Il diabete insipido nefrogenico congenito è una rara malattia ereditaria che colpisce il modo in cui i reni rispondono agli ormoni naturali che controllano l’equilibrio idrico del corpo. Quando questa condizione è presente, i bambini possono soffrire di sete costante e produrre quantità eccezionalmente elevate di urina, mettendoli a rischio di pericolosi episodi di disidratazione che possono influenzare la crescita e lo sviluppo per tutta la vita.

Che cos’è il diabete insipido nefrogenico congenito?

Il diabete insipido nefrogenico congenito è una condizione che colpisce i reni fin dalla nascita, rendendoli incapaci di rispondere correttamente a un ormone chiamato ormone antidiuretico, noto anche come vasopressina o arginina vasopressina. Questo ormone normalmente aiuta il corpo a mantenere un corretto equilibrio idrico indicando ai reni quando trattenere l’acqua e quando rilasciarla come urina.^[1]

Negli individui sani, quando il corpo ha bisogno di conservare l’acqua perché una persona sta sudando, non beve abbastanza liquidi o deve mantenere un’adeguata idratazione, l’ormone antidiuretico segnala ai reni di concentrare l’urina e trattenere più acqua nel flusso sanguigno. Tuttavia, quando qualcuno ha il diabete insipido nefrogenico congenito, i reni non riescono a ricevere o rispondere correttamente a questo segnale. Di conseguenza, i reni continuano a rimuovere grandi quantità di acqua dal sangue e producono urina estremamente diluita, indipendentemente dalle reali necessità di idratazione dell’organismo.^[2]

Il termine “nefrogenico” si riferisce all’origine renale del problema, mentre “diabete insipido” descrive la caratteristica principale della condizione, ovvero la produzione di grandi volumi di urina diluita. Questa condizione non deve essere confusa con il diabete mellito, la forma più comune di diabete che comporta livelli elevati di zucchero nel sangue. Sebbene entrambe le condizioni possano causare minzione frequente e sete, il diabete insipido nefrogenico congenito non ha nulla a che fare con la glicemia o l’insulina.^[5]

Epidemiologia

Il diabete insipido nefrogenico congenito è considerato una malattia rara. Sebbene gli scienziati non siano completamente certi di quante persone nel mondo abbiano questa condizione, la ricerca suggerisce che sia poco comune nella popolazione generale. Il numero esatto di individui colpiti è difficile da determinare perché la condizione può talvolta non essere diagnosticata o essere diagnosticata erroneamente come altre malattie.^[1]

Si stima che la forma ereditaria del diabete insipido nefrogenico colpisca circa 1 individuo su 100.000. Questo la rende significativamente meno comune di molte altre condizioni genetiche che colpiscono i bambini. Poiché la condizione è rara, molti operatori sanitari potrebbero incontrare solo pochi casi durante l’intera carriera, il che può talvolta contribuire a ritardi nella diagnosi.^[8]

La condizione mostra un modello chiaro in termini di chi è maggiormente colpito in base alla genetica. Poiché la forma più comune di diabete insipido nefrogenico congenito è ereditata attraverso il cromosoma X, i maschi sono molto più frequentemente colpiti rispetto alle femmine. Circa il 90% di tutti i casi di diabete insipido nefrogenico congenito è causato da mutazioni in un gene chiamato AVPR2, che si trova sul cromosoma X. Poiché i maschi hanno un solo cromosoma X, una singola mutazione in questo gene causerà la condizione completa. Le femmine hanno due cromosomi X, quindi in genere necessitano di mutazioni su entrambe le copie per sviluppare sintomi gravi, anche se alcune femmine portatrici di un gene mutato possono manifestare sintomi più lievi.^[3]

Il restante 10% dei casi congeniti è causato da mutazioni in un gene diverso chiamato AQP2, che può essere ereditato con un pattern autosomico recessivo o, molto raramente, autosomico dominante. Nei casi autosomici recessivi, sia i maschi che le femmine hanno le stesse probabilità di essere colpiti, ma entrambi i genitori devono essere portatori della mutazione. La forma autosomica dominante, in cui è necessaria una sola copia del gene mutato per causare la malattia, rappresenta circa l’1% di tutti i casi ereditari di diabete insipido nefrogenico.^[1]

Cause

Il diabete insipido nefrogenico congenito è causato da mutazioni genetiche presenti dalla nascita. Queste mutazioni influenzano il modo in cui i reni rispondono all’ormone antidiuretico, impedendo il normale processo di riassorbimento dell’acqua che dovrebbe verificarsi nei dotti collettori del rene.^[2]

La causa genetica più comune coinvolge mutazioni nel gene AVPR2, che fornisce le istruzioni per produrre il recettore V2 della vasopressina. Questo recettore si trova sulla superficie delle cellule renali nei dotti collettori e il suo compito è rilevare la presenza di ormone antidiuretico nel flusso sanguigno. Quando funziona correttamente, questo recettore si lega all’ormone e innesca una cascata di eventi all’interno della cellula renale che alla fine porta all’inserimento di speciali canali dell’acqua nella membrana cellulare. Questi canali dell’acqua, chiamati acquaporine, permettono all’acqua di passare dall’urina nel flusso sanguigno, concentrando l’urina e conservando l’acqua corporea.^[2]

Quando il gene AVPR2 è mutato, il recettore che produce può essere malformato, assente o incapace di funzionare correttamente. Senza un recettore funzionante, le cellule renali non possono rilevare il segnale dell’ormone antidiuretico e i canali dell’acqua non vengono mai inseriti nella membrana cellulare. L’acqua continua a fluire fuori dal corpo come urina diluita, anche quando il corpo ha disperatamente bisogno di conservare liquidi. Sono state identificate più di 200 diverse mutazioni del gene AVPR2 nelle persone con diabete insipido nefrogenico congenito, e la maggior parte di queste causa una completa resistenza all’ormone antidiuretico.^[4]

In circa il 9-10% dei casi congeniti, la condizione è causata da mutazioni nel gene AQP2. Questo gene fornisce le istruzioni per produrre il canale dell’acqua acquaporina-2 stesso, piuttosto che il recettore. Quando l’AQP2 è mutato, i canali dell’acqua possono essere formati in modo improprio, incapaci di spostarsi alla membrana cellulare o incapaci di funzionare correttamente anche quando correttamente posizionati. Senza canali dell’acqua funzionali, l’acqua non può essere riassorbita dall’urina, indipendentemente dal fatto che il recettore funzioni correttamente e riceva il segnale ormonale.^[1]

Il modello di ereditarietà dipende da quale gene è colpito. Le mutazioni AVPR2 seguono un pattern recessivo legato all’X, il che significa che il gene si trova sul cromosoma X. I maschi, che hanno un solo cromosoma X, svilupperanno la condizione se ereditano il gene mutato dalla madre. Le femmine che ereditano una copia mutata diventano tipicamente portatrici e possono manifestare sintomi lievi, mentre quelle che ereditano due copie mutate avranno la condizione completa. Le mutazioni AQP2 sono solitamente ereditate con un pattern autosomico recessivo, il che significa che un bambino deve ereditare una copia mutata da ciascun genitore per sviluppare la condizione. Molto raramente, le mutazioni AQP2 possono essere autosomiche dominanti, dove ereditare una sola copia mutata è sufficiente per causare sintomi.^[3]

Fattori di rischio

Il principale fattore di rischio per il diabete insipido nefrogenico congenito è avere una storia familiare della condizione. Poiché si tratta di una malattia ereditaria, i bambini nati da genitori portatori delle mutazioni genetiche sono a rischio maggiore. Nelle famiglie con una storia di diabete insipido nefrogenico, gli operatori sanitari dovrebbero mantenere una maggiore consapevolezza dei segni della condizione nei neonati e nei bambini piccoli.^[1]

Per il diabete insipido nefrogenico legato all’X causato da mutazioni AVPR2, i neonati maschi sono particolarmente a rischio se la madre è portatrice della mutazione. Ogni figlio maschio nato da una madre portatrice ha il 50% di probabilità di ereditare il gene mutato e sviluppare la condizione. Le figlie di madri portatrici hanno il 50% di probabilità di diventare esse stesse portatrici e alcune possono manifestare sintomi lievi come aumento della sete e della minzione, sebbene in genere non così gravi come nei maschi con la condizione.^[3]

Quando entrambi i genitori sono portatori di una mutazione nel gene AQP2, ciascuno dei loro figli ha il 25% di probabilità di ereditare entrambe le copie mutate e sviluppare il diabete insipido nefrogenico autosomico recessivo. Sia i bambini maschi che le femmine sono ugualmente a rischio in questo scenario. I bambini che ereditano una sola copia mutata diventano portatori ma tipicamente non mostrano sintomi.^[1]

La consanguineità, che significa che i genitori sono imparentati per sangue, aumenta il rischio per le forme autosomiche recessive della condizione. Quando i genitori sono imparentati, è più probabile che portino le stesse mutazioni genetiche, aumentando la probabilità che i loro figli ereditino due copie di un gene mutato. Nelle popolazioni o nelle famiglie in cui i matrimoni consanguinei sono comuni, l’incidenza del diabete insipido nefrogenico autosomico recessivo può essere più elevata.^[4]

È importante notare che avere fattori di rischio non garantisce che un bambino svilupperà la condizione, così come la mancanza di fattori di rischio noti non la esclude completamente. Occasionalmente possono verificarsi nuove mutazioni spontanee, il che significa che un bambino potrebbe essere la prima persona in una famiglia ad essere colpita dal diabete insipido nefrogenico congenito senza alcuna storia familiare precedente.^[1]

Sintomi

I sintomi del diabete insipido nefrogenico congenito compaiono tipicamente nei primi mesi di vita, anche se i tempi e la gravità possono variare. Poiché i neonati non possono comunicare la loro sete o il loro disagio, i genitori e chi si prende cura di loro devono essere attenti ai segni che possono indicare la condizione.^[1]

I sintomi caratteristici sono la poliuria, che significa produrre quantità anormalmente elevate di urina, e la polidipsia, che significa sete eccessiva e necessità di bere. I neonati con diabete insipido nefrogenico possono produrre più di 4 millilitri di urina per chilogrammo di peso corporeo all’ora, il che è significativamente superiore al normale. I genitori possono notare che i pannolini sono costantemente inzuppati e devono essere cambiati molto frequentemente, a volte ogni ora o anche più spesso. L’urina stessa è tipicamente molto pallida, quasi incolore, perché è così diluita con acqua.^[2]

Nei neonati allattati al seno o nutriti con biberon, la sete eccessiva può manifestarsi come desiderio costante di nutrirsi, ma invece di aumentare di peso normalmente, questi bambini possono non crescere adeguatamente. Possono apparire irritabili e capricciosi perché sono cronicamente a disagio a causa della disidratazione. Alcuni neonati preferiscono l’acqua al latte una volta che hanno accesso a entrambi, e i bambini più grandi possono mostrare comportamenti insoliti come piangere fino a quando non viene dato loro liquidi o bere da fonti inusuali.^[3]

La scarsa alimentazione e il mancato sviluppo sono segni precoci comuni. I bambini con diabete insipido nefrogenico congenito non trattato spesso non aumentano di peso come previsto, e la loro crescita può rallentare o fermarsi del tutto. Possono anche sperimentare episodi ripetuti di febbre, specialmente durante il clima caldo o quando l’accesso ai liquidi è temporaneamente limitato. Queste febbri si verificano perché il corpo non può regolare correttamente la temperatura senza un’adeguata idratazione.^[1]

La disidratazione è una minaccia costante per i bambini con questa condizione. I segni di disidratazione nei neonati includono fontanelle infossate sulla testa, occhi infossati, bocca e labbra secche, diminuzione delle lacrime quando piangono e diminuzione dell’elasticità della pelle. Nei casi gravi, la disidratazione può portare a battito cardiaco accelerato, respirazione rapida, letargia e cambiamenti nello stato mentale. Se l’assunzione di liquidi è limitata o l’accesso all’acqua è limitato, la disidratazione può svilupparsi rapidamente e diventare pericolosa per la vita.^[5]

Man mano che i bambini crescono e possono comunicare in modo più efficace, possono descrivere una sete costante che non può essere soddisfatta. I bambini più grandi possono mostrare una persistente attenzione al bere, interrompere le attività per cercare liquidi e sperimentare minzione notturna frequente o enuresi notturna. I bambini in età scolare possono aver bisogno di frequenti pause per andare in bagno e possono avere difficoltà accademiche o sociali a causa della costante necessità di bere e urinare.^[7]

Quando la condizione non viene trattata o è sottotrattata per periodi prolungati, possono svilupparsi ulteriori complicazioni. La disidratazione cronica e gli episodi ripetuti di livelli elevati di sodio nel sangue possono portare a ritardi nello sviluppo, difficoltà di apprendimento e problemi comportamentali. Il cervello è particolarmente sensibile alle fluttuazioni nell’equilibrio di sodio e acqua, specialmente durante i periodi critici di sviluppo. Alcuni bambini possono sperimentare bassa statura perché la malattia cronica e la scarsa nutrizione influenzano i normali schemi di crescita.^[6]

La produzione eccessiva di urina a lungo termine può influenzare anche il sistema urinario stesso. La vescica, gli ureteri (i tubi che collegano i reni alla vescica) e il sistema collettore del rene possono dilatarsi o ingrossarsi dall’elaborazione costante di volumi così elevati di urina. Ciò può portare a condizioni come la megavescica (una vescica anormalmente ingrossata), l’idrouretere (ureteri dilatati) e l’idronefrosi (gonfiore del rene). Può anche svilupparsi stitichezza perché la disidratazione cronica influisce sulla normale funzione intestinale.^[1]

Prevenzione

Poiché il diabete insipido nefrogenico congenito è una condizione genetica ereditaria, non può essere prevenuto nel senso tradizionale. Tuttavia, ci sono passaggi importanti che possono essere intrapresi per identificare precocemente la condizione, ridurre al minimo le complicazioni e aiutare le persone colpite a condurre vite più sane.^[1]

La consulenza genetica e i test svolgono un ruolo cruciale per le famiglie con una storia di diabete insipido nefrogenico. Quando a un membro della famiglia è stata diagnosticata la condizione, i test genetici possono identificare quale specifica mutazione è presente. Altri membri della famiglia, in particolare le donne che potrebbero essere portatrici di mutazioni legate all’X, possono quindi essere testate per comprendere il rischio di trasmettere la condizione ai loro figli. Queste informazioni consentono alle famiglie di prendere decisioni informate sulla pianificazione familiare e permettono agli operatori sanitari di monitorare attentamente i neonati dalla nascita.^[2]

Il test prenatale è disponibile per le gravidanze ad alto rischio di diabete insipido nefrogenico. Quando la specifica mutazione genetica in una famiglia è nota, tecniche come il prelievo dei villi coriali o l’amniocentesi possono determinare se un feto in via di sviluppo ha ereditato la mutazione. Questa conoscenza precoce consente ai genitori e ai team sanitari di prepararsi per cure e trattamenti immediati dopo la nascita, prevenendo potenzialmente i gravi episodi di disidratazione e le complicazioni che possono verificarsi quando la diagnosi è ritardata.^[1]

La diagnosi precoce è forse la misura preventiva più importante per ridurre le complicazioni. Nelle famiglie con rischio noto, gli operatori sanitari dovrebbero osservare attentamente i neonati alla ricerca di segni come minzione eccessiva, scarsa alimentazione, mancato aumento di peso e irritabilità. Se compaiono questi segni, test tempestivi inclusi livelli di sodio nel sangue, peso specifico dell’urina e test genetici possono confermare la diagnosi e consentire l’inizio immediato del trattamento. Il riconoscimento precoce e una gestione appropriata possono prevenire le complicazioni della disidratazione ipernatremica, inclusi lesioni cerebrali irreversibili, ritardo nello sviluppo e insufficienza di crescita.^[6]

Una volta che un bambino viene diagnosticato, la prevenzione delle complicazioni diventa l’obiettivo principale. La misura preventiva più importante è garantire l’accesso continuo all’acqua. I bambini con diabete insipido nefrogenico non devono mai avere l’assunzione di liquidi limitata e dovrebbero sempre avere accesso illimitato all’acqua potabile e ai servizi igienici. Genitori, operatori sanitari, insegnanti e altri adulti nella vita del bambino devono comprendere questo requisito critico.^[1]

Durante le malattie, il clima caldo o qualsiasi situazione che potrebbe aumentare le perdite di liquidi, è necessaria una maggiore vigilanza. Vomito, diarrea o febbre possono rapidamente portare a una pericolosa disidratazione nei bambini con diabete insipido nefrogenico. I genitori dovrebbero essere educati a riconoscere i segni precoci di disidratazione e sapere quando cercare assistenza medica immediata. Avere un piano di emergenza in atto e garantire che il personale del pronto soccorso comprenda la condizione del bambino può prevenire complicazioni potenzialmente letali.^[2]

Il monitoraggio medico regolare può prevenire o rilevare precocemente le complicazioni. I bambini con diabete insipido nefrogenico dovrebbero avere un monitoraggio periodico della crescita e dello sviluppo, dei livelli di sodio nel sangue per identificare la disidratazione precoce e ecografie renali per rilevare eventuali complicazioni del tratto urinario come dilatazione della vescica o dei reni. La frequenza del monitoraggio è tipicamente più intensiva durante l’infanzia e la prima infanzia, quando i rischi sono più elevati.^[1]

Fisiopatologia

Per comprendere come il diabete insipido nefrogenico congenito colpisca il corpo, è utile capire innanzitutto come i reni regolano normalmente l’equilibrio idrico. I reni filtrano continuamente il sangue, rimuovendo i prodotti di scarto e l’acqua in eccesso per produrre urina. In circostanze normali, quando il corpo ha bisogno di conservare acqua, l’ipotalamo nel cervello produce l’ormone antidiuretico, che viaggia attraverso il flusso sanguigno fino ai reni.^[2]

Nei reni, l’ormone antidiuretico ha come bersaglio i dotti collettori, che sono i segmenti finali dei nefroni dove viene prodotta l’urina concentrata. L’ormone si lega a recettori specifici chiamati recettori V2 della vasopressina sulla superficie delle cellule dei dotti collettori. Questo legame innesca una complessa catena di reazioni chimiche all’interno della cellula. Prima viene attivata una proteina G, che poi attiva un enzima chiamato adenilato ciclasi. Questo enzima produce una molecola chiamata AMP ciclico, che attiva un altro enzima chiamato proteina chinasi A.^[2]

L’attivazione della proteina chinasi A alla fine fa sì che le vescicole di deposito contenenti i canali dell’acqua acquaporina-2 si spostino verso la membrana cellulare rivolta verso l’urina. Quando questi canali dell’acqua vengono inseriti nella membrana, creano pori che consentono all’acqua di fluire dall’urina nel flusso sanguigno. Sul lato opposto della cellula, altri canali acquaporinici (acquaporina-3 e acquaporina-4) che sono sempre presenti permettono all’acqua riassorbita di entrare nei vasi sanguigni. Attraverso questo processo, l’acqua viene recuperata dall’urina e restituita al corpo, rendendo l’urina più concentrata e preservando l’idratazione.^[2]

Nel diabete insipido nefrogenico congenito, questo sistema si rompe in uno dei due punti. Quando sono presenti mutazioni AVPR2, i recettori V2 della vasopressina sono difettosi o assenti. L’ormone antidiuretico circola nel sangue e raggiunge il rene, ma non può legarsi correttamente ai recettori difettosi. Senza un legame riuscito, l’intera cascata di eventi all’interno della cellula non inizia mai. I canali dell’acqua acquaporina-2 rimangono intrappolati nelle vescicole di deposito e non vengono mai inseriti nella membrana cellulare. L’acqua continua a fluire con l’urina perché non ci sono canali per riassorbirla.^[1]

Quando le mutazioni AQP2 sono la causa, i recettori possono funzionare normalmente e la segnalazione cellulare interna può funzionare correttamente, ma i canali acquaporina-2 stessi sono difettosi. Possono essere formati in modo improprio, incapaci di spostarsi alla membrana cellulare o incapaci di funzionare come canali dell’acqua anche quando correttamente posizionati. Il risultato finale è lo stesso: l’acqua non può essere riassorbita dall’urina, indipendentemente da quanta ormone antidiuretico sia presente o da quanto bene funzionino i recettori.^[3]

Il corpo tenta di compensare le massicce perdite di acqua aumentando la sete. L’ipotalamo percepisce la crescente concentrazione di sodio nel sangue e innesca la sensazione di sete, spingendo la persona a bere più acqua. Negli individui che possono bere liberamente e rispondere adeguatamente alla loro sete, questa compensazione può mantenere parzialmente l’idratazione, anche se devono consumare e produrre enormi volumi di liquidi ogni giorno. Tuttavia, questa compensazione è imperfetta e si rompe quando l’accesso all’acqua è limitato, durante le malattie o nei bambini molto piccoli che non possono comunicare o rispondere efficacemente alla loro sete.^[5]

Man mano che l’acqua continua a lasciare il corpo attraverso l’urina diluita, la concentrazione di sodio e di altre sostanze disciolte nel sangue aumenta, portando a ipernatriemia (sodio ematico elevato). L’ipernatriemia fa sì che l’acqua si sposti fuori dalle cellule e nel flusso sanguigno nel tentativo di diluire il sangue. Le cellule cerebrali sono particolarmente vulnerabili a questi spostamenti nell’equilibrio di acqua e sodio. Quando le cellule cerebrali perdono acqua e si restringono, possono essere danneggiate, portando potenzialmente a problemi di sviluppo, difficoltà di apprendimento, convulsioni e, nei casi acuti gravi, emorragia cerebrale o lesioni permanenti.^[6]

Il passaggio cronico di grandi volumi di urina colpisce anche il sistema urinario. La vescica e gli ureteri, che normalmente gestiscono quantità moderate di urina, devono costantemente accogliere volumi molto più grandi. Nel tempo, la parete della vescica può ispessirsi e diventare meno elastica, mentre la vescica stessa può allungarsi e ingrossarsi. Anche gli ureteri possono dilatarsi. In alcuni casi, il sistema collettore del rene può ingrossarsi, una condizione chiamata idronefrosi. Questi cambiamenti strutturali possono talvolta portare a svuotamento incompleto della vescica, infezioni del tratto urinario e altre complicazioni.^[1]

È interessante notare che i reni nel diabete insipido nefrogenico sono altrimenti strutturalmente e funzionalmente normali. Possono filtrare il sangue, rimuovere i prodotti di scarto e regolare adeguatamente gli elettroliti diversi dall’acqua. Il problema è specifico per la via di riassorbimento dell’acqua controllata dall’ormone antidiuretico. Questo spiega perché le persone con diabete insipido nefrogenico non sviluppano insufficienza renale dalla condizione stessa, anche se affrontano molte altre sfide significative.^[5]