrici per ridurre la frequenza delle crisi
  • La chirurgia viene considerata quando i farmaci non hanno successo ed esiste un obiettivo chirurgico sicuro
  • Richiede una valutazione estensiva che include imaging specializzato e monitoraggio EEG