La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) è una malattia genetica che indebolisce progressivamente i muscoli scheletrici, in particolare quelli del viso, delle spalle e della parte superiore delle braccia. Sebbene attualmente non esista una cura, la ricerca in corso su trattamenti innovativi offre speranza, e molti approcci efficaci sono già disponibili per aiutare le persone con FSHD a gestire i sintomi, mantenere la funzionalità e migliorare la qualità della vita.

Cosa si può fare quando si riceve una diagnosi di FSHD

Quando una persona riceve una diagnosi di distrofia muscolare facio-scapolo-omerale, la domanda immediata spesso è: cosa si può fare? La risposta è più promettente di quanto molti pensino. Sebbene la scienza medica non abbia ancora sviluppato un trattamento in grado di invertire o arrestare completamente la FSHD, l’obiettivo delle cure è gestire i sintomi, rallentare quando possibile la progressione della malattia, preservare la funzione muscolare e mantenere la migliore qualità di vita possibile^[9].

Le strategie di trattamento per la FSHD devono essere personalizzate per ogni individuo, poiché la malattia si manifesta in modo molto diverso da persona a persona. Alcune persone sperimentano solo sintomi lievi che compaiono più avanti nella vita, mentre altre affrontano sfide più significative che iniziano nell’infanzia. Questa variabilità significa che ciò che aiuta una persona potrebbe non essere appropriato per un’altra^[19]. I medici considerano fattori come lo stadio della malattia, quali gruppi muscolari sono colpiti, la gravità della debolezza e come i sintomi influenzano le attività quotidiane.

È importante capire che “trattamento” e “cura” sono concetti diversi. Una cura eliminerebbe completamente la malattia e ripristinerebbe la salute completa. Un trattamento, d’altra parte, aiuta a gestire i sintomi e migliorare la funzionalità anche quando la condizione di base rimane. Molte malattie croniche—come il diabete—non possono essere curate ma possono essere gestite in modo molto efficace per decenni con un trattamento appropriato^[9].

Le cure standard per la FSHD si basano su linee guida mediche sviluppate da specialisti in malattie neuromuscolari. Allo stesso tempo, ricercatori in tutto il mondo stanno conducendo studi clinici—ricerche attentamente controllate che testano farmaci e terapie sperimentali. Questi studi rappresentano l’avanguardia della ricerca sulla FSHD e offrono percorsi verso trattamenti futuri. Alcuni di questi approcci sperimentali hanno già mostrato risultati precoci promettenti^[15].

Opzioni di trattamento standard per la FSHD

Attualmente, nessun farmaco è stato specificamente approvato da agenzie regolatorie come la Food and Drug Administration americana esclusivamente per il trattamento della FSHD. Tuttavia, i medici utilizzano diversi trattamenti consolidati per affrontare sintomi specifici e complicazioni che derivano da questa condizione^[8].

Gestione del dolore

Il dolore è uno dei sintomi più comuni e difficili nella FSHD. Tra il 50 e l’80 percento delle persone con questa condizione sperimentano dolore cronico^[12][13]. Il dolore può avere molte origini: muscoli che lavorano più intensamente per compensare la debolezza, articolazioni stressate da movimenti anomali, o danni muscolari diretti causati dal processo patologico.

I medici spesso iniziano con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), che sono gli stessi farmaci che molte persone assumono per l’artrite o altre condizioni infiammatorie. Questi farmaci riducono l’infiammazione e forniscono sollievo dal dolore. Per il dolore cronico che non risponde ai FANS, i medici possono prescrivere antidepressivi o farmaci antiepilettici. Sebbene questi farmaci siano stati originariamente sviluppati per la depressione o le convulsioni, si sono dimostrati efficaci per alcuni tipi di dolore cronico modificando il modo in cui il sistema nervoso elabora i segnali dolorosi^[8].

Gli specialisti della gestione del dolore possono lavorare con i pazienti affetti da FSHD per sviluppare strategie complete. Approcci non farmacologici come la terapia cognitivo-comportamentale e le tecniche di mindfulness possono essere efficaci quanto i farmaci per alcune persone. La chiave è trovare un approccio individualizzato, poiché il dolore è altamente soggettivo e ciò che funziona varia notevolmente da persona a persona^[20].

Fisioterapia e riabilitazione

La fisioterapia svolge un ruolo centrale nella gestione della FSHD. A differenza di molti programmi riabilitativi che si concentrano sul recupero, la fisioterapia per la FSHD mira a mantenere la funzionalità attuale, supportare la forma fisica e migliorare o preservare l’equilibrio. Poiché la FSHD è una condizione progressiva, l’obiettivo realistico è spesso rallentare il declino piuttosto che recuperare la forza muscolare persa^[20].

Trovare un fisioterapista con esperienza in condizioni neuromuscolari o degenerative è importante. Questi specialisti capiscono che gli esercizi di rafforzamento standard progettati per il recupero potrebbero non essere appropriati. Invece, lavorano con i pazienti per sviluppare programmi di esercizio sicuri che non causino danni da sovraccarico ai muscoli già indeboliti. L’attività e il movimento sono incoraggiati, poiché l’inattività completa può effettivamente peggiorare la malattia muscolare^[12].

Terapia occupazionale

I terapisti occupazionali aiutano le persone con FSHD a mantenere l’indipendenza nelle attività quotidiane. Possono suggerire attrezzature adattive, insegnare tecniche di conservazione dell’energia e raccomandare modifiche all’ambiente domestico o lavorativo. Questi interventi pratici aiutano le persone a continuare a svolgere compiti importanti nonostante la debolezza progressiva^[12].

Dispositivi e attrezzature di supporto

Vari dispositivi possono compensare la debolezza muscolare e migliorare la funzionalità. Le ortesi—dispositivi di supporto come i tutori—sono comunemente utilizzate. Supporti per la schiena, corsetti, panciere e reggiseni specializzati possono aiutare a compensare l’indebolimento dei muscoli della parte superiore e inferiore della schiena. Questi supporti sono spesso raccomandati dai fisioterapisti^[8].

I tutori per la parte inferiore della gamba, noti come ortesi caviglia-piede (AFO), sono particolarmente utili per le persone che sviluppano il piede cadente—l’incapacità di sollevare la parte anteriore del piede. Questa condizione rende difficile camminare e aumenta il rischio di inciampare e cadere. Le AFO possono essere acquistate come modelli standard o realizzate su misura per soddisfare esigenze individuali^[8].

Interventi chirurgici

In alcuni casi, la chirurgia può migliorare la funzionalità per le persone con FSHD. La procedura chirurgica più comune comporta la stabilizzazione delle scapole fissandole alle costole. Questa procedura è chiamata fissazione scapolare. Nella FSHD, i muscoli della spalla deboli permettono alle scapole di muoversi in modo anomalo, creando il caratteristico aspetto “alato” e rendendo difficile sollevare le braccia^[8].

Durante l’intervento di fissazione scapolare, le scapole vengono fissate alle costole in modo che non possano scivolare. Sebbene questo in realtà diminuisca il raggio di movimento del braccio—perché la scapola non può più ruotare normalmente—molti pazienti ottengono una migliore funzionalità del braccio perché il braccio ha un punto di leva stabile. Questo può rendere più facile eseguire compiti quotidiani. Tuttavia, è fondamentale cercare un chirurgo che comprenda appieno la FSHD e abbia esperienza specifica con questa procedura^[8].

Gestione delle complicazioni

Poiché la FSHD può influenzare vari sistemi corporei, il monitoraggio regolare delle complicazioni è importante. Alcune persone sviluppano anomalie nei vasi sanguigni nella parte posteriore dell’occhio, una condizione chiamata telangiectasia retinica, o più raramente, malattia di Coats. Gli esami oculistici regolari possono rilevare questi problemi precocemente^[12][13].

La perdita dell’udito ad alta frequenza si verifica in circa il 50 percento delle persone con FSHD, anche se spesso non causa sintomi evidenti e può essere scoperta solo durante test medici^[5]. I test dell’udito possono identificare questo problema se si sviluppa.

Raramente, la FSHD colpisce il muscolo cardiaco o i muscoli necessari per la respirazione. Per questo motivo, alcuni medici raccomandano test cardiaci periodici e test di funzionalità polmonare per monitorare la salute del cuore e dei polmoni. Se si sviluppa una debolezza dei muscoli respiratori, dispositivi come la BiPAP (pressione positiva bilaterale delle vie aeree) possono aiutare a supportare la respirazione^[12].

Logoterapia

Quando la debolezza dei muscoli facciali influisce sulla capacità di parlare chiaramente o deglutire in sicurezza, i logoterapisti possono fornire esercizi e strategie per migliorare la comunicazione e l’alimentazione^[12].

Trattamenti sperimentali negli studi clinici

Il panorama del trattamento della FSHD sta evolvendo rapidamente mentre gli scienziati sviluppano una comprensione più chiara di ciò che causa la malattia a livello molecolare. Questa conoscenza ha aperto la porta a terapie mirate progettate per affrontare la causa principale della FSHD piuttosto che limitarsi a gestire i sintomi. Molteplici farmaci sperimentali sono ora testati in studi clinici a vari stadi^[15].

Comprendere il meccanismo della malattia

Per capire come funzionano i nuovi trattamenti sperimentali, è utile conoscere il meccanismo di base della FSHD. La malattia deriva dall’espressione inappropriata di un gene chiamato DUX4. Normalmente, il gene DUX4 è attivo solo nelle primissime fasi dello sviluppo embrionale ed è spento in quasi tutti i tessuti adulti. Nelle persone con FSHD, cambiamenti genetici fanno sì che il DUX4 diventi attivo nelle cellule muscolari per tutta la vita. La proteina DUX4 è tossica per le cellule muscolari, causandone la morte e portando a progressiva debolezza muscolare e atrofia^[3][5].

Esistono due tipi di FSHD in base alla causa genetica. La FSHD1, che rappresenta circa il 95 percento dei casi, si verifica quando una regione di DNA chiamata D4Z4 sul cromosoma 4 diventa anormalmente accorciata, riducendo il numero di segmenti ripetuti dalla norma di 11-100 a un valore compreso tra 1 e 10. Questa contrazione porta a una ridotta metilazione—modifiche chimiche che normalmente mantengono i geni spenti—permettendo al DUX4 di diventare attivo^[5][6].

La FSHD2 rappresenta il restante 5 percento dei casi e di solito deriva da mutazioni in un gene diverso chiamato SMCHD1. Questo gene normalmente produce una proteina che aiuta a mantenere la regione D4Z4 altamente metilata e il DUX4 spento. Quando SMCHD1 è mutato, la metilazione diminuisce e il DUX4 diventa inappropriatamente attivo—proprio come nella FSHD1, ma attraverso un percorso diverso^[5][7].

Mirare al DUX4 con la terapia antisenso

Un approccio promettente in fase di esplorazione utilizza oligonucleotidi antisenso (AO). Questi sono brevi pezzi di materiale genetico sintetico progettati per legarsi a specifiche molecole di RNA—i messaggi che trasportano istruzioni genetiche dal DNA alla macchina che produce proteine nelle cellule. Quando un oligonucleotide antisenso si lega all’RNA messaggero (mRNA) del DUX4, può impedire la produzione della proteina tossica DUX4^[14].

La ricerca ha dimostrato che gli oligonucleotidi antisenso possono ridurre con successo l’espressione del DUX4 e delle molecole correlate a valle come PITX1 (fattore di trascrizione paired-like homeodomain 1), che è attivato dal DUX4 e contribuisce al danno muscolare. Studi di laboratorio hanno dimostrato una soppressione efficace di questi bersagli in modelli animali, alimentando la speranza che questo approccio possa essere tradotto in trattamenti per l’uomo^[14].

Delpacibart braxlosiran (Del-Brax): uno studio di Fase 1/2

Uno degli sviluppi più entusiasmanti nella ricerca sulla FSHD riguarda un farmaco chiamato delpacibart braxlosiran, abbreviato in “del-brax”. Questo farmaco sperimentale rappresenta il primo trattamento molecolarmente progettato, mirato al gene, creato specificamente per entrare nel tessuto muscolare e abbattere la proteina DUX4^[15].

Del-brax, sviluppato da Avidity Biosciences, è in fase di test in uno studio clinico multicentrico chiamato FORTITUDE. Questo è uno studio di Fase 1/2, il che significa che è progettato sia per valutare la sicurezza (Fase 1) sia per raccogliere prove preliminari sull’efficacia del farmaco (Fase 2). L’University of Kansas Medical Center è tra i centri che conducono questo studio^[15].

I risultati preliminari dello studio FORTITUDE sono stati incoraggianti. Dopo quattro mesi di trattamento, i partecipanti che ricevevano del-brax hanno mostrato una riduzione media di oltre il 50 percento nei livelli di espressione del DUX4 nei loro muscoli. I livelli delle proteine correlate al DUX4 sono diminuiti del 25 percento. Queste riduzioni rappresentano la prima prova di principio che mirare direttamente al DUX4 nel muscolo può essere raggiunto nell’uomo^[15].

Lo studio rappresenta una pietra miliare importante perché dimostra che la strategia terapeutica—fornire un trattamento direttamente al muscolo per silenziare il gene che causa la malattia—è fattibile. Sebbene questi siano risultati precoci e non mostrino ancora se i pazienti sperimentano miglioramenti funzionali, forniscono prove cruciali che l’approccio ha attività biologica^[15].

Losmapimod: mirare all’infiammazione

Un altro farmaco sperimentale studiato per la FSHD è il losmapimod. Questo farmaco funziona diversamente dagli approcci antisenso. Il losmapimod è una piccola molecola che inibisce un enzima chiamato chinasi p38 attivata da mitogeni (p38 MAPK). Questo enzima gioca un ruolo nelle vie infiammatorie e nelle risposte allo stress cellulare. La teoria è che bloccare questo enzima possa ridurre il danno muscolare a valle causato dall’attivazione del DUX4^[10].

Il losmapimod è attualmente testato in uno studio di Fase 1 chiamato ReDUX4. Gli studi di Fase 1 si concentrano principalmente sulla sicurezza—determinare se il farmaco è ben tollerato a varie dosi e identificare eventuali effetti collaterali. I risultati precoci di questo studio sono stati descritti come promettenti, sebbene i dati dettagliati non siano ancora stati completamente pubblicati^[10].

Albuterolo: riutilizzo di un farmaco esistente

A volte, farmaci sviluppati per altre condizioni si rivelano utili per la FSHD. L’albuterolo (noto anche come salbutamolo) è un farmaco comunemente usato per trattare l’asma rilassando i muscoli delle vie aeree. I ricercatori hanno scoperto che questo farmaco potrebbe anche aumentare la massa muscolare nei pazienti con FSHD^[10][12].

Diversi studi clinici hanno testato l’albuterolo orale in persone con FSHD. I risultati sono stati contrastanti ma in qualche modo incoraggianti. Tre su quattro studi clinici hanno riscontrato miglioramenti statisticamente significativi nella forza muscolare, in particolare nei flessori del gomito (i muscoli che piegano il braccio al gomito). Tuttavia, sebbene l’albuterolo sembrasse aumentare la massa muscolare, non migliorava costantemente la forza muscolare in tutti i gruppi muscolari testati^[10].

Questa distinzione è importante: avere più tessuto muscolare non sempre si traduce in una migliore funzionalità se la qualità muscolare è compromessa dal processo patologico. Tuttavia, alcuni medici prescrivono l’albuterolo ai pazienti con FSHD, anche se non è specificamente approvato per questo uso^[12].

Combinazioni di antiossidanti

Poiché lo stress ossidativo—danni causati da molecole instabili chiamate radicali liberi—può giocare un ruolo nel danno muscolare nella FSHD, i ricercatori hanno testato combinazioni di antiossidanti. Uno studio clinico ha valutato una combinazione di vitamina C, vitamina E, gluconato di zinco e seleniometionina (una forma del minerale selenio)^[10].

Lo studio ha riscontrato un miglioramento significativo in due misure: contrazione volontaria massimale (la forza massima che un muscolo può generare) e tempo limite di resistenza (quanto tempo un muscolo può sostenere lo sforzo) del muscolo quadricipite (il grande muscolo nella parte anteriore della coscia). Questi risultati suggeriscono che ridurre lo stress ossidativo potrebbe avere qualche beneficio, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questi risultati e comprendere il loro significato pratico^[10].

Farmaci che non hanno funzionato

È anche importante capire quali approcci sperimentali sono stati provati ma non si sono dimostrati efficaci. Il diltiazem, un bloccante dei canali del calcio normalmente usato per trattare la pressione alta e le condizioni cardiache, è stato testato nella FSHD ma non ha mostrato miglioramenti nella funzionalità, forza o massa muscolare^[10].

Allo stesso modo, il MYO-029, un farmaco sperimentale progettato per bloccare la miostatina (una proteina che limita la crescita muscolare), è stato anch’esso testato. Nonostante la logica teorica che bloccare la miostatina potrebbe permettere ai muscoli di crescere più grandi e forti, il MYO-029 non ha dimostrato alcun beneficio nei pazienti con FSHD^[10].

Questi risultati negativi sono comunque preziosi. Aiutano i ricercatori a capire quali percorsi sono o non sono bersagli promettenti per la terapia e guidano la direzione della ricerca futura.

Terapia combinata ormonale

Un recente studio clinico di Fase 1/2 ha testato una combinazione di ormone della crescita umano ricombinante (rhGH) e testosterone in uomini adulti con FSHD. La logica era che l’ormone della crescita aiuta le cellule a crescere e rigenerarsi, mentre il testosterone supporta la costruzione muscolare. Insieme, potrebbero aiutare a contrastare la perdita muscolare^[11].

Venti uomini con FSHD che potevano ancora camminare in modo indipendente hanno partecipato. Per sei mesi, si sono auto-somministrati iniezioni giornaliere di ormone della crescita e hanno ricevuto iniezioni di testosterone ogni due settimane. I risultati sono stati incoraggianti: i partecipanti hanno guadagnato in media circa 2 chilogrammi di muscolo magro e perso circa 1,4 chilogrammi di grasso. In un test standard di camminata (il test del cammino di sei minuti), sono migliorati di circa 37 metri—abbastanza da rendere notevolmente più facili le attività quotidiane. La forza muscolare è aumentata di circa il 3 percento e i partecipanti hanno riferito di sentirsi meglio nel complesso^[11].

È importante notare che molti di questi miglioramenti sono persistiti anche tre mesi dopo l’interruzione del trattamento. Il trattamento è stato ben tollerato, con 19 dei 20 partecipanti che hanno completato il programma sperimentando solo lievi effetti collaterali, per lo più dolore nei siti di iniezione. Il ricercatore principale, Chad Heatwole, MD, ha osservato che questo rappresenta “il primo trattamento non solo a rallentare questa malattia, ma ad aiutare i pazienti a recuperare funzionalità”^[11].

Questo successo ha spinto a pianificare studi controllati randomizzati più ampi e multicentrici per confermare i benefici. I ricercatori pianificano anche di includere donne con FSHD e perfezionare i dosaggi. Se studi futuri supporteranno questi risultati, la combinazione ormonale potrebbe diventare un’importante opzione di trattamento^[11].

Come funzionano le fasi degli studi clinici

Comprendere le fasi degli studi clinici aiuta a capire dove si trovano i diversi trattamenti sperimentali nel processo di sviluppo. Gli studi di Fase 1 si concentrano principalmente sulla sicurezza. Coinvolgono un piccolo numero di partecipanti e mirano a determinare se un trattamento è sicuro, identificare le dosi appropriate e osservare eventuali effetti collaterali^[10].

Gli studi di Fase 2 si espandono a gruppi più ampi e si concentrano sul fatto che il trattamento funzioni effettivamente—ha l’effetto biologico previsto? Migliora i sintomi o la funzionalità? Questi studi forniscono le prime prove reali di efficacia^[10].

Gli studi di Fase 3 sono studi ampi che confrontano il nuovo trattamento con le cure standard attuali o con un placebo. Questi studi forniscono le prove definitive necessarie per l’approvazione regolatoria. Gli studi di Fase 4 si verificano dopo che un farmaco è stato approvato e monitorano la sua sicurezza ed efficacia a lungo termine in popolazioni più ampie^[10].

Dove vengono condotti gli studi

Gli studi clinici sulla FSHD vengono condotti presso centri neuromuscolari specializzati in tutto il mondo, comprese località negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. Importanti istituzioni di ricerca e centri medici accademici spesso fungono da siti di studio. Organizzazioni come la FSHD Society mantengono reti di studi clinici per mettere in contatto i pazienti idonei con gli studi in corso^[9].

Metodi di trattamento più comuni

• Approcci per la gestione del dolore
  • Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per ridurre l’infiammazione e fornire sollievo dal dolore
  • Antidepressivi o farmaci antiepilettici per il dolore cronico modificando l’elaborazione del dolore del sistema nervoso
  • Terapia cognitivo-comportamentale e tecniche di mindfulness come alternative non farmacologiche
  • Piani di gestione del dolore individualizzati sviluppati con specialisti
• Fisioterapia e terapia occupazionale
  • Programmi di fisioterapia progettati per mantenere la funzionalità piuttosto che promuovere il recupero
  • Programmi di esercizio sicuri che evitano danni da sovraccarico ai muscoli indeboliti
  • Supporto per l’equilibrio e la forma fisica da parte di terapisti esperti in condizioni neuromuscolari
  • Terapia occupazionale per mantenere l’indipendenza nelle attività quotidiane
  • Tecniche di conservazione dell’energia e raccomandazioni di attrezzature adattive
• Dispositivi ortesici e supporti
  • Ortesi caviglia-piede (AFO) per compensare il piede cadente e prevenire le cadute
  • Supporti per la schiena, corsetti, panciere e reggiseni specializzati per la debolezza del tronco
  • Tutori su misura o standard raccomandati dai fisioterapisti
• Interventi chirurgici
  • Chirurgia di fissazione scapolare per stabilizzare le scapole e migliorare la leva del braccio
  • Procedure eseguite da chirurghi con esperienza specifica in FSHD
• Terapie antisenso sperimentali
  • Delpacibart braxlosiran (del-brax) che mira all’RNA messaggero del DUX4 nello studio di Fase 1/2 FORTITUDE
  • Oligonucleotidi antisenso progettati per abbattere la produzione della proteina tossica DUX4
  • Approcci mirati a molecole a valle come PITX1
• Farmaci a piccole molecole
  • Losmapimod che inibisce l’enzima p38 MAPK nello studio di Fase 1 ReDUX4
  • Albuterolo per potenzialmente aumentare la massa muscolare (testato in più studi con risultati contrastanti)
• Combinazioni di terapia ormonale
  • Ormone della crescita umano ricombinante più testosterone che mostra miglioramento della massa muscolare, forza e distanza di camminata negli studi di Fase 1/2
  • Iniezioni giornaliere di ormone della crescita combinate con iniezioni di testosterone bisettimanali
• Supplementazione antiossidante
  • Combinazioni di vitamina C, vitamina E, gluconato di zinco e seleniometionina che mostrano miglioramento nella contrazione e resistenza del muscolo quadricipite
• Cure di supporto
  • Logoterapia per la debolezza facciale che influisce sul parlare o sulla deglutizione
  • Monitoraggio regolare per complicazioni oculari come la telangiectasia retinica
  • Test dell’udito per la perdita dell’udito ad alta frequenza
  • Monitoraggio della funzione cardiaca e polmonare
  • Dispositivi BiPAP per la debolezza dei muscoli respiratori