Il deficit di fattore VIII, comunemente conosciuto come emofilia A, è un disturbo emorragico permanente in cui il sangue non può coagulare correttamente a causa della mancanza o insufficienza della proteina fattore VIII della coagulazione. Il trattamento si concentra sul controllo degli episodi emorragici, sulla prevenzione del danno articolare e sull’aiutare le persone a vivere una vita attiva e soddisfacente attraverso una terapia sostitutiva regolare e una gestione attenta.

Come la medicina moderna affronta il deficit di fattore VIII

Quando una persona convive con il deficit di fattore VIII, l’obiettivo principale del trattamento non è curare la condizione—perché la medicina attuale non può farlo—ma gestirla efficacemente in modo che le emorragie diventino meno frequenti e meno pericolose. Le strategie terapeutiche dipendono fortemente dalla gravità del deficit, che può variare da lieve a grave in base a quanto fattore VIII rimane attivo nel sangue.^[1]

Gli operatori sanitari mirano a ridurre il numero di episodi emorragici che le persone sperimentano, minimizzare i danni a articolazioni e muscoli causati da emorragie interne e migliorare la qualità di vita complessiva. L’approccio al trattamento si è evoluto significativamente negli ultimi decenni, passando da cure reattive—trattare le emorragie dopo che si verificano—a strategie preventive che fermano il sanguinamento prima che inizi.^[4]

Le persone con deficit di fattore VIII ricevono tipicamente cure attraverso centri specializzati per il trattamento dell’emofilia, dove team di medici, infermieri, fisioterapisti e assistenti sociali lavorano insieme. Questi centri seguono linee guida stabilite da società mediche e offrono sia trattamenti standard approvati dalle autorità regolatorie sia accesso a terapie più recenti testate in studi clinici.^[4]

La gravità del deficit di fattore VIII determina l’approccio terapeutico. Una persona con deficit grave—meno dell’1% dell’attività normale del fattore VIII—può sperimentare sanguinamenti spontanei senza alcun trauma e richiedere un trattamento preventivo regolare. Coloro con deficit moderato (1-5% di attività) hanno occasionali sanguinamenti spontanei e necessitano di trattamento prima di interventi chirurgici o dopo lesioni. Le persone con deficit lieve (5-40% di attività) solitamente sanguinano eccessivamente solo dopo traumi, interventi chirurgici o procedure dentali.^[5]

Metodi di trattamento standard

La pietra angolare del trattamento del deficit di fattore VIII comporta la sostituzione del fattore della coagulazione mancante. Questo viene fatto infondendo concentrati di fattore VIII—preparazioni della proteina della coagulazione—direttamente in vena. Questi concentrati sono disponibili in due forme principali: quelli derivati dal plasma di sangue umano donato e quelli prodotti in laboratorio utilizzando tecnologie di ingegneria genetica.^[10]

I concentrati di fattore derivati dal plasma sono prodotti da donazioni di sangue umano. Il plasma viene sottoposto a molteplici fasi di purificazione e inattivazione virale per garantire la sicurezza. Tutto il sangue donato viene rigorosamente testato per i virus, e il processo di produzione include trattamenti progettati per uccidere o rimuovere eventuali agenti patogeni trasmessi dal sangue. Questi prodotti sono stati utilizzati per decenni e hanno un eccellente profilo di sicurezza.^[10]

I concentrati di fattore VIII ricombinante rappresentano un importante progresso approvato per la prima volta nel 1992. Questi prodotti sono prodotti utilizzando tecniche di ingegneria genetica e non contengono alcun componente del sangue umano. Poiché non sono derivati dal plasma umano, non possono trasmettere virus trasmessi dal sangue. Molti pazienti e medici preferiscono i prodotti ricombinanti per questo motivo, anche se sia i prodotti derivati dal plasma che quelli ricombinanti sono considerati sicuri ed efficaci.^[10]

La quantità di fattore VIII somministrata dipende dalla gravità e dalla localizzazione dell’emorragia. Per episodi emorragici lievi, gli operatori sanitari mirano ad aumentare l’attività del fattore VIII al 30-40% dei livelli normali. Sanguinamenti più gravi da trauma richiedono il raggiungimento di almeno il 50% di attività. Emorragie potenzialmente letali, come il sanguinamento nel cervello, richiedono di portare l’attività del fattore VIII all’80-100% dei livelli normali.^[4]

Molte persone con deficit di fattore VIII imparano a infondere i concentrati di fattore da sole a casa. Questo trattamento domiciliare consente di trattare le emorragie immediatamente, il che riduce le complicazioni e previene i danni articolari a lungo termine. Anche i genitori possono essere istruiti a trattare i propri figli a casa, fornendo un accesso più rapido al trattamento rispetto all’attesa di recarsi in una struttura medica.^[4]

Per le persone con deficit lieve di fattore VIII, un farmaco chiamato desmopressina (noto anche come DDAVP) può essere sufficiente. La desmopressina è un ormone sintetico che stimola il corpo a rilasciare il fattore VIII immagazzinato nel rivestimento dei vasi sanguigni. Può essere somministrata come iniezione lenta in vena o utilizzata come spray nasale. Questa opzione evita la necessità di concentrati di fattore nelle persone i cui corpi possono produrre autonomamente una certa quantità di fattore VIII.^[3]

Un’altra categoria di farmaci utilizzati insieme alla terapia sostitutiva include gli agenti antifibrinolitici. Questi farmaci aiutano a preservare i coaguli di sangue che si sono già formati, rendendoli utili per controllare il sanguinamento dalla bocca, dal naso o dopo estrazioni dentali. Funzionano prevenendo la degradazione della fibrina, la rete proteica che stabilizza i coaguli di sangue.^[13]

Approccio terapeutico preventivo

Uno dei progressi più significativi nella gestione del deficit di fattore VIII è stato il passaggio verso la profilassi—infusioni regolari di fattore VIII per prevenire il sanguinamento piuttosto che limitarsi a trattarlo quando si verifica. La ricerca ha costantemente dimostrato che il trattamento profilattico iniziato precocemente nella vita riduce drammaticamente la frequenza degli episodi emorragici e previene il progressivo danno articolare che un tempo era inevitabile per le persone con deficit grave.^[4]

La profilassi comporta tipicamente l’infusione di concentrati di fattore VIII due o tre volte a settimana secondo un programma regolare. Questo mantiene un livello basale di fattore della coagulazione nel sangue che fornisce protezione continua contro il sanguinamento spontaneo. Gli studi che confrontano la profilassi con il trattamento su richiesta—dove il fattore viene somministrato solo quando si verifica il sanguinamento—hanno scoperto che la prevenzione riduce le emorragie totali di oltre la metà e diminuisce significativamente il deterioramento articolare.^[4]

La Società Internazionale per la Trombosi e l’Emostasi raccomanda che le persone con deficit di fattore VIII grave e moderatamente grave ricevano un trattamento profilattico piuttosto che attendere di trattare le emorragie quando si verificano. Nei paesi con accesso a forniture adeguate di concentrati di fattore, la profilassi inizia spesso nei bambini già all’età di un anno e continua durante l’adolescenza fino all’età adulta.^[4]

Sebbene la profilassi richieda infusioni più frequenti e utilizzi complessivamente più concentrato di fattore, le analisi costi-benefici mostrano che in realtà riduce i costi sanitari a lungo termine prevenendo complicazioni costose come interventi chirurgici articolari e ricoveri ospedalieri per emorragie gravi. Ancora più importante, permette alle persone di vivere vite più normali e attive con molto meno dolore e disabilità.^[4]

Durata del trattamento e monitoraggio

Il deficit di fattore VIII è una condizione permanente, quindi anche il trattamento è permanente. Il programma terapeutico specifico varia in base alla gravità e alla risposta individuale. Le persone con deficit grave necessitano tipicamente di infusioni di fattore due o tre volte a settimana per la profilassi, o immediatamente quando si verifica il sanguinamento se seguono un piano terapeutico su richiesta.^[10]

Il monitoraggio regolare attraverso esami del sangue aiuta gli operatori sanitari a valutare quanto bene sta funzionando il trattamento. I test misurano i livelli di attività del fattore VIII nel sangue per garantire una protezione adeguata dal sanguinamento. I medici monitorano anche lo sviluppo di inibitori, che richiede un esame del sangue specifico chiamato saggio di Bethesda modificato di Nijmegen.^[15]

Le persone con deficit di fattore VIII dovrebbero sottoporsi a controlli completi almeno una volta all’anno presso un centro specializzato per il trattamento dell’emofilia. Queste visite valutano la salute articolare, controllano le complicazioni, aggiustano i piani terapeutici secondo necessità e forniscono educazione e supporto. La ricerca mostra che le persone che ricevono cure regolari presso centri specializzati per l’emofilia hanno migliori risultati di salute a lungo termine e hanno il 40% in meno di probabilità di morire per complicazioni della loro condizione.^[22]

Possibili effetti collaterali e complicazioni

La maggior parte delle persone tollera bene la terapia sostitutiva con fattore VIII, ma possono verificarsi effetti collaterali. Le reazioni minori comuni includono mal di testa, febbre o lievi reazioni allergiche nel sito di infusione. Queste tipicamente si risolvono da sole e non richiedono l’interruzione del trattamento.^[3]

La complicazione più grave del trattamento è lo sviluppo di inibitori. Quando si formano inibitori, il sistema immunitario tratta il fattore VIII infuso come un invasore estraneo e produce anticorpi che lo distruggono. Questo rende inefficace il trattamento standard e richiede il passaggio a terapie alternative chiamate agenti bypassanti, che aggirano il fattore VIII mancante per aiutare il sangue a coagulare attraverso percorsi diversi.^[10]

Il trattamento per gli inibitori può comportare la somministrazione di dosi più elevate di fattore VIII per sopraffare gli anticorpi, o l’uso di prodotti specializzati come il fattore VII attivato ricombinante o il concentrato di complesso protrombinico attivato. Alcuni pazienti vengono sottoposti a terapia di tolleranza immunitaria, che comporta la somministrazione di dosi regolari ed elevate di fattore VIII per mesi o anni per addestrare il sistema immunitario a smettere di attaccarlo.^[4]

Un’altra opzione per i pazienti con inibitori è il fattore VIII suino ricombinante, un fattore della coagulazione derivato dalla genetica suina. Gli anticorpi inibitori umani non riconoscono il fattore VIII suino con la stessa efficacia, quindi può funzionare anche quando il fattore VIII umano non può.^[4]

Trattamento negli studi clinici

Oltre alle terapie standard approvate, i ricercatori stanno attivamente testando nuovi trattamenti innovativi per il deficit di fattore VIII negli studi clinici. Questi approcci sperimentali mirano a rendere il trattamento più conveniente, più efficace o fornire una protezione più duratura dal sanguinamento.^[10]

Una classe promettente di farmaci in fase di test è costituita dai prodotti di fattore VIII a emivita prolungata. Il fattore VIII ricombinante standard si degrada relativamente velocemente nel corpo, richiedendo infusioni ogni 48-72 ore per la profilassi. Gli scienziati hanno sviluppato versioni modificate del fattore VIII che durano più a lungo nel flusso sanguigno collegandole ad altre molecole che rallentano la loro degradazione. Questi prodotti potrebbero potenzialmente ridurre la frequenza delle infusioni a una volta a settimana o anche meno spesso, migliorando significativamente la qualità della vita.^[16]

Un’altra terapia innovativa è l’emicizumab, un farmaco che funziona in modo completamente diverso dalla terapia sostitutiva del fattore. L’emicizumab è un anticorpo bispecifico che imita la funzione del fattore VIII unendo due altri fattori della coagulazione (fattori IX e X) che normalmente richiedono il fattore VIII per lavorare insieme. Viene somministrato mediante iniezione sottocutanea anziché in vena, e deve essere somministrato solo una volta alla settimana, ogni due settimane o anche una volta al mese a seconda del programma di dosaggio. Gli studi clinici hanno dimostrato che l’emicizumab riduce drammaticamente i tassi di sanguinamento nelle persone con deficit grave di fattore VIII, compresi quelli con inibitori.^[13]

L’emicizumab rappresenta un importante progresso perché funziona anche nei pazienti con inibitori, offrendo un’opzione terapeutica efficace per questo gruppo difficile da trattare. Richiede anche dosaggi meno frequenti e nessun accesso endovenoso, rendendo il trattamento molto più conveniente, specialmente per i bambini.^[10]

La terapia genica rappresenta forse la frontiera più entusiasmante nel trattamento del deficit di fattore VIII. La terapia genica mira a fornire una soluzione a lungo termine o potenzialmente permanente introducendo una copia funzionante del gene F8—il gene che fornisce le istruzioni per la produzione del fattore VIII—nelle cellule di un paziente. Se ha successo, le cellule del paziente stesso inizierebbero a produrre naturalmente il fattore VIII, eliminando o riducendo notevolmente la necessità di infusioni regolari.^[13]

Diversi approcci di terapia genica per il deficit di fattore VIII vengono testati in studi clinici di fase I, II e III. Gli studi di fase I valutano principalmente la sicurezza e determinano le dosi appropriate in un piccolo numero di pazienti. Gli studi di fase II valutano se la terapia funziona effettivamente e continuano a valutare la sicurezza in gruppi più grandi. Gli studi di fase III confrontano la nuova terapia genica con il trattamento standard in popolazioni di pazienti ancora più ampie per dimostrare definitivamente l’efficacia.^[4]

I risultati iniziali degli studi di terapia genica sono stati incoraggianti. Alcuni partecipanti hanno raggiunto livelli di fattore VIII quasi normali o normali che durano per diversi anni dopo un singolo trattamento. Questo ha permesso loro di interrompere completamente le infusioni regolari di fattore o ridurle drasticamente. Tuttavia, la terapia genica è ancora sperimentale e la durabilità e sicurezza a lungo termine rimangono sotto indagine. Non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo e, in alcuni casi, la produzione di fattore VIII diminuisce nel tempo.^[16]

Altre terapie sperimentali in fase di test includono agenti di interferenza dell’RNA che riducono la produzione di proteine anticoagulanti naturali, riequilibrando così il sistema di coagulazione anche senza livelli normali di fattore VIII. Un esempio è il fitusiran, un farmaco sperimentale che abbassa i livelli di antitrombina, una proteina che normalmente previene la coagulazione eccessiva. Riducendo l’antitrombina, la capacità di coagulazione residua del sangue diventa più efficace anche con basso fattore VIII.^[16]

Un altro approccio innovativo coinvolge anticorpi che bloccano l’inibitore della via del fattore tissutale (TFPI), un altro freno naturale alla coagulazione del sangue. Bloccando il TFPI, questi farmaci consentono alla cascata della coagulazione di procedere in modo più efficiente nonostante il deficit di fattore VIII. Gli studi clinici di anticorpi che bloccano il TFPI hanno mostrato risultati promettenti nella riduzione dei tassi di sanguinamento.^[16]

Gli studi clinici per i trattamenti del deficit di fattore VIII vengono condotti presso centri specializzati per il trattamento dell’emofilia in tutto il mondo, inclusi siti negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. L’idoneità per gli studi dipende tipicamente dalla gravità del deficit, dalla presenza o assenza di inibitori, dall’età e dalla storia terapeutica precedente. Le persone interessate a partecipare agli studi clinici possono discutere le opzioni con il loro team di cura dell’emofilia o cercare studi attraverso registri gestiti da organizzazioni come la National Hemophilia Foundation.^[10]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia sostitutiva con fattore VIII
  • Concentrati di fattore VIII derivati dal plasma prodotti da sangue umano donato che è stato trattato per rimuovere i virus
  • Concentrati di fattore VIII ricombinante prodotti utilizzando ingegneria genetica senza componenti del sangue umano
  • Somministrati mediante infusione endovenosa sia su richiesta quando si verifica il sanguinamento sia regolarmente come profilassi
  • Il dosaggio varia dal 30-40% per emorragie lievi fino all’80-100% per emorragie potenzialmente letali
  • Prodotti a emivita prolungata in fase di sviluppo che durano più a lungo nel flusso sanguigno
• Desmopressina (DDAVP)
  • Ormone sintetico che stimola il rilascio del fattore VIII immagazzinato dal rivestimento dei vasi sanguigni
  • Efficace solo nelle persone con deficit lieve di fattore VIII che possono produrre naturalmente una certa quantità di fattore
  • Somministrata come iniezione endovenosa lenta o spray nasale
  • Spesso utilizzata prima di procedure minori o lavori dentali in pazienti appropriati
• Trattamento profilattico
  • Infusioni programmate regolari di fattore VIII 2-3 volte a settimana per prevenire il sanguinamento
  • Particolarmente raccomandato per le persone con deficit grave e moderatamente grave
  • Spesso iniziato nella prima infanzia e continuato per tutta la vita
  • Riduce drammaticamente gli episodi emorragici e previene il danno articolare rispetto al trattamento su richiesta
• Agenti bypassanti per gli inibitori
  • Fattore VII attivato ricombinante che bypassa la necessità del fattore VIII
  • Concentrato di complesso protrombinico attivato contenente diversi fattori della coagulazione
  • Fattore VIII suino ricombinante che non è influenzato dagli anticorpi umani
  • Utilizzato quando la terapia sostitutiva standard con fattore VIII è inefficace a causa di anticorpi inibitori
• Emicizumab
  • Anticorpo bispecifico che imita la funzione del fattore VIII unendo i fattori IX e X
  • Somministrato mediante iniezione sottocutanea anziché infusione endovenosa
  • Dosato settimanalmente, ogni due settimane o mensilmente a seconda del regime
  • Funziona anche nei pazienti con inibitori
  • Terapia approvata che riduce drammaticamente la frequenza del sanguinamento
• Terapia genica
  • Approccio sperimentale che fornisce il gene F8 funzionante alle cellule del paziente
  • Mira a consentire al corpo di produrre il fattore VIII naturalmente
  • Attualmente in studi clinici di fase I, II e III
  • Alcuni partecipanti raggiungono livelli di fattore VIII quasi normali che durano anni dopo un singolo trattamento
  • Sicurezza e durabilità a lungo termine ancora in fase di indagine
• Farmaci antifibrinolitici
  • Farmaci che aiutano a preservare i coaguli di sangue una volta formati
  • Prevengono la degradazione della rete di fibrina che stabilizza i coaguli
  • Particolarmente utili per il sanguinamento da bocca, naso o procedure dentali
  • Utilizzati insieme alla terapia sostitutiva del fattore, non come unico trattamento