L’emofilia B senza inibitori è una malattia emorragica genetica che richiede una gestione per tutta la vita, ma gli approcci terapeutici moderni hanno trasformato la vita delle persone colpite, permettendo a molti di condurre un’esistenza attiva e soddisfacente con cure e supporto adeguati.

Gli obiettivi della cura per l’emofilia B

Quando a qualcuno viene diagnosticata l’emofilia B, l’attenzione delle cure mediche si concentra principalmente sulla prevenzione degli episodi emorragici, sul controllo dei sintomi quando si verifica un sanguinamento e sulla protezione delle articolazioni e degli organi da danni a lungo termine. Questa condizione ereditaria è causata da una carenza del fattore IX della coagulazione, una proteina essenziale affinché il sangue possa formare coaguli in modo corretto^[1][2]. Gli obiettivi del trattamento variano a seconda della gravità della condizione e delle caratteristiche individuali di ciascun paziente, inclusi l’età, il livello di attività e la storia degli episodi emorragici.

La pietra angolare della cura consiste nel sostituire il fattore della coagulazione mancante per aiutare il sangue a coagulare normalmente. Oltre al controllo immediato del sanguinamento, il trattamento mira a migliorare la qualità della vita riducendo il dolore, mantenendo la funzionalità articolare e permettendo alle persone di partecipare alle attività quotidiane con restrizioni minime^[3]. Per bambini e adolescenti, un trattamento adeguato può prevenire il danno articolare che in passato lasciava molte persone con emofilia disabili.

Le società mediche e i gruppi di esperti hanno sviluppato linee guida complete per il trattamento dell’emofilia B, basate su decenni di ricerca ed esperienza clinica. Questi standard aiutano i medici a scegliere gli approcci migliori per situazioni diverse^[5]. Allo stesso tempo, gli scienziati continuano a esplorare terapie innovative attraverso studi clinici, cercando trattamenti che funzionino meglio, durino più a lungo o richiedano una somministrazione meno frequente. Alcuni di questi approcci sperimentali agiscono attraverso meccanismi completamente diversi rispetto alla terapia sostitutiva tradizionale.

Approcci terapeutici standard

Il trattamento più utilizzato per l’emofilia B è chiamato terapia sostitutiva, che prevede l’infusione di concentrati del fattore IX della coagulazione direttamente nel flusso sanguigno attraverso una vena^[9][12]. Questo approccio sostituisce letteralmente ciò che il corpo non riesce a produrre da solo. Il fattore infuso circola attraverso il sangue, ripristinando temporaneamente la capacità di formare coaguli e fermare il sanguinamento.

Esistono due tipi principali di concentrati del fattore IX disponibili. I concentrati del fattore derivati dal plasma sono prodotti dal plasma sanguigno umano donato da molti individui. Il plasma viene sottoposto a molteplici fasi di lavorazione per estrarre e purificare i fattori della coagulazione, quindi viene trattato con tecniche speciali per eliminare o inattivare eventuali virus che potrebbero essere presenti^[13]. I prodotti plasmatici moderni sono considerati estremamente sicuri, con un rischio praticamente nullo di trasmettere infezioni trasmesse dal sangue come l’epatite o l’HIV, che rappresentava un problema grave con i prodotti più vecchi negli anni ’80^[2].

Il secondo tipo è rappresentato dai concentrati del fattore IX ricombinante, che vengono prodotti in laboratorio utilizzando la tecnologia dell’ingegneria genetica invece del plasma umano^[13][14]. Poiché questi prodotti non contengono componenti del sangue umano, non comportano alcun rischio di trasmissione virale. I gruppi consultivi medici raccomandano vivamente l’uso di prodotti ricombinanti quando disponibili. I nomi commerciali specifici dei concentrati del fattore IX ricombinante includono Alprolix, BeneFix, Idelvion, Ixinity, Rebinyn e Rixubis^[14].

I medici prescrivono la sostituzione del fattore in modi diversi a seconda delle esigenze del paziente. Il trattamento al bisogno significa somministrare infusioni di fattore quando inizia un sanguinamento o dopo un infortunio per fermare l’emorragia^[12][13]. Questo approccio viene utilizzato anche prima di interventi chirurgici o procedure dentali per prevenire sanguinamenti eccessivi. Il trattamento profilattico, invece, prevede infusioni regolari programmate per mantenere un livello basale di fattore IX nel sangue, prevenendo i sanguinamenti prima che si verifichino^[9][18].

Per le persone con emofilia B grave, la profilassi è fortemente raccomandata dagli esperti medici. Gli studi hanno costantemente dimostrato che il trattamento preventivo regolare riduce significativamente il numero di episodi emorragici e protegge le articolazioni da danni progressivi^[9][19]. La maggior parte dei regimi profilattici prevede infusioni ogni sette-quattordici giorni, sebbene il programma esatto vari in base al prodotto specifico utilizzato e ai fattori individuali del paziente^[12]. L’obiettivo generale è mantenere i livelli di fattore IX sopra l’uno per cento in ogni momento.

La quantità di fattore IX somministrata dipende da diverse considerazioni. Per sanguinamenti lievi, i medici mirano tipicamente ad aumentare i livelli del fattore a circa il trenta per cento del normale. Per emorragie gravi dovute a traumi, o prima di un intervento chirurgico importante, i livelli target sono del cinquanta per cento o superiori. Sanguinamenti potenzialmente fatali, come quelli nel cervello, richiedono il raggiungimento di livelli del fattore dall’ottanta al cento per cento^[9]. Il calcolo della dose tiene conto del peso corporeo del paziente e della gravità della situazione.

I diversi prodotti del fattore IX hanno caratteristiche diverse. Le terapie a emivita standard devono essere infuse ogni uno-tre giorni perché non rimangono nel flusso sanguigno molto a lungo^[14]. Le terapie a emivita prolungata sono prodotti più recenti progettati per durare più a lungo nel corpo, permettendo una somministrazione meno frequente—talvolta solo una o due volte alla settimana. Questo rappresenta un miglioramento significativo in termini di comodità e qualità della vita per i pazienti che altrimenti avrebbero bisogno di infusioni più frequenti.

La durata del trattamento dipende dalla situazione. Per qualcuno con emofilia B lieve che tratta gli episodi emorragici solo quando si verificano, il trattamento potrebbe essere necessario solo poche volte all’anno dopo infortuni o procedure. Per le persone con malattia grave in profilassi, il trattamento continua per tutta la vita, sebbene la frequenza possa essere modificata nel tempo in base ai pattern di sanguinamento e allo stile di vita^[2].

Come tutti i trattamenti medici, la terapia sostitutiva con fattore può avere effetti collaterali, anche se la maggior parte sono relativamente lievi. Alcune persone sperimentano disagio o lividi nel sito di infusione. Le reazioni allergiche sono possibili ma poco comuni. Una complicazione più grave è lo sviluppo di inibitori—anticorpi che il sistema immunitario produce contro il fattore IX infuso, che poi impediscono al fattore di funzionare correttamente^[3][5]. Gli inibitori si verificano in meno del cinque per cento delle persone con emofilia B, un tasso molto più basso rispetto a quello osservato nell’emofilia A^[7]. Quando si sviluppano inibitori, il trattamento diventa più complicato e richiede approcci diversi.

Oltre alla sostituzione del fattore, i medici talvolta utilizzano altri farmaci per supportare l’emostasi. Gli agenti antifibrinolitici come l’acido tranexamico aiutano a stabilizzare i coaguli di sangue una volta formati, impedendo loro di dissolversi troppo rapidamente^[9]. Questi farmaci sono particolarmente utili per i sanguinamenti dalla bocca e dalle gengive, come dopo un lavoro dentistico. Possono essere assunti come compresse o applicati come collutorio.

La cura completa per l’emofilia B va oltre la semplice infusione del fattore della coagulazione. I pazienti beneficiano del trattamento presso centri specializzati per il trattamento dell’emofilia, dove team multidisciplinari forniscono cure esperte^[4][13]. Questi centri includono ematologi specializzati in disturbi della coagulazione, chirurghi ortopedici che comprendono le complicazioni articolari, fisioterapisti che aiutano a mantenere mobilità e forza, infermieri formati nelle tecniche di infusione, assistenti sociali che aiutano con le sfide emotive e pratiche della malattia cronica, e dentisti familiari con procedure sicure per le persone con disturbi della coagulazione. Gli studi dimostrano che le persone trattate presso centri di assistenza completa hanno risultati migliori, meno complicazioni e una migliore qualità della vita rispetto a coloro che ricevono cure altrove^[9].

Trattamenti in fase di studio negli studi clinici

Mentre la sostituzione del fattore è stata la base della cura dell’emofilia per decenni, i ricercatori stanno attivamente testando nuove strategie terapeutiche che funzionano in modo diverso. Alcuni di questi approcci non prevedono affatto la sostituzione del fattore della coagulazione mancante. Invece, cercano di riequilibrare il sistema di coagulazione del sangue attraverso altri meccanismi^[10].

Una categoria innovativa è chiamata terapie non fattoriali. Questi trattamenti funzionano potenziando altre parti della cascata della coagulazione o riducendo i meccanismi anticoagulanti naturali del corpo, compensando così la mancanza di fattore IX senza fornirlo effettivamente^[10]. Il vantaggio delle terapie non fattoriali è che molte possono essere somministrate tramite iniezione sottocutanea invece che per via endovenosa, il che è molto più comodo e meno invasivo.

Diversi prodotti non fattoriali hanno completato gli studi clinici e ricevuto l’approvazione per l’uso nell’emofilia. Marstacimab, concizumab e fitusiran sono esempi di trattamenti non fattoriali ora approvati per l’uso in pazienti di età pari o superiore ai dodici anni^[5]. Questi farmaci agiscono mirando a componenti diversi del sistema di coagulazione. Fitusiran, ad esempio, funziona riducendo i livelli di antitrombina, una proteina naturale che normalmente previene una coagulazione eccessiva. Abbassando l’antitrombina, il farmaco permette ai coaguli di formarsi più facilmente anche quando il fattore IX è carente.

Un altro approccio non fattoriale promettente prevede il blocco di una proteina chiamata inibitore della via del fattore tissutale, o TFPI. Questa proteina normalmente rallenta il processo di coagulazione. Bloccando il TFPI, i fattori della coagulazione rimanenti possono funzionare in modo più efficace, compensando parzialmente la mancanza di fattore IX^[10]. I prodotti che mirano al TFPI hanno mostrato risultati incoraggianti negli studi clinici, con pazienti che sperimentano meno episodi emorragici durante il trattamento.

Forse l’area di ricerca più entusiasmante è la terapia genica, che mira a fornire una soluzione duratura o addirittura permanente correggendo il difetto genetico sottostante. Nella terapia genica per l’emofilia B, un virus modificato trasporta una copia funzionante del gene F9 (che fornisce le istruzioni per produrre il fattore IX) nelle cellule del fegato del paziente^[9][19]. Una volta inserite, queste cellule epatiche possono iniziare a produrre il fattore IX da sole, eliminando potenzialmente o riducendo notevolmente la necessità di infusioni regolari.

Diversi prodotti di terapia genica per l’emofilia B sono in varie fasi di test clinici. Alcuni sono già stati utilizzati in studi di Fase I, che si concentrano sulla sicurezza e sulla determinazione della dose giusta in piccoli gruppi di pazienti. I primi risultati sono stati promettenti, con alcuni partecipanti che mostrano aumenti sostenuti nei loro livelli di fattore IX che durano per mesi o addirittura anni dopo un singolo trattamento^[19]. Gli studi di Fase II estendono i test a più pazienti e raccolgono informazioni dettagliate su quanto funziona bene il trattamento e quali effetti collaterali si verificano. Gli studi di Fase III confrontano la nuova terapia genica con il trattamento standard in grandi gruppi per provare definitivamente la sua efficacia e sicurezza.

Il meccanismo alla base della terapia genica è elegante: il virus terapeutico non causa malattie ma funge da veicolo di consegna. Entra nelle cellule del fegato, che sono la fabbrica naturale del corpo per la produzione dei fattori della coagulazione. Il gene consegnato si integra nella cellula e inizia a dirigere la produzione del fattore IX. Se ha successo, questo trasforma il corpo del paziente nella propria farmacia, producendo la proteina necessaria continuamente invece di richiedere che venga infusa dall’esterno.

I risultati preliminari degli studi sulla terapia genica hanno dimostrato che alcuni pazienti possono raggiungere livelli di fattore IX nell’intervallo dell’emofilia lieve o anche superiori, il che riduce drammaticamente i sanguinamenti^[9]. Alcuni partecipanti agli studi sono stati in grado di interrompere completamente le infusioni profilattiche di fattore. Tuttavia, la terapia genica è ancora considerata sperimentale per l’emofilia B. La sicurezza e la durata a lungo termine rimangono in fase di studio, e non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo. Alcuni sperimentano un calo dei livelli del fattore nel tempo, anche se questo varia considerevolmente.

Gli effetti collaterali della terapia genica possono includere aumenti temporanei degli enzimi epatici, che indicano un’infiammazione del fegato mentre il sistema immunitario reagisce al vettore virale o al fattore IX di nuova produzione. Questo viene solitamente gestito con farmaci che sopprimono la risposta immunitaria. È necessaria ulteriore ricerca per comprendere i risultati a lunghissimo termine, poiché la terapia genica potrebbe potenzialmente durare per decenni o per tutta la vita.

Gli studi clinici per le terapie dell’emofilia B sono condotti presso centri di ricerca specializzati in tutto il mondo, inclusi siti negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Ogni studio ha requisiti specifici su chi può partecipare. Alcuni studi arruolano solo adulti, mentre altri includono adolescenti. La maggior parte degli studi sulla terapia genica richiede che i partecipanti abbiano emofilia B grave e siano in profilassi regolare. È tipicamente richiesta una precedente esposizione ai prodotti del fattore IX per garantire che il paziente non abbia una reazione immunitaria inaspettata.

Un altro approccio in fase di test prevede lo sviluppo di prodotti del fattore IX con emivite ancora più lunghe rispetto ai prodotti a emivita prolungata attualmente disponibili. L’obiettivo è ridurre la frequenza delle infusioni a una volta ogni poche settimane o addirittura meno, il che rappresenterebbe un importante progresso in termini di comodità. Questi prodotti ad azione ultra-prolungata utilizzano varie tecniche per mantenere il fattore IX in circolazione più a lungo, come attaccarlo ad altre proteine o modificare la sua struttura in modi che rallentano la sua degradazione ed eliminazione dal corpo.

Alcune ricerche si concentrano su strategie di induzione della tolleranza immunitaria per i pazienti che hanno sviluppato inibitori. Questi protocolli sperimentali mirano ad addestrare il sistema immunitario a smettere di attaccare il fattore IX somministrando dosi ripetute e attentamente calibrate insieme a farmaci immunosoppressivi. Mentre questo approccio è stato utilizzato per anni nell’emofilia A con inibitori, la sua applicazione nell’emofilia B è meno consolidata e rimane un’area di studio attivo.

I ricercatori stanno anche esplorando modi per somministrare il trattamento attraverso vie diverse dall’iniezione, come pillole o cerotti, anche se questi sono in fasi molto precoci di sviluppo. La sfida è che le proteine come il fattore IX vengono degradate quando ingerite, rendendo difficile la somministrazione orale. Nuove formulazioni e sistemi di somministrazione potrebbero superare questa barriera in futuro.

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia sostitutiva con fattore IX
  • Concentrati del fattore IX derivati dal plasma prodotti dal plasma sanguigno umano donato, lavorato e trattato per eliminare i virus
  • Concentrati del fattore IX ricombinante prodotti usando l’ingegneria genetica senza plasma umano, che non comportano rischio di trasmissione virale
  • Prodotti a emivita standard che richiedono infusioni ogni uno-tre giorni
  • Prodotti a emivita prolungata che durano più a lungo nel corpo, permettendo dosaggi settimanali o bisettimanali
  • Somministrati per via endovenosa attraverso una vena, spesso eseguiti a casa dai pazienti o dai caregiver
  • Utilizzati per trattamento al bisogno quando si verifica sanguinamento o profilatticamente con un programma regolare per prevenire i sanguinamenti
  • Dose calcolata in base al peso corporeo, alla gravità del sanguinamento e al livello target del fattore necessario
• Terapie non fattoriali
  • Farmaci come marstacimab, concizumab e fitusiran approvati per pazienti di età pari o superiore ai dodici anni
  • Funzionano riequilibrando il sistema di coagulazione invece di sostituire direttamente il fattore IX
  • Spesso somministrati tramite iniezione sottocutanea sotto la pelle invece che per via endovenosa
  • Riducono i meccanismi anticoagulanti naturali del corpo o potenziano altre vie della coagulazione
  • Fitusiran riduce i livelli di antitrombina, permettendo una più facile formazione di coaguli
  • Gli agenti che bloccano il TFPI impediscono all’inibitore della via del fattore tissutale di sopprimere la coagulazione
• Terapia genica
  • Approccio sperimentale che consegna una copia funzionante del gene F9 alle cellule del fegato usando un virus modificato
  • Mira a permettere al corpo di produrre il proprio fattore IX continuamente
  • Trattamento singolo che potenzialmente fornisce benefici duraturi o permanenti
  • Attualmente in studi clinici di Fase I, II e III presso centri di ricerca specializzati
  • I risultati preliminari mostrano aumenti sostenuti dei livelli di fattore IX per mesi o anni in alcuni pazienti
  • Può permettere l’interruzione delle infusioni regolari di fattore nei casi di successo
  • Sicurezza e durata a lungo termine ancora in fase di studio
• Farmaci adiuvanti
  • Agenti antifibrinolitici come l’acido tranexamico che stabilizzano i coaguli di sangue e ne prevengono la degradazione
  • Particolarmente utili per sanguinamenti da bocca e gengive, come dopo procedure dentali
  • Disponibili come pillole o preparazioni per collutorio topico
  • Utilizzati insieme alla sostituzione del fattore invece che come unico trattamento
• Supporto dei centri di assistenza completa
  • Team multidisciplinari che includono ematologi, chirurghi ortopedici, fisioterapisti, infermieri, assistenti sociali e dentisti
  • Competenza specializzata nella gestione dei disturbi della coagulazione
  • Coordinamento di tutti gli aspetti della cura inclusi trattamento, monitoraggio e supporto psicosociale
  • Risultati migliori e meno complicazioni rispetto a contesti di cura non specializzati