Il deficit di ornitina transcarbamilasi è una rara condizione genetica in cui il fegato non riesce a rimuovere correttamente l’ammoniaca dal sangue, causando potenzialmente danni pericolosi per la vita al cervello se non trattata.

Quando mangiamo proteine, il nostro corpo produce naturalmente ammoniaca come prodotto di scarto. Normalmente, il fegato converte rapidamente questa ammoniaca in una sostanza innocua chiamata urea, che lascia il corpo attraverso l’urina. Ma nelle persone con deficit di ornitina transcarbamilasi, questo processo di conversione non funziona correttamente. L’enzima che dovrebbe gestire questo compito critico è assente o non funziona correttamente, permettendo all’ammoniaca di accumularsi nel flusso sanguigno. Poiché il cervello è particolarmente vulnerabile agli alti livelli di ammoniaca, questo accumulo può causare danni gravi e permanenti se non affrontato rapidamente.^[1]

Questa condizione appartiene a un gruppo di disturbi chiamati disturbi del ciclo dell’urea, che sono problemi con la capacità del corpo di processare l’azoto ed eliminarlo in modo sicuro. Tra tutti questi disturbi, il deficit di ornitina transcarbamilasi si distingue come il più comune che le famiglie possano incontrare. Nonostante sia il più frequente, rimane comunque piuttosto raro nel complesso, colpendo una piccola porzione della popolazione.^[2]

Quanto è Comune Questa Condizione

Il deficit di ornitina transcarbamilasi colpisce tra 1 su 14.000 e 1 su 77.000 persone, a seconda delle stime che si consultano. L’ampio intervallo esiste in parte perché le persone con forme più lievi della condizione potrebbero non arrivare mai all’attenzione medica, rendendole più difficili da contare. Coloro che presentano sintomi gravi che compaiono subito dopo la nascita hanno maggiori probabilità di essere diagnosticati e inclusi in queste statistiche, mentre altri con forme a insorgenza tardiva potrebbero rimanere non riconosciuti per anni o persino decenni.^[3]

Questa condizione colpisce i maschi più frequentemente e in modo più grave rispetto alle femmine. La ragione risiede nel modo in cui la condizione viene ereditata. Il cambiamento genetico che causa il deficit di ornitina transcarbamilasi si trova sul cromosoma X, uno dei due cromosomi che determinano il sesso biologico. I maschi hanno un solo cromosoma X, quindi se quella singola copia porta il gene problematico, svilupperanno la malattia. Le femmine, d’altra parte, hanno due cromosomi X. Anche se uno porta il gene anomalo, l’altro potrebbe ancora funzionare normalmente, spesso proteggendole da sintomi gravi. Tuttavia, ciò non significa che le ragazze e le donne siano completamente al sicuro: circa il 10-20 percento delle portatrici femmine sviluppa sintomi a un certo punto della loro vita.^[4]

Cosa Causa Questo Disturbo

Il deficit di ornitina transcarbamilasi si verifica a causa di cambiamenti nel gene OTC, che fornisce istruzioni per produrre l’enzima ornitina transcarbamilasi. Gli scienziati hanno identificato almeno 400 diversi cambiamenti del DNA che possono causare questa condizione. Ognuno di questi cambiamenti interrompe la capacità dell’enzima di svolgere il suo compito di convertire l’ammoniaca in una sostanza più sicura che il corpo può eliminare.^[12]

I cambiamenti genetici possono verificarsi in due modi diversi. In molti casi, tra il 36 e l’80 percento a seconda del paese, il cambiamento del DNA è ereditato. Questo significa che un bambino riceve il gene alterato dalla madre. I bambini maschi che ereditano questo cambiamento svilupperanno la malattia, mentre le bambine femmine diventano portatrici che possono o meno avere sintomi. In altri casi, il cambiamento del DNA avviene spontaneamente durante lo sviluppo fetale. Queste sono chiamate mutazioni de novo, il che significa che si verificano in modo casuale e non sono state trasmesse da nessuno dei genitori.^[12]

Interessante notare che circa un caso su cinque di deficit di ornitina transcarbamilasi non mostra alcun cambiamento del DNA rilevabile anche con i test genetici moderni. Questo non significa che la diagnosi sia sbagliata: significa semplicemente che i metodi di test attuali hanno limitazioni e non possono ancora identificare ogni possibile alterazione genetica che causa la condizione.^[2]

Chi è a Rischio Maggiore

Poiché il deficit di ornitina transcarbamilasi segue un modello di ereditarietà legato all’X, i maschi affrontano il rischio più alto di sviluppare una malattia grave. Se una madre porta il cambiamento genetico su uno dei suoi cromosomi X, ciascuno dei suoi figli maschi ha una probabilità del 50 percento di ereditare quel gene alterato e sviluppare la condizione. Ogni figlia ha una probabilità del 50 percento di diventare portatrice come sua madre.^[3]

Le portatrici femmine affrontano i propri rischi. Mentre molte rimangono asintomatiche per tutta la vita, altre sviluppano sintomi che vanno da lievi a gravi. La gravità dipende da un processo biologico chiamato inattivazione dell’X. In ogni cellula femminile, un cromosoma X viene casualmente “spento”. Se il cromosoma che porta il gene normale viene spento nella maggior parte delle cellule epatiche, la donna avrà più sintomi. Se il cromosoma con il gene alterato è per lo più spento, potrebbe avere pochi o nessun problema.^[3]

Riconoscere i Sintomi

I sintomi del deficit di ornitina transcarbamilasi variano drasticamente a seconda di quando compaiono per la prima volta e di quanto sia grave la deficienza enzimatica. La condizione generalmente rientra in tre categorie in base all’età di insorgenza: neonatale (che compare nei primi 30 giorni di vita), intermedia (che compare tra 1 mese e 16 anni) e a insorgenza tardiva (che compare dopo i 16 anni, a volte fino all’età di 60 anni).^[4]

Nella forma più grave, che tipicamente colpisce i neonati maschi, i sintomi emergono entro i primi giorni dopo la nascita, più comunemente al secondo o terzo giorno di vita. All’inizio, il bambino può sembrare normale, ma i sintomi si sviluppano rapidamente non appena inizia l’assunzione di proteine. Il neonato diventa sempre più letargico, il che significa che manca di energia e sembra eccessivamente assonnato o non reattivo. Potrebbe rifiutarsi di mangiare o alimentarsi scarsamente, e iniziare a vomitare. I genitori potrebbero notare un’insolita irritabilità o che il loro bambino sembra “floscio” a causa del tono muscolare debole. Senza trattamento immediato, la condizione può progredire verso convulsioni, problemi respiratori, difficoltà nel mantenere la temperatura corporea e potenzialmente coma.^[1][7]

I bambini che sviluppano sintomi più tardi nell’infanzia o nell’età infantile spesso mostrano un quadro leggermente diverso. Potrebbero sperimentare episodi ripetuti di vomito, confusione o delirio. Alcuni sviluppano mal di testa o mostrano cambiamenti comportamentali insoliti. La perdita di coordinazione durante la deambulazione è un altro possibile segno. Molti di questi bambini hanno ritardi nella crescita e possono mostrare un’avversione ai cibi ricchi di proteine, evitando istintivamente proprio i cibi che scatenano i loro sintomi. Se si prende un’anamnesi alimentare attenta dalle famiglie di bambini con deficit di ornitina transcarbamilasi non diagnosticato, spesso si trova questo schema di evitamento delle proteine.^[5][4]

Gli adulti con malattia a insorgenza tardiva possono sperimentare molti degli stessi sintomi visti nei bambini, insieme ad altri aggiuntivi. Nausea, emicranie, difficoltà a parlare chiaramente, allucinazioni e disturbi visivi possono verificarsi tutti. Alcune persone sperimentano episodi di stato mentale alterato in cui sembrano confuse, si comportano in modo irregolare o hanno un livello di coscienza ridotto. Questi episodi possono essere scatenati dal mangiare troppe proteine, da malattie o infezioni, da interventi chirurgici o da alcuni farmaci.^[3][4]

È fondamentale comprendere che la tossicità dell’ammoniaca colpisce solo il cervello: altri organi possono gestire livelli elevati di ammoniaca senza problemi. Questo significa che tutti i sintomi gravi del deficit di ornitina transcarbamilasi derivano dalla vulnerabilità unica del cervello a questa sostanza. Più a lungo l’ammoniaca rimane elevata, maggiore è il rischio di danni neurologici permanenti. Questo è il motivo per cui la rapidità del trattamento conta molto più del livello assoluto di ammoniaca nel determinare gli esiti a lungo termine.^[5]

Prevenire le Complicazioni

Per le famiglie con una storia nota di deficit di ornitina transcarbamilasi, la consulenza genetica fornisce informazioni preziose sui rischi per i futuri figli. Un consulente genetico può spiegare i modelli di ereditarietà, discutere le opzioni di test durante la gravidanza e aiutare le coppie a comprendere le loro scelte. Questa consulenza specializzata è particolarmente importante perché la condizione può essere così grave se non gestita dalla nascita.^[8]

Alcuni stati ora esaminano i neonati per il deficit di ornitina transcarbamilasi come parte dei programmi di screening neonatale di routine. L’identificazione precoce attraverso lo screening consente di iniziare il trattamento immediatamente, prima che si sviluppino livelli pericolosi di ammoniaca. Quando la condizione viene rilevata precocemente e la gestione viene seguita attentamente, molti dei gravi problemi di salute possono essere prevenuti o ridotti significativamente.^[8]

Una volta che qualcuno è stato diagnosticato con deficit di ornitina transcarbamilasi, la prevenzione si concentra sull’evitare situazioni che scatenano l’accumulo di ammoniaca. Questo significa seguire attentamente le raccomandazioni dietetiche, assumere costantemente i farmaci prescritti, rimanere aggiornati con le vaccinazioni per prevenire le infezioni ed evitare alcuni farmaci che possono peggiorare la condizione. Le persone con questa diagnosi dovrebbero mantenere le loro vaccinazioni aggiornate per ridurre il rischio di infezioni che potrebbero scatenare una crisi. Dovrebbero anche portare con sé informazioni sulla loro condizione, spesso chiamate protocollo di malattia acuta, che possono essere portate al pronto soccorso se necessario.^[8][14]

Per le donne con deficit di ornitina transcarbamilasi, la gravidanza richiede cautela extra. Le donne in gravidanza devono lavorare a stretto contatto sia con un dietista che con i loro medici durante la gravidanza e il periodo dopo il parto. Lo stress fisico della gravidanza può scatenare livelli pericolosi di ammoniaca, quindi il monitoraggio attento e gli aggiustamenti dietetici diventano ancora più critici durante questo periodo.^[12][18]

Come il Corpo Cambia in Questa Malattia

Per comprendere cosa va storto nel deficit di ornitina transcarbamilasi, è utile sapere come il corpo gestisce normalmente l’azoto. A differenza dei grassi e dei carboidrati, che possono essere immagazzinati per un uso successivo, le proteine esistono in uno stato costante di equilibrio tra essere costruite e decomposte. Quando il corpo ha più proteine di quelle di cui ha bisogno, sia mangiando troppe proteine sia dalla decomposizione delle proteine corporee durante malattie o stress, gli amminoacidi vengono smantellati e rilasciano azoto. Questo azoto circola come ammoniaca, una sostanza tossica che deve essere eliminata.^[14]

Il fegato gestisce questo compito attraverso una serie di reazioni chimiche chiamate ciclo dell’urea. Questo ciclo avviene nelle cellule epatiche, specificamente all’interno di strutture chiamate mitocondri. L’enzima ornitina transcarbamilasi esegue un passo cruciale in questo ciclo: combina due sostanze, ornitina e carbamil fosfato, per creare citrullina. Questo permette al ciclo di continuare in avanti, alla fine convertendo l’ammoniaca in urea, che i reni possono eliminare in modo sicuro nell’urina.^[14]

Quando l’enzima ornitina transcarbamilasi manca o non funziona correttamente, questo passo cruciale non può avvenire. Il ciclo dell’urea si blocca. Il carbamil fosfato, che avrebbe dovuto essere utilizzato per produrre citrullina, si accumula e viene deviato in una via diversa, producendo quantità eccessive di una sostanza chiamata acido orotico. Nel frattempo, l’ammoniaca continua ad accumularsi perché non può essere convertita in urea. Parte dell’ammoniaca viene temporaneamente immagazzinata in una molecola chiamata glutammina, ma questa è solo una soluzione a breve termine. Man mano che sia l’ammoniaca che la glutammina aumentano nel sangue, iniziano gli effetti tossici, specialmente nel cervello.^[14]

Il cervello è singolarmente sensibile all’ammoniaca per diverse ragioni. Livelli elevati di ammoniaca interrompono il metabolismo energetico cerebrale, interferiscono con la funzione dei neurotrasmettitori e causano gonfiore delle cellule cerebrali. Questo porta a encefalopatia metabolica, un termine che significa disfunzione cerebrale causata da anomalie metaboliche. Il gonfiore e la disfunzione possono progredire rapidamente, portando a confusione, perdita di coscienza, convulsioni e potenzialmente lesioni cerebrali permanenti o morte se non trattati prontamente.^[4]

La gravità di questi cambiamenti dipende in parte da quanta attività enzimatica rimane. Le persone con deficienza enzimatica completa o quasi completa sviluppano sintomi gravi all’inizio della vita. Coloro che hanno una certa funzione enzimatica residua possono stare bene per anni, sperimentando problemi solo quando affrontano particolari fattori di stress che sopraffanno la loro capacità limitata di processare l’ammoniaca. Questo spiega perché alcune persone non sviluppano sintomi fino all’adolescenza o persino all’età adulta.^[7]