Il carcinoma polmonare a cellule squamose stadio III è una condizione complessa in cui il tumore si è esteso oltre il polmone ma rimane confinato nell’area toracica. Il trattamento prevede una combinazione di terapie progettate per controllare la progressione della malattia, gestire i sintomi e migliorare la qualità di vita, con nuovi approcci emergenti dalla ricerca clinica.

Gli obiettivi del trattamento nel carcinoma polmonare a cellule squamose stadio III

Quando una persona riceve una diagnosi di carcinoma polmonare a cellule squamose stadio III, il percorso da seguire richiede un’attenta pianificazione e una combinazione di trattamenti. Lo stadio III è quello che i medici definiscono malattia localmente avanzata, il che significa che il tumore è cresciuto oltre il suo punto di partenza nel polmone ma non ha ancora raggiunto organi distanti come il fegato o il cervello. Questo stadio rappresenta circa un terzo di tutte le diagnosi di cancro al polmone, e gli approcci terapeutici dipendono fortemente dalla posizione esatta dei tumori, da quali linfonodi sono coinvolti e dallo stato di salute generale del paziente.^[1]

L’obiettivo principale nel trattare il carcinoma polmonare a cellule squamose stadio III è controllare la malattia il più possibile, prolungare la sopravvivenza e mantenere la migliore qualità di vita possibile. Poiché questo stadio si colloca tra il cancro precoce e quello avanzato, i medici spesso adottano quello che chiamano un “atteggiamento massimalista”—utilizzando ogni strumento disponibile per combattere la malattia. Questo può includere chirurgia, radioterapia, chemioterapia e, sempre più frequentemente, terapie più recenti come l’immunoterapia.^[4]

A differenza del cancro stadio IV, in cui la malattia si è diffusa in tutto il corpo, il cancro stadio III è ancora considerato potenzialmente trattabile con intento curativo in alcuni pazienti. Tuttavia, l’approccio è raramente semplice. Le decisioni terapeutiche devono essere prese da un team di specialisti che lavorano insieme, tra cui chirurghi specializzati in tumori polmonari, oncologi medici che prescrivono chemioterapia e immunoterapia, e oncologi radioterapisti. La sequenza esatta dei trattamenti—cosa viene per primo, cosa segue—può variare significativamente da paziente a paziente.^[4]

Il carcinoma a cellule squamose stadio III differisce dagli altri tipi di cancro al polmone in modi importanti. Il carcinoma a cellule squamose inizia tipicamente al centro dei polmoni, nelle vie aeree principali, piuttosto che nelle parti esterne. È fortemente collegato al fumo—più di qualsiasi altro tipo di carcinoma polmonare non a piccole cellule. Circa l’80% dei casi negli uomini e il 90% nelle donne sono associati all’uso di tabacco. Altri fattori di rischio includono l’esposizione all’amianto, al radon e al fumo passivo.^[7]

Approcci terapeutici standard

Il fondamento del trattamento del carcinoma polmonare a cellule squamose stadio III si basa su tre pilastri principali: chemioterapia, radioterapia e chirurgia. Il modo in cui questi vengono combinati dipende dal fatto che il cancro sia considerato “resecabile”—ovvero se i chirurghi ritengono di poterlo rimuovere in modo sicuro e completo.

Chemio-radioterapia combinata

Per molti pazienti con malattia stadio III, il trattamento inizia con la chemio-radioterapia, che significa ricevere chemioterapia e radioterapia contemporaneamente. Questa combinazione è spesso il primo passo, in particolare per i pazienti i cui tumori non sono immediatamente adatti alla chirurgia, o per coloro il cui stato di salute generale rende la chirurgia troppo rischiosa. I farmaci chemioterapici potenziano gli effetti della radioterapia, rendendo il trattamento più efficace rispetto a ciascuna terapia da sola.^[11]

La combinazione chemioterapica più comunemente utilizzata durante la chemio-radioterapia include il cisplatino abbinato all’etoposide. Il cisplatino è un farmaco a base di platino che danneggia il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di dividersi. L’etoposide funziona bloccando un enzima di cui le cellule tumorali hanno bisogno per replicarsi. Altre combinazioni chemioterapiche utilizzate per il carcinoma a cellule squamose stadio III includono cisplatino con vinorelbina, carboplatino con paclitaxel, e cisplatino con gemcitabina. Il carboplatino è un’alternativa al cisplatino che causa meno effetti collaterali, anche se potrebbe essere leggermente meno potente.^[11]

La radioterapia per il cancro al polmone utilizza fasci di energia ad alta intensità per uccidere le cellule tumorali. Il trattamento viene pianificato con attenzione utilizzando scansioni TC per colpire il tumore e i linfonodi coinvolti risparmiando il più possibile il tessuto polmonare sano. I pazienti ricevono tipicamente la radioterapia cinque giorni alla settimana per diverse settimane. Durante questo periodo, continuano ad assumere farmaci chemioterapici secondo un programma determinato dal loro oncologo.^[10]

Gli effetti collaterali della chemio-radioterapia possono essere significativi ma sono solitamente gestibili. I problemi comuni includono affaticamento, che a volte può essere travolgente; difficoltà a deglutire se la radioterapia colpisce l’esofago; irritazione e infiammazione del tessuto polmonare, chiamata polmonite; e riduzione del numero di cellule del sangue, che aumenta il rischio di infezione e sanguinamento. Nausea, perdita di appetito e perdita di capelli possono verificarsi a causa della chemioterapia. La maggior parte degli effetti collaterali migliora gradualmente dopo la fine del trattamento, anche se alcuni, come la cicatrizzazione polmonare, possono persistere.^[10]

Chirurgia per la malattia stadio III

La chirurgia viene considerata più comunemente per i pazienti con malattia stadio IIIA, in particolare se la chemio-radioterapia ha ridotto con successo il tumore. L’obiettivo è rimuovere completamente il cancro, insieme ai linfonodi colpiti, per ridurre la possibilità di recidiva. Diverse procedure chirurgiche possono essere utilizzate a seconda della posizione e delle dimensioni del tumore.^[11]

Una lobectomia rimuove l’intero lobo del polmone dove si trova il tumore. Il polmone destro ha tre lobi e quello sinistro ne ha due; la rimozione di un lobo è l’approccio chirurgico più comune. Una bilobectomia rimuove due dei tre lobi dal polmone destro quando il cancro coinvolge più di un lobo. In alcuni casi, è necessaria una pneumonectomia—la rimozione di un intero polmone—anche se questa è un’operazione importante con un recupero più lungo e maggiori limitazioni successivamente.^[11]

Una procedura meno estesa chiamata resezione a manicotto rimuove una sezione del bronco (la via aerea principale) contenente il tumore, quindi riconnette le parti rimanenti. Questo preserva più tessuto polmonare rispetto a una lobectomia. Per i tumori che sono cresciuti nella parete toracica, nelle ossa o nei vasi sanguigni vicini, i chirurghi possono eseguire una resezione polmonare estesa, rimuovendo i tessuti circostanti colpiti per ottenere margini puliti attorno al cancro.^[11]

Non tutti i pazienti con carcinoma a cellule squamose stadio III sono candidati per la chirurgia. I medici considerano la funzione polmonare del paziente, la salute del cuore e la forma fisica generale per un’operazione importante. Valutano anche se il cancro può essere rimosso completamente con margini negativi—il che significa che non vengono trovate cellule tumorali ai bordi del tessuto rimosso. Per la malattia stadio IIIB e IIIC, la chirurgia generalmente non è raccomandata perché il cancro si è diffuso troppo estensivamente all’interno del torace.^[11]

Chemioterapia da sola o dopo la chirurgia

La chemioterapia può essere somministrata prima della chirurgia per ridurre i tumori, rendendoli più facili da rimuovere. Può anche essere somministrata dopo la chirurgia per eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti che sono troppo piccole per essere visibili alle scansioni. La decisione dipende dal fatto che la chemioterapia sia già stata utilizzata durante la chemio-radioterapia, da quanto bene il tumore ha risposto e dalla capacità del paziente di tollerare un trattamento aggiuntivo.^[11]

Quando la chemioterapia viene utilizzata da sola senza radioterapia—come quando un paziente non può tollerare la radioterapia—vengono impiegate le stesse combinazioni di farmaci. Il trattamento prevede tipicamente cicli della durata di tre o quattro settimane, ripetuti per quattro-sei cicli. I pazienti ricevono infusioni endovenose in un contesto ambulatoriale, permettendo loro di tornare a casa lo stesso giorno. Gli esami del sangue vengono eseguiti regolarmente per monitorare gli effetti collaterali come la riduzione del numero di cellule del sangue.^[11]

Trattamenti in fase di sperimentazione negli studi clinici

Il panorama del trattamento del cancro polmonare stadio III è stato trasformato negli ultimi anni dall’introduzione dell’immunoterapia e delle terapie mirate. Questi approcci più recenti vengono studiati intensamente negli studi clinici, e alcuni sono già diventati parte della cura standard in determinate situazioni.

Immunoterapia nella malattia stadio III

I farmaci immunoterapici funzionano aiutando il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. A differenza della chemioterapia, che uccide direttamente le cellule in divisione, l’immunoterapia essenzialmente rimuove i freni che il cancro usa per nascondersi dal rilevamento immunitario. I farmaci immunoterapici più ampiamente utilizzati sono chiamati inibitori dei checkpoint immunitari, e hanno mostrato risultati notevoli negli studi clinici per il cancro polmonare stadio III.^[14]

Uno dei principali progressi è arrivato da studi che dimostrano che somministrare l’immunoterapia dopo la chemio-radioterapia migliora significativamente la sopravvivenza. Il farmaco durvalumab (nome commerciale Imfinzi) è stato testato in uno studio di Fase III e ha dimostrato di aiutare i pazienti a vivere più a lungo senza che il loro cancro progredisca. Il durvalumab colpisce una proteina chiamata PD-L1 sulle cellule tumorali, impedendole di legarsi al recettore PD-1 sulle cellule immunitarie. Questo permette alle cellule immunitarie di attaccare il tumore in modo più efficace.^[14]

Sulla base dei risultati di questi studi, il durvalumab viene ora comunemente somministrato come terapia di mantenimento dopo che i pazienti completano la chemio-radioterapia per il carcinoma a cellule squamose stadio III. Il trattamento continua tipicamente fino a un anno, con infusioni somministrate ogni due o quattro settimane. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, tosse e problemi correlati al sistema immunitario come infiammazione dei polmoni, del fegato o della tiroide. Questi effetti collaterali si verificano perché il sistema immunitario attivato può talvolta attaccare i tessuti normali.^[14]

Gli studi clinici stanno anche esplorando l’immunoterapia in altre situazioni. Alcuni studi stanno testando se somministrare l’immunoterapia prima della chirurgia (chiamata terapia neoadiuvante) possa ridurre i tumori in modo più efficace rispetto alla sola chemioterapia, rendendoli più facili da rimuovere e riducendo il rischio di recidiva. I primi risultati sono stati promettenti, mostrando che i tumori spesso si riducono drasticamente quando l’immunoterapia viene aggiunta alla chemioterapia prima della chirurgia.^[14]

Terapie mirate

Le terapie mirate sono farmaci progettati per attaccare specifiche mutazioni genetiche o proteine da cui le cellule tumorali dipendono per la crescita. A differenza della chemioterapia, che colpisce tutte le cellule in rapida divisione, le terapie mirate sono più precise e spesso causano meno effetti collaterali. Tuttavia, questi trattamenti funzionano solo in pazienti i cui tumori hanno cambiamenti genetici specifici.^[11]

Per il carcinoma polmonare a cellule squamose, le opzioni di terapia mirata sono più limitate rispetto all’adenocarcinoma polmonare, che spesso presenta mutazioni genetiche che possono essere prese di mira. Tuttavia, i ricercatori hanno identificato alcune mutazioni che si verificano nel carcinoma a cellule squamose, e i farmaci vengono testati per colpirle. Un’area di focus sono le mutazioni nel gene EGFR, che produce una proteina chiamata recettore del fattore di crescita epidermico. Questo recettore invia segnali che dicono alle cellule tumorali di crescere e dividersi. Farmaci come erlotinib e gefitinib bloccano EGFR, e mentre questi vengono utilizzati principalmente per l’adenocarcinoma, gli studi ne stanno esplorando il ruolo nei tumori a cellule squamose con mutazioni EGFR.^[11]

Un altro bersaglio in fase di studio è FGFR, o recettore del fattore di crescita dei fibroblasti. Alcuni carcinomi polmonari a cellule squamose presentano anomalie nei geni FGFR. I farmaci che inibiscono FGFR sono in studi clinici, testando se possano rallentare la crescita del cancro nei pazienti con questi cambiamenti genetici. Questi studi sono tipicamente studi di Fase II, il che significa che sono focalizzati nel determinare se il farmaco è efficace e quale dose dovrebbe essere utilizzata.^[11]

Prima che la terapia mirata possa essere considerata, i pazienti vengono sottoposti a test molecolari (chiamati anche test dei biomarcatori o profilazione genetica) sul loro tessuto tumorale. Questo comporta l’analisi delle cellule tumorali per cercare mutazioni specifiche. Il test viene effettuato sul tessuto ottenuto durante la biopsia o la chirurgia. I risultati richiedono una o due settimane e guidano le decisioni terapeutiche. Se viene trovata una mutazione targetabile, il paziente potrebbe essere idoneo per uno studio clinico o, in alcuni casi, per un farmaco mirato approvato.^[11]

Approcci combinati negli studi clinici

Molti studi clinici attuali stanno testando combinazioni di diversi tipi di trattamento per vedere se i risultati possono essere ulteriormente migliorati. Ad esempio, alcuni studi stanno combinando l’immunoterapia con la chemioterapia prima della chirurgia, poi somministrando ulteriore immunoterapia successivamente. La logica è che colpire il cancro con molteplici approcci in momenti diversi potrebbe essere più efficace di qualsiasi singola strategia.^[14]

I ricercatori stanno anche esplorando se aggiungere la terapia mirata all’immunoterapia possa migliorare i risultati. Poiché questi farmaci funzionano attraverso meccanismi diversi—uno bloccando segnali di crescita specifici e l’altro attivando il sistema immunitario—combinarli potrebbe fornire benefici complementari. Questi studi sono in fasi precedenti, tipicamente Fase I o II, il che significa che stanno ancora stabilendo la sicurezza e l’efficacia preliminare.^[14]

Gli studi clinici per il carcinoma polmonare a cellule squamose stadio III vengono condotti presso i principali centri oncologici in tutta Europa, negli Stati Uniti e in altre regioni. L’idoneità dipende da fattori come lo stadio esatto della malattia, i trattamenti precedenti ricevuti, le caratteristiche genetiche del tumore e lo stato di salute generale del paziente. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro team di oncologia, che può cercare database di studi disponibili e determinare se la partecipazione potrebbe essere appropriata.^[4]

Metodi di trattamento più comuni

• Chemio-radioterapia
  • Combinazione di chemioterapia e radioterapia somministrate simultaneamente, spesso come trattamento iniziale per la malattia stadio III
  • Utilizza comunemente cisplatino con etoposide, somministrati nell’arco di diverse settimane
  • Radioterapia mirata al tumore e ai linfonodi colpiti, tipicamente cinque giorni alla settimana
  • Può ridurre i tumori abbastanza da rendere possibile la chirurgia
• Chemioterapia
  • Farmaci che uccidono le cellule tumorali in rapida divisione in tutto il corpo
  • Le combinazioni comuni includono cisplatino con vinorelbina, carboplatino con paclitaxel e cisplatino con gemcitabina
  • Somministrata prima della chirurgia per ridurre i tumori, dopo la chirurgia per eliminare le cellule rimanenti, o da sola se la chirurgia non è possibile
  • I cicli di trattamento durano tipicamente tre o quattro settimane, ripetuti quattro-sei volte
• Chirurgia
  • La lobectomia rimuove il lobo del polmone contenente il tumore
  • La pneumonectomia rimuove un intero polmone nei casi più estesi
  • La resezione a manicotto rimuove parte del bronco preservando il tessuto polmonare
  • Eseguita più spesso per la malattia stadio IIIA dopo chemio-radioterapia di successo
  • Tipicamente non raccomandata per la malattia stadio IIIB o IIIC
• Immunoterapia
  • Farmaci che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali
  • Durvalumab somministrato come terapia di mantenimento dopo chemio-radioterapia fino a un anno
  • Blocca la proteina PD-L1, permettendo alle cellule immunitarie di attaccare i tumori
  • In fase di test negli studi clinici prima della chirurgia e in combinazione con altri trattamenti
• Terapia mirata
  • Farmaci che colpiscono specifiche mutazioni genetiche nelle cellule tumorali
  • Inibitori EGFR per i tumori con mutazioni EGFR
  • Inibitori FGFR in fase di test negli studi per i tumori con anomalie FGFR
  • Richiede test molecolari del tessuto tumorale per identificare mutazioni targetabili
  • Opzioni più limitate disponibili per il carcinoma a cellule squamose rispetto all’adenocarcinoma