Emoglobinuria Parossistica Notturna

L’emoglobinuria parossistica notturna è una rara malattia del sangue in cui parte del sistema immunitario attacca e distrugge per errore i globuli rossi e le piastrine sani, portando a gravi complicazioni tra cui anemia, coaguli di sangue e danni agli organi se non trattata.

Indice dei contenuti

• Comprendere l’Emoglobinuria Parossistica Notturna
• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di Rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Diagnosi e Test Diagnostici
• Approcci Terapeutici
• Prognosi e Aspettativa di Vita
• Vivere con l’Emoglobinuria Parossistica Notturna
• Studi Clinici in Corso

Comprendere l’Emoglobinuria Parossistica Notturna

L’emoglobinuria parossistica notturna, comunemente nota come EPN, prende il nome da uno dei suoi sintomi più distintivi. Il termine “parossistica” significa improvviso e irregolare, “notturna” si riferisce al periodo notturno, ed “emoglobinuria” descrive la presenza di emoglobina (la proteina che trasporta l’ossigeno nei globuli rossi) nelle urine. Questa combinazione riflette come le persone colpite possano notare urine scure, bruno-rossastre o color tè, particolarmente al mattino dopo l’accumulo notturno nella vescica.^[1]

Tuttavia, il nome può essere fuorviante perché non tutti coloro che hanno l’EPN sperimentano questo sintomo rivelatore. Molte persone con questa condizione non notano mai urine scure, con meno del 40% che presenta questo segno classico. Invece, possono manifestare principalmente altri sintomi legati alla distruzione dei globuli rossi e ai suoi effetti a cascata in tutto il corpo.^[4][5]

L’EPN è classificata come un disturbo acquisito piuttosto che ereditario. Questo significa che si sviluppa durante la vita di una persona a causa di cambiamenti che si verificano in certe cellule, piuttosto che essere trasmessa dai genitori ai figli. La condizione colpisce le cellule staminali emopoietiche nel midollo osseo, che sono responsabili della creazione di tutti i tipi di cellule del sangue che circolano in tutto il corpo.^[3]

Epidemiologia

L’emoglobinuria parossistica notturna è una condizione estremamente rara. Secondo la ricerca medica, circa 6 persone su ogni milione ricevono una diagnosi di EPN ogni anno. A livello globale, si stima che circa 20.000 persone convivano con questa malattia in tutto il mondo. A causa della sua rarità, l’EPN è classificata come un disturbo ultra-raro, il che può rendere difficile per i professionisti sanitari riconoscerla e diagnosticarla.^[1][5]

La condizione può colpire persone di qualsiasi età, razza o sesso. Tuttavia, viene diagnosticata più comunemente nei giovani adulti, in particolare in quelli tra i 30 e i 40 anni. Alcuni studi suggeriscono che la diagnosi si verifica più frequentemente in persone intorno alla metà dei trent’anni. Le donne hanno una probabilità leggermente maggiore rispetto agli uomini di sviluppare l’EPN, anche se la differenza è modesta.^[1][3][6]

La rarità dell’EPN crea sfide significative nel processo diagnostico. La ricerca mostra che meno del 40% delle persone con EPN riceve una diagnosi entro 12 mesi dalla prima comparsa dei sintomi. Ancora più preoccupante, circa il 24% di tutte le diagnosi di EPN richiede cinque anni o più per essere confermata. Questo ritardo diagnostico si verifica in parte perché i sintomi variano notevolmente da persona a persona e sono spesso comuni a molte altre malattie, causando la facile omissione della condizione.^[5]

Cause

L’emoglobinuria parossistica notturna si verifica quando un cambiamento genetico, chiamato mutazione, si sviluppa in un gene specifico all’interno delle cellule staminali emopoietiche nel midollo osseo. Il midollo osseo è il tessuto spugnoso all’interno di certe ossa dove il corpo produce cellule staminali che alla fine maturano in globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. Questa mutazione avviene durante la vita di una persona piuttosto che essere ereditata dai genitori.^[1][6]

La mutazione genetica nell’EPN colpisce un gene chiamato PIGA, che si trova sul cromosoma X. Il gene PIGA è responsabile della produzione di un componente cruciale chiamato ancore glicosilfosfatidilinositolo (GPI). Queste ancore GPI agiscono come punti di attacco sulla superficie delle cellule, permettendo a importanti proteine protettive di aderire alla membrana cellulare. Quando il gene PIGA muta in una singola cellula staminale, quella cellula non può più produrre ancore GPI funzionali.^[2][3]

Questa cellula staminale mutata si divide poi e crea copie di se stessa, formando una popolazione di cellule staminali anomale. Queste cellule staminali anomale maturano in globuli rossi e piastrine che mancano delle proteine protettive normalmente ancorate alle loro superfici. Due proteine particolarmente importanti mancanti sono CD55 e CD59, che normalmente proteggono le cellule del sangue dall’essere attaccate dal sistema del complemento — una parte del sistema immunitario del corpo progettata per combattere le infezioni.^[2][5]

Senza queste proteine protettive, il sistema del complemento scambia i propri globuli rossi del corpo per invasori stranieri e li distrugge. Questa distruzione avviene all’interno del flusso sanguigno stesso, un processo chiamato emolisi intravascolare. Quando i globuli rossi si rompono, rilasciano la loro emoglobina nel flusso sanguigno, creando quella che i professionisti sanitari chiamano “emoglobina libera”.^[1][4]

Il corpo ha meccanismi per eliminare l’emoglobina libera, inclusa una sostanza chiamata aptoglobina che normalmente interviene per rimuoverla. Tuttavia, nell’EPN, la distruzione dei globuli rossi avviene così rapidamente che il sistema di pulizia non riesce a tenere il passo. Il corpo usa anche l’ossido nitrico per aiutare a gestire l’eccesso di emoglobina, ma questo esaurisce la riserva corporea di questa importante molecola. Senza sufficiente ossido nitrico, le persone possono sperimentare spasmi improvvisi e dolorosi nei muscoli dello stomaco, dell’esofago e della schiena.^[1]

Rimane poco chiaro esattamente perché la mutazione PIGA si verifichi in primo luogo o perché le cellule staminali mutate a volte acquisiscano un vantaggio di crescita rispetto alle cellule staminali normali, permettendo loro di moltiplicarsi e dominare la produzione di cellule del sangue. Questa è un’area di ricerca continua nella comprensione dell’EPN.^[2]

Fattori di Rischio

A differenza di molte malattie, l’emoglobinuria parossistica notturna non ha fattori di rischio tradizionali legati alle scelte di vita, alle esposizioni ambientali o alla storia familiare. Poiché la mutazione genetica si verifica spontaneamente durante la vita di una persona nelle cellule staminali del midollo osseo, non ci sono comportamenti o condizioni prevenibili noti che aumentino la probabilità di sviluppare l’EPN.^[3]

Tuttavia, esiste una connessione notevole tra l’EPN e alcuni altri disturbi del midollo osseo. Le persone che hanno condizioni come l’anemia aplastica (dove il midollo osseo non riesce a produrre abbastanza cellule del sangue) o la sindrome mielodisplastica (dove il midollo osseo produce cellule del sangue anomale) hanno maggiori probabilità di sviluppare l’emoglobinuria parossistica notturna. Questa relazione funziona in entrambe le direzioni — l’EPN può verificarsi come condizione secondaria nelle persone già diagnosticate con questi disturbi del midollo osseo, oppure questi disturbi possono svilupparsi in persone che hanno già l’EPN.^[1][4]

Quando l’EPN si sviluppa da sola senza alcun altro disturbo del midollo osseo, viene definita “EPN primaria”. Quando si verifica insieme o dopo un altro disturbo del midollo osseo, viene chiamata “EPN secondaria”. La presenza di un disturbo del midollo osseo sottostante può influenzare come l’EPN si manifesta e progredisce, così come quali approcci terapeutici potrebbero essere più appropriati.^[4]

Comprendere queste associazioni è importante per i professionisti sanitari quando monitorano i pazienti con disturbi del midollo osseo. Uno screening regolare può essere raccomandato per le persone con condizioni come l’anemia aplastica per rilevare precocemente lo sviluppo dell’EPN, quando il trattamento può essere più efficace.^[11]

Sintomi

I sintomi dell’emoglobinuria parossistica notturna possono variare drasticamente da una persona all’altra, e non tutti sperimentano ogni sintomo. Questa variazione rende l’EPN una sorta di “grande imitatore” in medicina, poiché i suoi sintomi diversi possono assomigliare a molte altre condizioni. La gravità dei sintomi spesso si riferisce a quanto estensivamente la malattia colpisce la produzione e la distruzione delle cellule del sangue.^[5][7]

La distruzione dei globuli rossi porta all’anemia emolitica, che è la carenza di globuli rossi sani nel flusso sanguigno. Questo causa uno dei sintomi più comuni e debilitanti: una profonda fatica e debolezza. Le persone con EPN spesso descrivono una sensazione di esaurimento anche dopo il riposo, che può avere un impatto significativo sulla loro capacità di lavorare, prendersi cura delle loro famiglie o partecipare alle attività quotidiane. Insieme alla fatica, molti sperimentano mancanza di respiro, particolarmente durante l’attività fisica, e un aumento della frequenza cardiaca mentre il corpo fatica a fornire ossigeno ai tessuti con meno globuli rossi funzionali.^[2][3]

Il sintomo classico che dà alla malattia il suo nome — urine scure, bruno-rossastre o color cola — si verifica quando l’emoglobina libera dai globuli rossi distrutti viene filtrata attraverso i reni e appare nelle urine. Questa decolorazione è spesso più evidente al mattino perché l’urina si è concentrata nella vescica durante la notte. Tuttavia, l’emolisi in realtà si verifica durante tutto il giorno, non solo di notte. Alcune persone notano che le loro urine si schiariscono con l’avanzare della giornata.^[1][7]

Molte persone con EPN sperimentano episodi di dolore addominale, che può variare da un lieve disagio a crampi gravi. Alcuni riferiscono anche difficoltà a deglutire o dolore durante la deglutizione, particolarmente quando consumano certi cibi o liquidi. Questi sintomi si verificano principalmente quando la distruzione dei globuli rossi sta avvenendo rapidamente e sono legati a spasmi muscolari causati dall’esaurimento dell’ossido nitrico nel corpo. I muscoli lisci nel sistema digestivo e nei vasi sanguigni richiedono ossido nitrico per funzionare correttamente, e la sua assenza li fa contrarre dolorosamente.^[1][4]

Il mal di testa è un altro disturbo frequente tra le persone con EPN. Questi possono essere correlati alla ridotta fornitura di ossigeno al cervello o ad altri effetti dell’emolisi sulla funzione dei vasi sanguigni. Le persone possono anche notare che appaiono anormalmente pallide, un segno chiamato pallore, che riflette il numero ridotto di globuli rossi in circolazione.^[3]

Poiché l’EPN colpisce anche le piastrine (le cellule del sangue responsabili della coagulazione), alcune persone sperimentano lividi o sanguinamenti insoliti. Possono notare che si formano lividi facilmente da piccoli urti o hanno difficoltà a controllare il sanguinamento da piccoli tagli o lesioni. Al contrario, e in qualche modo paradossalmente, circa il 40% delle persone con EPN sviluppa coaguli di sangue, che rappresentano una delle complicazioni più gravi e potenzialmente letali della malattia.^[3][4]

I coaguli di sangue nell’EPN possono verificarsi in posizioni comuni come le vene profonde delle gambe (causando trombosi venosa profonda) o i polmoni (causando embolia polmonare quando i coaguli si staccano e viaggiano). Tuttavia, l’EPN ha una particolare tendenza a causare coaguli in posizioni insolite, come le vene che drenano il fegato o altri organi addominali. Prima che i trattamenti moderni diventassero disponibili, i coaguli di sangue erano la principale causa di morte nelle persone con EPN.^[4][7]

La carenza di globuli bianchi che può verificarsi con l’EPN rende alcune persone più inclini alle infezioni. Possono sperimentare infezioni ricorrenti o sviluppare febbre più frequentemente del solito. Inoltre, gli uomini con EPN possono sperimentare disfunzione erettile, un’altra conseguenza dell’esaurimento dell’ossido nitrico che colpisce la funzione dei vasi sanguigni.^[3][4]

In rari casi, l’EPN può presentarsi con sintomi infiammatori insoliti. Un numero molto piccolo di individui colpiti sperimenta meningite asettica ricorrente (infiammazione delle membrane che circondano il cervello e il midollo spinale non causata da infezione), eruzioni cutanee rosse pruriginose chiamate orticaria, dolore articolare o malattia infiammatoria intestinale. Questi sintomi infiammatori di solito iniziano prima dei problemi delle cellule del sangue.^[3]

Prevenzione

Poiché l’emoglobinuria parossistica notturna deriva da una mutazione genetica spontanea che si verifica durante la vita di una persona nelle loro cellule del midollo osseo, non ci sono metodi conosciuti per prevenire lo sviluppo della malattia. A differenza delle condizioni influenzate dalla dieta, dall’esercizio fisico, dalle esposizioni ambientali o da fattori genetici ereditari, l’EPN sorge in modo imprevedibile senza fattori scatenanti identificabili che potrebbero essere evitati.^[3]

Tuttavia, per le persone che sono già state diagnosticate con EPN, alcune misure possono aiutare a prevenire le complicazioni e gestire i sintomi. Una strategia preventiva cruciale riguarda la vaccinazione. Le persone con EPN che sono trattate con certi farmaci che bloccano parte del sistema immunitario (inibitori del complemento) diventano più vulnerabili a specifiche infezioni batteriche, in particolare quelle causate dalla Neisseria meningitidis, che può causare meningite e altre infezioni gravi.^[14]

Prima di iniziare il trattamento con inibitori del complemento, i pazienti devono ricevere vaccini meningococcici che proteggono contro diversi ceppi di questo batterio, inclusi i tipi A, C, W e Y. È raccomandato anche il vaccino contro il sierotipo B, che è il ceppo più comune in alcuni paesi. Questi vaccini dovrebbero essere somministrati almeno due settimane prima di iniziare il trattamento per garantire che la protezione si sia sviluppata. Oltre alla vaccinazione, alcuni professionisti sanitari raccomandano che i pazienti assumano antibiotici profilattici (come penicillina o eritromicina) regolarmente per ridurre ulteriormente il rischio di infezione.^[11][14]

Per gli individui con disturbi del midollo osseo come l’anemia aplastica o la sindrome mielodisplastica, che sono associati a un aumentato rischio di sviluppare EPN, lo screening regolare può consentire la diagnosi precoce. Anche se questo non previene l’EPN, permette al trattamento di iniziare prima che si sviluppino complicazioni gravi. I professionisti sanitari possono raccomandare test del sangue periodici per verificare la presenza di cellule EPN nei pazienti con queste condizioni.^[11]

Le persone che convivono con l’EPN possono prendere misure per ridurre i fattori scatenanti che potrebbero peggiorare i loro sintomi. Evitare situazioni che attivano il sistema del complemento — come infezioni, interventi chirurgici o stress fisico significativo — quando possibile può aiutare a minimizzare gli episodi di emolisi. Tuttavia, molti di questi fattori scatenanti sono parti inevitabili della vita, motivo per cui il trattamento medico rimane l’approccio principale per gestire la malattia.^[2]

Fisiopatologia

Comprendere la fisiopatologia dell’emoglobinuria parossistica notturna richiede l’esame di come le cellule del sangue normali vengono prodotte e protette, e cosa succede quando questo processo va storto. La malattia rappresenta un’interazione complessa tra cambiamenti genetici, funzione del sistema immunitario e sopravvivenza delle cellule del sangue.^[7]

Negli individui sani, le cellule staminali emopoietiche nel midollo osseo producono tutti i tipi di cellule del sangue. Queste cellule staminali possiedono un gene PIGA normalmente funzionante che crea ancore GPI — molecole specializzate che agiscono come punti di attacco sulla superficie cellulare. Varie proteine protettive usano queste ancore per attaccarsi all’esterno delle cellule del sangue. Tra queste ci sono CD55 e CD59, che sono proteine regolatrici del complemento che servono come scudi contro il sistema del complemento.^[2][5]

Il sistema del complemento è parte del sistema immunitario innato del corpo, progettato per identificare e distruggere patogeni invasori come batteri e virus. Consiste in una cascata di proteine che, quando attivate, possono creare fori nelle membrane cellulari, causando lo scoppio e la morte delle cellule. Questo processo è essenziale per combattere le infezioni, ma deve essere attentamente controllato per prevenire l’attacco alle cellule del corpo stesso.^[4]

Quando il gene PIGA muta in una cellula staminale, quella cellula perde la capacità di produrre ancore GPI. Man mano che questa cellula staminale mutata si divide e matura in globuli rossi e piastrine, queste cellule emergono senza le proteine protettive regolatrici del complemento CD55 e CD59 sulle loro superfici. Senza questa protezione, diventano vulnerabili all’attacco del sistema del complemento, che le identifica erroneamente come cellule straniere e le distrugge.^[1][2]

La distruzione avviene attraverso un processo in cui le proteine del complemento si assemblano sulla superficie cellulare e formano una struttura chiamata complesso di attacco alla membrana o complesso del complemento terminale. Questo complesso crea pori nella membrana cellulare, permettendo all’acqua e agli ioni di fluire all’interno, causando il rigonfiamento e lo scoppio della cellula. Poiché questo avviene all’interno dei vasi sanguigni stessi (emolisi intravascolare), il contenuto dei globuli rossi si riversa direttamente nel flusso sanguigno.^[8]

Quando i globuli rossi si rompono, rilasciano la loro emoglobina nel plasma. Normalmente, una proteina chiamata aptoglobina si lega rapidamente all’emoglobina libera e la trasporta al fegato per l’elaborazione. Tuttavia, nell’EPN, la distruzione continua dei globuli rossi produce più emoglobina libera di quanto l’aptoglobina possa gestire, portando a uno stato di esaurimento dell’aptoglobina. L’emoglobina libera in eccesso circola nel flusso sanguigno e alla fine passa attraverso i reni, apparendo nelle urine e causando il suo caratteristico colore scuro.^[1]

L’emoglobina libera ha un altro effetto importante: si lega e consuma l’ossido nitrico, una molecola cruciale che aiuta i vasi sanguigni a rilassarsi e mantenere un flusso sanguigno adeguato. L’ossido nitrico è essenziale per la funzione dei muscoli lisci in tutto il corpo, inclusi i vasi sanguigni, il tratto digestivo e il tessuto erettile. L’esaurimento dell’ossido nitrico porta a diversi sintomi dell’EPN, inclusi spasmi muscolari dolorosi, difficoltà a deglutire, dolore addominale e disfunzione erettile.^[4][9]

La perdita di ossido nitrico e la presenza di emoglobina libera contribuiscono anche all’alto tasso di formazione di coaguli di sangue nell’EPN. Le piastrine vengono attivate e il normale equilibrio tra meccanismi di coagulazione e anti-coagulazione viene interrotto. Inoltre, le piastrine EPN mancano delle stesse proteine protettive dei globuli rossi, rendendole più suscettibili all’attivazione mediata dal complemento, che innesca la coagulazione. Questo spiega perché le persone con EPN affrontano un rischio aumentato di trombosi nonostante abbiano anche meno piastrine complessive.^[4]

Il midollo osseo tenta di compensare la distruzione continua dei globuli rossi aumentando la produzione. Tuttavia, in molti casi, il midollo osseo nelle persone con EPN è già compromesso, funzionando al di sotto della capacità normale. Questo porta a uno stato in cui il midollo osseo non riesce a tenere il passo con la domanda, risultando in anemia persistente. Alcune persone sviluppano un completo fallimento del midollo osseo nel tempo, una complicazione grave che richiede approcci terapeutici diversi.^[1][7]

La gravità dei sintomi nell’EPN spesso si riferisce alla proporzione di cellule del sangue colpite. Il test di citometria a flusso può determinare quale percentuale delle cellule del sangue di una persona manca di proteine ancorate a GPI. Le persone con un “clone EPN” più grande (percentuale più alta di cellule anomale) tipicamente sperimentano emolisi e sintomi più gravi. Tuttavia, anche le persone con cloni relativamente piccoli possono sviluppare complicazioni serie come i coaguli di sangue.^[7]

Un aspetto interessante della fisiopatologia dell’EPN è perché le cellule staminali mutate a volte si espandono per dominare la produzione di cellule del sangue. Una teoria suggerisce che nel contesto di disturbi del midollo osseo come l’anemia aplastica, dove il sistema immunitario attacca le cellule staminali, le cellule EPN potrebbero avere un vantaggio di sopravvivenza perché mancano di certe proteine di superficie che sono bersagli dell’attacco immunitario. Questo permette loro di sopravvivere e proliferare mentre le cellule staminali normali vengono distrutte.^[2]

Diagnosi e Test Diagnostici

Chi Dovrebbe Sottoporsi a Test Diagnostici per l’EPN

Se noti sintomi insoliti come urine di colore scuro al mattino, stanchezza persistente o inspiegabile mancanza di respiro, potrebbe essere il momento di richiedere una valutazione medica. L’emoglobinuria parossistica notturna può essere difficile da riconoscere perché i suoi sintomi spesso si sovrappongono con altre condizioni. Molte persone sperimentano segni gradualmente, il che può ritardare significativamente la diagnosi.^[1]

Chiunque sperimenti sintomi insoliti legati al sangue dovrebbe considerare di parlare con il proprio medico di famiglia riguardo agli esami. Questo è particolarmente importante per le persone che hanno già disturbi del midollo osseo come l’anemia aplastica (una condizione in cui il midollo osseo non produce abbastanza cellule del sangue) o la sindrome mielodisplastica (un gruppo di disturbi in cui il midollo osseo produce cellule del sangue anomale). Questi individui hanno una probabilità più elevata di sviluppare l’EPN e dovrebbero essere monitorati più attentamente.^[1]

Il momento della diagnosi è molto importante. Sfortunatamente, meno del 40% delle persone con EPN riceve una diagnosi entro il primo anno dalla comparsa dei sintomi, e quasi un quarto di tutte le diagnosi richiede cinque anni o più. Questo ritardo può verificarsi perché i sintomi compaiono gradualmente e sono comuni a molte altre malattie, rendendo l’EPN facile da trascurare.^[5]

La diagnosi precoce attraverso test appropriati può fare una differenza significativa nei risultati. Quando l’EPN viene identificata tempestivamente, il trattamento può iniziare prima, prevenendo potenzialmente complicazioni gravi come i coaguli di sangue, che storicamente sono stati la principale causa di morte nelle persone con questa condizione.^[14]

Metodi Diagnostici Classici

La diagnosi dell’EPN inizia con il riconoscimento del quadro di sintomi e la comprensione della tua storia medica. Il tuo medico vorrà sapere di eventuali episodi di urine scure, quanto spesso ti senti stanco o debole, se hai avuto coaguli di sangue e se hai condizioni esistenti del midollo osseo. Un esame fisico può rivelare segni come pelle pallida dovuta all’anemia o piccoli puntini rossi sulla pelle che indicano sanguinamento sotto la superficie.^[1]

La base della diagnosi di EPN si basa sugli esami del sangue. Le analisi del sangue standard possono rivelare indizi importanti. Un emocromo completo può mostrare numeri bassi di globuli rossi (indicando anemia), globuli bianchi bassi (suggerendo vulnerabilità alle infezioni) o piastrine basse (che possono causare problemi di sanguinamento). Ulteriori esami del sangue potrebbero rilevare livelli elevati di una sostanza chiamata lattato deidrogenasi o LDH, che aumenta quando i globuli rossi si distruggono. La presenza di emoglobina libera nel sangue—emoglobina che è stata rilasciata dai globuli rossi distrutti—è un altro indicatore chiave.^[1]

Anche l’esame delle urine può fornire informazioni preziose. Quando l’emoglobina dai globuli rossi distrutti passa attraverso i reni e nelle urine, l’analisi di laboratorio può rilevarla. Questo è ciò che causa il caratteristico colore scuro che dà alla malattia parte del suo nome. Tuttavia, è importante capire che non tutte le persone con EPN avranno urine scure visibili, specialmente nelle fasi iniziali o nei casi in cui l’attività della malattia è più bassa.^[1]

Citometria a Flusso: Il Test di Riferimento

Il modo più accurato e affidabile per diagnosticare l’EPN è attraverso una tecnica di laboratorio specializzata chiamata citometria a flusso. Questo test esamina le tue cellule del sangue per determinare se mancano le proteine protettive che normalmente le proteggono dall’attacco del sistema del complemento del tuo sistema immunitario (una parte del sistema immunitario che aiuta a combattere le infezioni ma può erroneamente attaccare le cellule del corpo nell’EPN).^[2]

Nell’EPN, un cambiamento genetico nelle cellule staminali del midollo osseo impedisce la produzione di un’ancora proteica chiamata GPI (glicosilfosfatidilinositolo). Questa ancora normalmente tiene le proteine protettive chiamate CD55 e CD59 sulla superficie delle cellule del sangue. Senza queste proteine, i globuli rossi diventano vulnerabili alla distruzione da parte del sistema del complemento. La citometria a flusso può identificare quali cellule del sangue mancano di questi marcatori protettivi e misurare quale percentuale delle tue cellule del sangue è colpita.^[2]

Il test di citometria a flusso funziona utilizzando marcatori fluorescenti speciali che si attaccano alle proteine di superficie normali. Quando il tuo campione di sangue viene analizzato sotto il citometro a flusso, le cellule con proteine normali si illumineranno, mentre le cellule EPN prive di queste proteine non lo faranno. Questo permette agli specialisti di laboratorio di contare quante delle tue cellule del sangue sono colpite e in che misura, il che aiuta i medici a comprendere la gravità della tua condizione.^[13]

Test Storici e Loro Limitazioni

Prima che la citometria a flusso diventasse ampiamente disponibile, i medici utilizzavano altri test per diagnosticare l’EPN. Uno dei più vecchi è il test di Ham, chiamato anche test del siero acidificato, che fu sviluppato nel 1937. In questo test, i globuli rossi di un paziente vengono mescolati con siero acidificato in una provetta. Se le cellule si disgregano in questo ambiente acido, suggerisce l’EPN. Sebbene questo test fosse rivoluzionario al suo tempo, è meno accurato e meno sensibile dei moderni metodi di citometria a flusso.^[2]

Un altro test storico è il test di emolisi al saccarosio, che funziona su un principio simile esponendo i globuli rossi a una soluzione a basso contenuto di sale per vedere se si disgregano più facilmente delle cellule normali. Entrambi questi test più vecchi sono stati in gran parte sostituiti dalla citometria a flusso nella pratica medica moderna perché il metodo più recente fornisce informazioni molto più dettagliate e affidabili sulla malattia.^[13]

Prognosi e Tasso di Sopravvivenza

Le prospettive per le persone che vivono con emoglobinuria parossistica notturna sono migliorate notevolmente negli ultimi anni, in particolare con lo sviluppo di nuovi trattamenti. Decenni fa, il tasso di sopravvivenza a dieci anni per l’EPN era solo di circa il 50%, il che significa che metà delle persone con diagnosi della condizione non sarebbe sopravvissuta oltre i dieci anni. Tuttavia, i progressi nelle cure mediche negli ultimi 15 anni hanno trasformato significativamente questo quadro. Oggi, con un trattamento appropriato, la sopravvivenza è migliorata a più del 75% e molti pazienti possono aspettarsi un’aspettativa di vita che si avvicina a quella delle persone senza la malattia.^[2]

Diversi fattori influenzano la prognosi individuale con l’EPN. La dimensione della popolazione di cellule anomale—cioè quale percentuale delle tue cellule del sangue è colpita—gioca un ruolo importante nella gravità della malattia. Le persone con popolazioni più grandi di cellule EPN tipicamente sperimentano emolisi più grave e un rischio più alto di complicazioni. La presenza di condizioni sottostanti di insufficienza del midollo osseo, come anemia aplastica o sindrome mielodisplastica, può anche influenzare i risultati. Inoltre, se qualcuno ha sperimentato coaguli di sangue in passato è un fattore prognostico significativo, poiché la trombosi rimane una delle complicazioni più gravi e potenzialmente mortali dell’EPN.^[7]

Lo sviluppo di farmaci inibitori del complemento è stato il fattore più significativo nel miglioramento della prognosi. Questi trattamenti riducono drasticamente il rischio di trombosi, che storicamente ha causato la morte in circa il 50% delle persone con EPN. I pazienti che ricevono un trattamento appropriato con inibitori del complemento possono spesso vivere vite relativamente normali con sintomi ben controllati.^[7]

Approcci Terapeutici

Come Funzionano gli Approcci Terapeutici per l’EPN

L’obiettivo principale nel trattamento dell’emoglobinuria parossistica notturna è fermare la distruzione dei globuli rossi, prevenire pericolosi coaguli di sangue e migliorare la capacità dei pazienti di svolgere le attività quotidiane. Questa rara condizione colpisce solo circa 6 persone su ogni milione all’anno, e poiché varia notevolmente da persona a persona, il trattamento deve essere adattato alle esigenze e ai sintomi specifici di ciascun individuo.^[1]

Le strategie terapeutiche dipendono da diversi fattori, tra cui la gravità dei sintomi, se si sono verificati coaguli di sangue e quanto la malattia stia influenzando la qualità di vita del paziente. Alcune persone con quantità molto piccole di cellule anomale potrebbero necessitare di poco o nessun trattamento, mentre altre richiedono un intervento medico intensivo per gestire complicazioni gravi.^[5]

Trattamenti Medici Standard

L’approccio terapeutico principale per l’EPN prevede l’uso di farmaci chiamati inibitori del complemento, che sono proteine speciali progettate per impedire al sistema immunitario di distruggere i globuli rossi. Il sistema del complemento è parte del meccanismo di difesa naturale del corpo, ma nell’EPN attacca erroneamente le cellule del sangue del paziente perché mancano di proteine protettive sulla loro superficie.^[1]

Eculizumab, commercializzato con il nome Soliris, è stato il primo farmaco specificamente approvato per il trattamento dell’EPN, ricevendo l’autorizzazione in Europa nel 2007. Questo medicinale è un anticorpo monoclonale, il che significa che è una proteina prodotta in laboratorio che colpisce una parte specifica del sistema immunitario. L’eculizumab si attacca a una proteina chiamata C5 nel sistema del complemento e la blocca, prevenendo la catena di eventi che porta alla distruzione dei globuli rossi.^[14]

L’eculizumab viene somministrato tramite infusione endovenosa, il che significa che viene somministrato direttamente in vena. I pazienti ricevono tipicamente il trattamento una volta ogni due settimane su base continuativa. In molti paesi, compreso il Regno Unito, gli infermieri possono somministrare questo farmaco a casa del paziente, rendendo il trattamento più conveniente. Ogni infusione dura solitamente circa 30 minuti, con l’infermiere che monitora la pressione sanguigna e la temperatura prima e dopo per controllare eventuali reazioni.^[14]

Un altro inibitore del complemento chiamato ravulizumab, venduto come Ultomiris, funziona in modo simile all’eculizumab bloccando la proteina C5. La differenza principale è che il ravulizumab dura più a lungo nel corpo, quindi i pazienti necessitano di infusioni solo ogni otto settimane invece che ogni due settimane. Questa frequenza di trattamento ridotta può migliorare significativamente la qualità della vita riducendo il peso delle frequenti visite ospedaliere o ambulatoriali. Il ravulizumab è stato approvato negli Stati Uniti nel dicembre 2018 e in Europa nel luglio 2019.^[14]

Pegcetacoplan, conosciuto come Empaveli, rappresenta un approccio diverso. Invece di bloccare C5, questo farmaco colpisce C3, che è un’altra proteina nel sistema del complemento. Bloccando in un punto precedente della cascata del complemento, il pegcetacoplan può aiutare i pazienti che continuano a sperimentare la distruzione dei globuli rossi nonostante il trattamento con inibitori C5. Viene somministrato come infusione sottocutanea (sotto la pelle) due volte alla settimana.^[10]

Un nuovo farmaco orale chiamato iptacopan è stato approvato dalla Food and Drug Administration statunitense nel 2023. Questo farmaco inibisce il fattore B, un componente della via alternativa del complemento. Il vantaggio dell’iptacopan è che si presenta come una pillola piuttosto che un’infusione, il che molti pazienti trovano più conveniente. È indicato come monoterapia, il che significa che può essere utilizzato come unico trattamento per l’EPN.^[10]

Danicopan è un inibitore selettivo del fattore D del complemento che ha ricevuto l’approvazione della FDA nel 2024. Questo farmaco è specificamente progettato per essere aggiunto alla terapia con inibitori C5 per i pazienti che continuano a sperimentare la distruzione dei globuli rossi al di fuori dei vasi sanguigni, nota come emolisi extravascolare. Alcuni pazienti trattati con inibitori C5 hanno ancora anemia e necessitano di trasfusioni di sangue perché i globuli rossi vengono distrutti nel fegato e nella milza piuttosto che nel flusso sanguigno. Il danicopan aiuta ad affrontare questo problema persistente.^[10]

Questi farmaci inibitori del complemento non curano l’EPN, ma riducono drasticamente i sintomi e, cosa più importante, prevengono i coaguli di sangue, che erano la principale causa di morte nei pazienti con EPN. Le linee guida cliniche raccomandano di iniziare la terapia con inibitori del complemento per i pazienti con emolisi che causa sintomi clinici o per coloro che presentano coaguli di sangue. Il trattamento continua indefinitamente, poiché interromperlo porta solitamente a un ritorno dei sintomi.^[8]

Per i pazienti che sviluppano coaguli di sangue, è essenziale un trattamento immediato con anticoagulanti (fluidificanti del sangue). Inizialmente viene utilizzato un farmaco chiamato eparina, seguito da un trattamento a lungo termine con anticoagulanti orali come il warfarin. I pazienti che iniziano la terapia con inibitori del complemento e non sono già in terapia anticoagulante possono iniziare questo farmaco per prevenire i coaguli. Tuttavia, i fluidificanti del sangue comportano rischi propri, in particolare un aumento del sanguinamento, quindi i pazienti devono essere attentamente monitorati.^[10]

Alcuni pazienti possono ricevere corticosteroidi come il prednisone per aiutare a controllare l’emolisi, tipicamente a dosi di 20-40 mg al giorno durante gli episodi di distruzione dei globuli rossi. Tuttavia, gli steroidi forniscono solo un beneficio modesto e possono causare effetti collaterali significativi con l’uso a lungo termine, tra cui aumento di peso, pressione alta, diabete e ossa indebolite. Per questo motivo, vengono utilizzati con cautela e generalmente in combinazione con altri trattamenti.^[10]

Le trasfusioni di sangue sono talvolta necessarie quando l’anemia diventa grave e causa sintomi come estrema stanchezza, mancanza di respiro o battito cardiaco accelerato. Le trasfusioni forniscono un sollievo temporaneo aumentando il numero di globuli rossi, ma non affrontano il problema sottostante. Alcuni pazienti richiedono trasfusioni regolari per mantenere conteggi ematici adeguati, anche se l’obiettivo della terapia con inibitori del complemento è ridurre o eliminare questa necessità.^[11]

I pazienti possono anche ricevere integratori di ferro e acido folico per supportare la produzione di nuovi globuli rossi. Quando i globuli rossi si disgregano nell’EPN, il ferro viene perso attraverso i reni nelle urine, portando potenzialmente a una carenza di ferro. L’acido folico è una vitamina che aiuta il midollo osseo a produrre nuove cellule del sangue. Questi integratori aiutano il corpo a compensare la distruzione cellulare in corso.^[12]

L’unico trattamento che può veramente curare l’EPN è un trapianto di midollo osseo allogenico, chiamato anche trapianto di cellule staminali. Questa procedura sostituisce le cellule staminali ematopoietiche anomale del paziente con quelle sane di un donatore, solitamente un parente stretto. Tuttavia, il trapianto di midollo osseo comporta rischi significativi, tra cui infezioni gravi, danni agli organi e malattia del trapianto contro l’ospite, in cui le cellule del donatore attaccano il corpo del paziente. I dati storici hanno mostrato un tasso di mortalità del 42% a 12 mesi tra i pazienti con EPN che hanno ricevuto trapianti tra il 1988 e il 2006. A causa di questi rischi gravi, il trapianto è tipicamente riservato solo ai pazienti con grave insufficienza del midollo osseo o complicazioni potenzialmente letali che non rispondono ad altri trattamenti.^[8]

Trattamenti Innovativi in Sperimentazione

I ricercatori continuano a sviluppare nuove terapie che potrebbero offrire risultati migliori, meno effetti collaterali o una somministrazione più conveniente rispetto ai trattamenti attuali. Gli studi clinici sono ricerche in cui nuovi farmaci o approcci terapeutici vengono testati su pazienti volontari per determinare se sono sicuri ed efficaci.^[11]

Crovalimab è un inibitore sperimentale C5 del complemento studiato come alternativa a eculizumab e ravulizumab. Come questi farmaci, il crovalimab è un anticorpo monoclonale che blocca il clivaggio di C5, prevenendo l’attivazione del complemento. I primi studi clinici hanno mostrato risultati promettenti, con i pazienti che sperimentano il controllo dell’emolisi e il miglioramento dei sintomi. Un potenziale vantaggio del crovalimab è il suo schema di dosaggio, che i ricercatori stanno esplorando per ottimizzare la convenienza del paziente mantenendo l’efficacia.^[11]

Gli inibitori del complemento di nuova generazione sono progettati per affrontare alcune limitazioni delle terapie attuali. Alcuni pazienti trattati con inibitori C5 continuano a sperimentare anemia e necessitano di trasfusioni di sangue perché i globuli rossi vengono ancora distrutti, solo attraverso un meccanismo diverso chiamato emolisi extravascolare. I farmaci più recenti che colpiscono diversi punti nella via del complemento potrebbero fornire una protezione più completa.^[10]

Prognosi e Aspettativa di Vita

Comprendere la Prognosi

Le prospettive per le persone che convivono con l’emoglobinuria parossistica notturna sono cambiate drasticamente negli ultimi decenni. Capire cosa aspettarsi può aiutare i pazienti e le famiglie a prepararsi emotivamente e praticamente per il percorso che li attende.^[2]

Storicamente, la prognosi per l’EPN era piuttosto seria. Circa quattro o cinque decenni fa, solo circa la metà delle persone con diagnosi di questa condizione sopravviveva dieci anni dopo la diagnosi. Questa statistica preoccupante rifletteva le limitate opzioni di trattamento disponibili e le complicazioni potenzialmente mortali che potevano svilupparsi, in particolare i pericolosi coaguli di sangue che erano difficili da prevenire o gestire.^[2]

Il quadro oggi è significativamente più luminoso, grazie ai progressi nel trattamento degli ultimi quindici anni. Lo sviluppo di farmaci chiamati inibitori del complemento – medicinali che bloccano parte del sistema immunitario responsabile della distruzione dei globuli rossi – ha trasformato i tassi di sopravvivenza. I dati attuali mostrano che più del 75% delle persone con EPN ora sopravvive oltre dieci anni con un trattamento adeguato. Questo rappresenta un miglioramento notevole che ha dato speranza a innumerevoli pazienti e famiglie.^[2]

Il rischio più significativo per l’aspettativa di vita nell’EPN deriva dalle complicazioni trombotiche, che sono coaguli di sangue che possono formarsi in luoghi insoliti in tutto il corpo. Questi coaguli storicamente causavano circa il 50% dei decessi nelle persone con EPN. Possono svilupparsi in posizioni comuni come le gambe e i polmoni, ma anche in sedi più insolite come le vene del fegato, le vene addominali o persino i vasi cerebrali.^[4][7]

Il trattamento moderno con inibitori del complemento ha ridotto drasticamente l’insorgenza di coaguli di sangue. Questi farmaci, che includono eculizumab e ravulizumab, hanno migliorato l’aspettativa di vita al punto che ora potrebbe essere equivalente a quella della popolazione generale per i pazienti trattati. Questo significa che con cure mediche adeguate, molte persone con EPN possono aspettarsi di vivere una durata di vita normale.^[4][14]

Possibili Complicazioni

L’EPN può portare a una serie di complicazioni che colpiscono più sistemi di organi in tutto il corpo. La complicazione più grave e potenzialmente mortale è la trombosi, o formazione di coaguli di sangue. Nell’EPN, i coaguli possono svilupparsi in posizioni dove raramente si vedono in altre condizioni. Questi includono le vene epatiche del fegato, causando una condizione chiamata sindrome di Budd-Chiari; vene addominali; vene cerebrali nel cervello; e vene appena sotto la pelle.^[4][7]

La malattia renale cronica è un’altra complicazione significativa che si sviluppa nel tempo in molti pazienti con EPN. I reni vengono danneggiati dal costante filtraggio dell’emoglobina libera dal flusso sanguigno. Questa esposizione continua causa infiammazione e cicatrizzazione all’interno del tessuto renale, riducendo gradualmente la funzione renale. Nei casi gravi, questo può progredire fino all’insufficienza renale che richiede dialisi o trapianto.^[1][9]

L’anemia emolitica stessa diventa un problema cronico. Questo tipo di anemia differisce dalla semplice carenza di ferro perché è causata dalla distruzione prematura dei globuli rossi piuttosto che da una produzione inadeguata. Il corpo fatica a mantenere abbastanza globuli rossi sani, portando a affaticamento e debolezza persistenti che possono essere debilitanti.^[3][6]

Vivere con l’Emoglobinuria Parossistica Notturna

Impatto sulla Vita Quotidiana

Vivere con l’emoglobinuria parossistica notturna influisce su quasi ogni aspetto della vita quotidiana, dalle capacità fisiche al benessere emotivo, al lavoro, alle relazioni e alle attività ricreative. L’impatto della malattia varia considerevolmente da persona a persona a seconda della gravità della malattia e dello stato del trattamento.^[5]

L’affaticamento è forse il sintomo più universalmente sperimentato e debilitante che colpisce la vita quotidiana. Questa non è la normale stanchezza che migliora con il riposo; è un esaurimento profondo che può rendere travolgenti anche i compiti semplici. Alzarsi dal letto, preparare i pasti o mantenere l’igiene personale possono diventare sfide importanti. Molti pazienti descrivono la sensazione di muoversi attraverso fango denso.^[2][16]

La vita lavorativa spesso richiede aggiustamenti significativi. Molte persone con EPN faticano a mantenere un impiego a tempo pieno, in particolare in lavori fisicamente impegnativi. L’imprevedibilità dei sintomi significa che i pazienti potrebbero aver bisogno di frequenti appuntamenti medici per infusioni, esami del sangue o consultazioni. Alcuni pazienti possono continuare a lavorare con modifiche come orari flessibili, opzioni di lavoro a distanza o orari ridotti.^[5][16]

Le attività fisiche e l’esercizio presentano una sfida complessa. Mentre l’attività fisica leggera regolare può migliorare la salute generale e i livelli di energia, l’esercizio intenso può innescare problemi. I pazienti devono imparare ad ascoltare attentamente i loro corpi, riconoscendo quando andare avanti e quando riposare. Camminare, lavori domestici leggeri e lavori in giardino possono essere gestibili, mentre sport competitivi o sessioni intense in palestra potrebbero non essere possibili.^[15][16]

La vita sociale e le relazioni possono soffrire. L’affaticamento e i sintomi imprevedibili rendono difficile impegnarsi in piani sociali. I pazienti potrebbero dover cancellare all’ultimo minuto quando stanno avendo una brutta giornata. Amici e familiari che non comprendono la malattia possono interpretare questo come superficialità o mancanza di interesse. Mantenere le connessioni sociali richiede amici e familiari comprensivi disposti ad adattare i piani secondo necessità.^[5]

Supporto per i Familiari

Quando a qualcuno viene diagnosticata l’emoglobinuria parossistica notturna, i loro familiari e amici intimi diventano partner cruciali nella gestione della malattia. I familiari dovrebbero prima educarsi sull’EPN. Questa condizione rara è sconosciuta alla maggior parte delle persone, compresi molti operatori sanitari. Imparare sul meccanismo della malattia, i sintomi, le complicazioni e i trattamenti aiuta i familiari a capire cosa sta sperimentando la persona cara.^[18][19]

Gli studi clinici rappresentano un’opzione importante che le famiglie dovrebbero comprendere. Mentre i trattamenti attuali hanno migliorato drasticamente i risultati per l’EPN, la ricerca continua a sviluppare terapie migliori con meno effetti collaterali, programmi di somministrazione più convenienti o efficacia migliorata. Le famiglie possono aiutare i pazienti a trovare studi clinici appropriati lavorando insieme per cercare nei database degli studi.^[12][19]

I familiari forniscono supporto pratico inestimabile. Un semplice aiuto pratico con le faccende domestiche, la preparazione dei pasti o le commissioni può fare un’enorme differenza quando la fatica è travolgente. Accompagnare il paziente agli appuntamenti medici serve a molteplici scopi. Avere un’altra persona presente aiuta a garantire che le informazioni siano comprese e ricordate. I familiari possono fare domande che il paziente potrebbe non pensare o sentirsi troppo sopraffatto per porre.^[16][18]

Studi Clinici in Corso

L’emoglobinuria parossistica notturna è una malattia rara del sangue caratterizzata dalla distruzione prematura dei globuli rossi. Questa condizione si verifica a causa di un difetto nelle proteine di superficie dei globuli rossi, che li rende vulnerabili all’attacco del sistema immunitario. I pazienti possono manifestare sintomi quali affaticamento, urine di colore scuro (specialmente al mattino), dolore addominale e difficoltà respiratorie.

Attualmente la ricerca medica sta sviluppando nuove terapie per migliorare la qualità di vita dei pazienti affetti da EPN. Gli studi clinici in corso valutano l’efficacia e la sicurezza di diversi farmaci, molti dei quali appartengono alla classe degli inibitori del complemento, progettati per proteggere i globuli rossi dalla distruzione immunitaria.

Nel database europeo sono registrati complessivamente 14 studi clinici sull’emoglobinuria parossistica notturna. Di seguito presentiamo informazioni su alcuni degli studi attualmente attivi in diversi paesi europei.

Studio sulla sicurezza ed efficacia di crovalimab

Localizzazione: Francia, Germania, Ungheria, Italia

Questo studio clinico valuta crovalimab, un anticorpo monoclonale progettato per bloccare una parte del sistema immunitario iperattiva nei pazienti con EPN. Il farmaco può essere somministrato attraverso iniezioni sottocutanee o infusioni endovenose. I partecipanti riceveranno dosi multiple di crovalimab per un periodo di cinque mesi, durante il quale verranno monitorati i parametri ematici e i sintomi correlati all’EPN, come l’affaticamento e la qualità della vita.

Studio su danicopan con ravulizumab o eculizumab per bambini

Localizzazione: Francia

Questo studio è dedicato ai pazienti pediatrici (età 12-17 anni) con EPN che presentano significativa emolisi extravascolare. Il trial valuta danicopan come terapia aggiuntiva a ravulizumab o eculizumab. Danicopan viene somministrato in forma di compressa rivestita da assumere per via orale. L’obiettivo principale è misurare il cambiamento nei livelli di emoglobina dalla baseline alla settimana 12.

Studio sull’ottimizzazione del dosaggio di ravulizumab

Localizzazione: Paesi Bassi

Questo studio olandese confronta due strategie di dosaggio del ravulizumab in pazienti adulti con EPN: il dosaggio standard rispetto a un dosaggio personalizzato adattato alle esigenze individuali. L’obiettivo è determinare se il dosaggio personalizzato possa offrire risultati migliori in termini di efficacia e sicurezza.

Studio sull’efficacia e sicurezza di iptacopan

Localizzazione: Francia, Germania, Italia, Spagna

Questo studio multinazionale valuta iptacopan, un farmaco orale assunto due volte al giorno sotto forma di capsule. Lo studio è rivolto a pazienti adulti (18 anni o più) già in trattamento stabile con anticorpi anti-C5 (eculizumab o ravulizumab endovenoso) da almeno 6 mesi. L’obiettivo è determinare se il passaggio a iptacopan sia altrettanto efficace del trattamento standard.

Studio sulla sicurezza a lungo termine di danicopan

Localizzazione: Repubblica Ceca, Francia, Grecia, Italia, Polonia, Spagna

Questo studio di estensione a lungo termine è dedicato a pazienti che hanno completato un precedente studio clinico con danicopan come terapia aggiuntiva. L’obiettivo principale è valutare la sicurezza a lungo termine di questa combinazione terapeutica. Durante lo studio verranno monitorati gli eventi avversi, i cambiamenti nei livelli di emoglobina e la qualità della vita.

D006461
D59.5

PNH, Sindrome di Marchiafava-Micheli, Emoglobinuria notturna parossistica

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