L’emofilia B con anti-fattore IX è una complicazione particolarmente impegnativa che si verifica quando le persone con emofilia B sviluppano anticorpi contro il fattore della coagulazione di cui hanno bisogno per fermare le emorragie. Questa risposta immunitaria trasforma una condizione già grave in una che richiede approcci terapeutici specializzati e un attento monitoraggio.

Comprendere l’emofilia B e la complicazione degli inibitori

L’emofilia B, conosciuta anche come malattia di Christmas, è un disturbo emorragico ereditario causato da un difetto nel gene F9. Questo problema genetico porta a una produzione insufficiente del fattore IX della coagulazione, che è una proteina essenziale per aiutare il sangue a coagulare correttamente^[2]. La condizione prende il nome da Stephen Christmas, la prima persona diagnosticata con questo particolare tipo di emofilia nel 1952^[2]. È la seconda forma più comune di emofilia e rappresenta circa il 20% di tutti i casi di emofilia^[4].

Quando qualcuno ha l’emofilia B, il suo corpo semplicemente non può produrre abbastanza fattore IX funzionale. Senza questo fattore della coagulazione cruciale, il sangue non può coagulare correttamente per controllare le emorragie. La gravità della condizione dipende da quanto fattore IX è presente nel sangue. Le persone con meno dell’1% dei livelli normali di fattore IX sono considerate affette da emofilia B grave, mentre quelle con l’1-5% hanno una malattia moderatamente grave, e quelle con più del 5% ma non più del 40% hanno un’emofilia B lieve^[4].

La complicazione nota come “anti-fattore IX” o inibitori rappresenta una sfida aggiuntiva. Alcune persone con emofilia B sviluppano anticorpi—proteine prodotte dal sistema immunitario—che sono diretti contro il fattore IX^[3]. Questi anticorpi, chiamati inibitori, attaccano il fattore IX in modo che non funzioni più efficacemente. Quando si sviluppano gli inibitori, rendono il trattamento molto più difficile perché impediscono al fattore IX sostitutivo di svolgere il suo compito di fermare l’emorragia.

Chi viene colpito: epidemiologia e dati demografici

L’emofilia B si verifica in circa 1 ogni 25.000-30.000 nascite maschili in tutto il mondo. Sulla base dei dati dei pazienti che ricevono cure nei centri di trattamento dell’emofilia finanziati dal governo federale negli Stati Uniti tra il 2012 e il 2018, circa 33.000 maschi nel paese vivono con l’emofilia, sebbene questo numero includa sia l’emofilia A che la B^[6]. Poiché l’emofilia B rappresenta circa il 20% di tutti i casi di emofilia, ciò significa che diverse migliaia di americani vivono con questa condizione specifica.

Il disturbo colpisce persone di tutti i gruppi razziali ed etnici senza preferenza^[6]. Tuttavia, c’è un modello di genere molto chiaro in chi sviluppa la condizione. L’emofilia B colpisce prevalentemente i maschi a causa del modo in cui viene ereditata la mutazione genetica. Questo accade perché il gene responsabile della produzione del fattore IX si trova sul cromosoma X^[3].

Le femmine hanno due cromosomi X—uno da ciascun genitore. Se una femmina eredita un cromosoma X con il gene F9 difettoso, ha ancora un secondo cromosoma X che può produrre fattore IX normale. Questo la rende una portatrice della condizione, ma tipicamente non manifesta sintomi gravi. I maschi, d’altra parte, hanno solo un cromosoma X (insieme a un cromosoma Y). Se un ragazzo eredita un cromosoma X portatore del gene difettoso da sua madre, non ha un cromosoma di riserva per compensare, quindi svilupperà l’emofilia B^[5].

Detto questo, le donne che portano la mutazione genetica possono occasionalmente manifestare sintomi emorragici. Alcune portatrici femmine possono avere livelli variabili di fattore IX nel sangue, e quelle con livelli pari o superiori al 50% del normale di solito non presentano sintomi^[2]. Tuttavia, le portatrici con livelli di fattore IX più bassi possono manifestare un aumento delle emorragie, in particolare durante le mestruazioni, dopo procedure dentali o durante il parto.

Lo sviluppo di anticorpi anti-fattore IX può verificarsi in qualsiasi momento in una persona con emofilia B, ma si osserva più comunemente in coloro che ricevono una terapia sostitutiva con fattore. L’emofilia B acquisita con anticorpi contro il fattore IX può anche svilupparsi in persone che in precedenza non avevano l’emofilia. Questa rara forma acquisita può verificarsi in persone di mezza età o anziane, in pazienti con malattie autoimmuni e in donne durante o alla fine della gravidanza^[7].

Le cause alla radice: perché si sviluppano l’emofilia B e gli inibitori

L’emofilia B è causata principalmente da mutazioni genetiche ereditarie. La condizione segue un modello di eredità X-linked recessivo, il che significa che il gene variante si trova sul cromosoma X^[3]. Una varietà di diversi difetti nel gene F9 può causare l’emofilia B, e questo gene porta le istruzioni per produrre il fattore IX di coagulazione funzionale^[4].

Il difetto genetico può verificarsi in due modi principali. Primo, può essere trasmesso attraverso le famiglie tramite eredità X-linked. Una donna che porta il gene mutato su uno dei suoi cromosomi X ha il 50% di probabilità di trasmettere quel cromosoma a ciascuno dei suoi figli. Se ha un figlio maschio che eredita il cromosoma colpito, avrà l’emofilia B. Se ha una figlia che lo eredita, quella figlia sarà una portatrice ma tipicamente non avrà la malattia completa^[3].

Il secondo modo in cui l’emofilia B può svilupparsi è attraverso la mutazione spontanea. In questi casi, non c’è storia familiare del disturbo. La mutazione si verifica spontaneamente durante la formazione dell’embrione quando le cellule si dividono e copiano i geni. Se si verifica un errore quando il gene F9 viene copiato, il bambino può nascere con l’emofilia B anche se nessuno dei genitori porta il gene^[5]. Questo spiega perché alcuni bambini con emofilia non hanno una storia familiare di disturbi emorragici.

Lo sviluppo di inibitori—gli anticorpi anti-fattore IX—ha cause diverse. Nelle persone con emofilia B che ricevono una terapia sostitutiva, gli inibitori possono svilupparsi perché il sistema immunitario riconosce il fattore IX infuso come una sostanza estranea. Poiché i corpi di questi pazienti non hanno mai prodotto fattore IX normale, o ne hanno prodotto molto poco, il sistema immunitario potrebbe non riconoscerlo come qualcosa che dovrebbe essere nel corpo. Di conseguenza, produce anticorpi per distruggere ciò che percepisce come un invasore^[3].

Nei casi di emofilia B acquisita con anticorpi anti-fattore IX, la condizione può svilupparsi da processi autoimmuni in cui il sistema immunitario del corpo attacca erroneamente il proprio fattore IX. Questa forma acquisita è piuttosto rara e può verificarsi in persone che in precedenza non avevano problemi di sanguinamento. Può essere associata a malattie autoimmuni, gravidanza, o semplicemente verificarsi in individui anziani senza alcun fattore scatenante chiaro^[7].

Fattori di rischio: chi ha maggiori probabilità di sviluppare questa condizione

Il fattore di rischio più significativo per lo sviluppo dell’emofilia B è avere una storia familiare di disturbi emorragici. Se una donna è nota per portare la mutazione genetica per l’emofilia B, i suoi figli maschi hanno il 50% di probabilità di avere la condizione, e le sue figlie femmine hanno il 50% di probabilità di essere portatrici^[3]. Tutte le figlie femmine di uomini con emofilia porteranno il gene variante, mentre i figli maschi dei padri colpiti non avranno la condizione perché i padri trasmettono il loro cromosoma Y, non il loro cromosoma X, ai loro figli.

Essere maschio è di per sé un fattore di rischio importante per lo sviluppo di emofilia B sintomatica a causa del modello di eredità X-linked. I maschi hanno solo un cromosoma X, quindi una singola copia del gene mutato è sufficiente per causare la malattia completa. Le femmine dovrebbero ereditare due copie del gene mutato (una da ciascun genitore) per avere la condizione completa, il che è estremamente raro^[3].

Per lo sviluppo di inibitori in modo specifico, sono stati identificati diversi fattori di rischio. Il più importante è ricevere la terapia sostitutiva con fattore IX stessa. Le persone con emofilia B grave che richiedono infusioni regolari di concentrato di fattore IX sono a rischio maggiore di sviluppare inibitori rispetto a quelle con forme più lievi che possono ricevere il trattamento meno frequentemente^[7].

Il tipo specifico di mutazione genetica che una persona ha può anche influenzare il rischio di sviluppare inibitori, sebbene questa relazione sia complessa e non completamente compresa. Alcune mutazioni risultano nella completa assenza di produzione di fattore IX, il che può rendere il sistema immunitario più propenso a vedere qualsiasi fattore IX introdotto come completamente estraneo.

Per l’emofilia B acquisita con anticorpi anti-fattore IX (in persone senza emofilia ereditaria), i fattori di rischio includono essere di mezza età o anziani, essere incinta o aver partorito di recente, e avere malattie autoimmuni^[7]. Questi sono i gruppi in cui il sistema immunitario può essere più propenso a produrre erroneamente anticorpi contro il fattore IX.

Riconoscere i segni: sintomi dell’emofilia B

Il sintomo principale dell’emofilia B è un’emorragia eccessiva o prolungata. Tuttavia, i sintomi specifici e quando appaiono per la prima volta possono variare notevolmente a seconda della gravità della condizione. Le persone con forme gravi della malattia spesso mostrano sintomi dalla nascita o dalla prima infanzia, mentre quelle con casi più lievi potrebbero non avere problemi fino a quando non subiscono un intervento chirurgico, una lesione grave, o addirittura fino a quando non raggiungono l’età adulta^[2].

Nei neonati con emofilia B grave, l’emorragia può essere notata per la prima volta quando il bambino viene circonciso. L’emorragia da questa procedura può continuare più a lungo del previsto o essere più grave del normale^[3]. Quando i bambini iniziano a gattonare e camminare, i genitori possono notare grumi o protuberanze grandi sulla testa del bambino dopo piccoli colpi, sanguinamento dopo piccole lesioni come urtare la bocca contro un giocattolo, o sangue che si accumula sotto la pelle dopo aver ricevuto vaccinazioni^[5].

I sintomi comuni nei bambini e negli adulti includono sanguinare più del previsto o più a lungo del solito dopo un intervento chirurgico o l’estrazione di un dente, formare lividi molto facilmente anche da contatti minori, epistassi difficili da fermare, e sanguinamento che si verifica senza alcuna ragione ovvia^[5]. Alcune persone possono notare sangue nelle urine o nelle feci, il che indica un’emorragia interna.

Un tipo particolarmente grave di emorragia nell’emofilia B è il sanguinamento nelle articolazioni, noto come emartro. Questo fa sì che l’articolazione colpita diventi dolorosa, gonfia e rigida^[3]. Le ginocchia, i gomiti e le caviglie sono più comunemente colpiti. Quando vengono toccate, queste aree gonfie possono far male significativamente al bambino o all’adulto perché il sangue si sta accumulando all’interno dello spazio articolare. Nel tempo, ripetuti sanguinamenti nelle stesse articolazioni possono portare a danni articolari permanenti e dolore cronico.

Il sanguinamento può anche verificarsi nei muscoli e nei tessuti molli, creando un accumulo di sangue chiamato ematoma. Questi possono apparire come grandi lividi e possono causare dolore e limitare il movimento se si verificano in aree come la coscia o l’avambraccio. L’emorragia interna è particolarmente pericolosa e potrebbe non essere immediatamente visibile. Il sanguinamento nella testa o nel cervello può causare problemi a lungo termine come convulsioni e paralisi se non trattato prontamente^[6].

Quando qualcuno con emofilia B sviluppa inibitori, i loro sintomi possono cambiare. Potrebbero notare che gli episodi emorragici diventano più difficili da controllare anche con il loro trattamento abituale. Le emorragie possono durare più a lungo, richiedere più fattore IX per fermarsi, o verificarsi più frequentemente. In alcuni casi, gli ematomi marcati associati all’emofilia B acquisita con inibitori possono essere il segno clinico più evidente^[7].

Proteggere dalla malattia: strategie di prevenzione

Poiché l’emofilia B è una condizione genetica ereditaria, non c’è modo di prevenire la malattia stessa dall’insorgere in qualcuno che ha ereditato la mutazione genetica. Tuttavia, ci sono diverse strategie importanti per prevenire gli episodi emorragici e le complicazioni nelle persone che hanno la condizione.

Per le famiglie con una storia di emofilia B, la consulenza genetica può essere estremamente preziosa. I consulenti genetici possono aiutare le famiglie a comprendere il modello di eredità, calcolare il rischio di avere figli colpiti e discutere le opzioni riproduttive. Lo screening dei portatori può identificare le donne che portano la mutazione genetica, e i test prenatali attraverso procedure come il prelievo dei villi coriali o l’amniocentesi possono determinare se un feto ha ereditato la condizione^[5].

Una volta che qualcuno ha l’emofilia B, l’attenzione si sposta sulla prevenzione degli episodi emorragici e delle loro complicazioni. Una delle strategie più efficaci è il trattamento profilattico—infusioni regolari di concentrato di fattore IX somministrate prima che si verifichi l’emorragia. Questo approccio preventivo, in particolare quando iniziato precocemente nell’infanzia, ha dimostrato di prevenire o almeno ridurre i danni alle articolazioni e ad altri siti bersaglio^[8]. Gli studi hanno dimostrato che la terapia preventiva può ridurre le emorragie totali e il sanguinamento nelle articolazioni, diminuendo il deterioramento articolare complessivo e migliorando la qualità della vita^[15].

Le misure di sicurezza fisica sono anche cruciali. Le persone con emofilia B dovrebbero indossare dispositivi di sicurezza appropriati come cinture di sicurezza, caschi da bicicletta e attrezzature protettive sportive^[20]. Scegliere saggiamente le attività ed evitare sport di contatto che comportano alti rischi di lesioni può aiutare a prevenire episodi emorragici. Tuttavia, l’attività fisica regolare è importante per mantenere la forza muscolare e la salute delle articolazioni, quindi gli esercizi a basso impatto come il nuoto sono spesso incoraggiati.

La cura dentale regolare è importante per prevenire il sanguinamento orale. Una buona igiene orale può prevenire le malattie gengivali e la necessità di procedure dentali che potrebbero causare sanguinamento. Quando è necessario un lavoro dentale, le persone con emofilia B potrebbero dover ricevere il fattore IX prima della procedura^[3].

Alcuni farmaci dovrebbero essere evitati, in particolare quelli che interferiscono con la coagulazione del sangue. L’aspirina e i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono aumentare il rischio di sanguinamento e generalmente non dovrebbero essere usati a meno che non siano specificamente approvati da un medico. Le persone con emofilia B dovrebbero sempre informare gli operatori sanitari sulla loro condizione prima di assumere nuovi farmaci o sottoporsi a qualsiasi procedura.

Per prevenire lo sviluppo di inibitori, il monitoraggio precoce e regolare attraverso esami del sangue è importante. Sebbene non ci sia un modo garantito per prevenire lo sviluppo di inibitori, individuarli precocemente consente un rapido aggiustamento delle strategie di trattamento.

Come vengono colpiti i sistemi del corpo: fisiopatologia

Per capire cosa va storto nell’emofilia B, è utile sapere come funziona normalmente la coagulazione del sangue. Quando i vasi sanguigni sono feriti, il corpo avvia una serie complessa di reazioni chiamata cascata della coagulazione. Questo processo coinvolge molte proteine speciali chiamate fattori della coagulazione, che sono numerate con numeri romani. Questi fattori lavorano insieme in una sequenza specifica per formare un coagulo di sangue che ferma l’emorragia^[3].

Il fattore IX svolge un ruolo cruciale in questa cascata. È una serina proteasi che partecipa a quella che viene chiamata la via intrinseca della coagulazione^[9]. Il fattore IX è sintetizzato nel fegato come una singola catena polipeptidica. Prima che possa funzionare correttamente, deve subire diverse modifiche tra cui la gamma-carbossilazione vitamina K-dipendente, la glicosilazione e altri cambiamenti che lo preparano per il suo ruolo nella coagulazione del sangue^[9].

Quando il fattore IX è carente o assente, come nell’emofilia B, la cascata della coagulazione non può procedere normalmente. Il corpo può ancora formare un tappo piastrinico iniziale nel sito della lesione, motivo per cui le persone con emofilia non sanguinano più velocemente di altri^[20]. Tuttavia, senza un adeguato fattore IX, la formazione di un coagulo di fibrina stabile è compromessa. Il coagulo di fibrina è ciò che fornisce forza e durata al tappo piastrinico iniziale. Senza di esso, il fragile tappo piastrinico si rompe e l’emorragia continua o si ripresenta^[3].

La gravità dei problemi emorragici è direttamente correlata a quanto fattore IX funzionale è presente. I livelli normali di fattore IX sono considerati essere del 50-150% della media, o 0,50-1,50 unità internazionali per millilitro. Nell’emofilia B grave, i livelli di fattore IX sono inferiori all’1% del normale (meno di 0,01 UI/mL). A questo livello, le persone sperimentano sanguinamento spontaneo—sanguinamento che si verifica senza alcuna lesione evidente—in particolare nelle articolazioni e nei muscoli^[4].

Nell’emofilia B moderata, con livelli di fattore IX dell’1-5% del normale, il sanguinamento spontaneo è meno comune ma il sanguinamento dopo un trauma minore è eccessivo. Nell’emofilia B lieve, con livelli di fattore IX superiori al 5% ma inferiori al 40% del normale, le persone tipicamente sperimentano solo sanguinamento eccessivo dopo un trauma significativo, un intervento chirurgico o procedure dentali^[4].

Quando si sviluppano inibitori, la fisiopatologia diventa più complessa. Gli anticorpi prodotti contro il fattore IX si legano ad esso e bloccano la sua funzione, impedendogli di partecipare alla cascata della coagulazione. Il metodo Bethesda o il metodo Nijmegen possono misurare la forza di questi inibitori in unità speciali. Gli inibitori ad alto titolo (alti livelli di anticorpi) possono neutralizzare completamente il fattore IX infuso, rendendo inefficace la terapia sostitutiva standard^[7].

I ripetuti sanguinamenti nelle articolazioni portano a una condizione chiamata artropatia emofilica. Ogni volta che il sangue entra in uno spazio articolare, innesca un’infiammazione. Il ferro derivante dai globuli rossi degradati e le sostanze chimiche infiammatorie danneggiano la cartilagine articolare e la membrana sinoviale che riveste l’articolazione. Nel tempo, questo porta a una malattia articolare cronica con danni permanenti, dolore e limitata gamma di movimento^[6].

Il sanguinamento nei muscoli può causare la sindrome compartimentale se il sangue si accumula in uno spazio confinato e crea pressione. Il sanguinamento nella testa o nel cervello può aumentare la pressione intracranica e danneggiare il tessuto cerebrale. Queste gravi complicazioni spiegano perché il trattamento tempestivo degli episodi emorragici è così critico nella gestione dell’emofilia B.