Sindrome di Rett

La sindrome di Rett è una rara malattia genetica che disturba lo sviluppo del cervello, causando gravi difficoltà nel movimento, nella comunicazione e nelle attività quotidiane. Sebbene i sintomi emergano tipicamente dopo i primi sei mesi di vita, comprendere questa condizione può aiutare le famiglie ad affrontare il percorso e a fornire ai loro bambini le migliori cure possibili.

Indice dei contenuti

• Comprendere la Sindrome di Rett e Quanto è Comune
• Cosa Causa la Sindrome di Rett
• Fattori di Rischio e Chi è Maggiormente Colpito
• Riconoscere i Sintomi della Sindrome di Rett
• Prevenire la Sindrome di Rett
• Come la Sindrome di Rett Cambia le Normali Funzioni del Corpo
• Percorsi verso una vita migliore con la sindrome di Rett
• Trattamento approvato rivoluzionario
• Trattamenti sperimentali in studi clinici
• Prognosi e Aspettativa di Vita
• Progressione Naturale Senza Trattamento
• Possibili Complicazioni
• Impatto sulla Vita Quotidiana
• Supporto per la Famiglia e Studi Clinici
• Quando Richiedere una Valutazione Diagnostica
• Metodi Diagnostici Classici
• Test Genetici
• Studi Clinici in Corso sulla Sindrome di Rett

Comprendere la Sindrome di Rett e Quanto è Comune

La sindrome di Rett è una rara condizione neurologica che influisce su come il cervello si sviluppa e funziona nel tempo. Si stima che il disturbo colpisca approssimativamente una ogni 9.000-10.000 nascite femminili a livello globale, rendendola una preoccupazione sanitaria non comune ma significativa per le famiglie e gli operatori sanitari.^[1][5]

La condizione si manifesta quasi esclusivamente nelle bambine e nelle donne. I maschi che ereditano la stessa mutazione genetica tipicamente sperimentano conseguenze molto più gravi, spesso non sopravvivendo oltre la prima infanzia. Nei casi estremamente rari in cui i maschi sopravvivono con sintomi simili, tendono ad essere colpiti più gravemente rispetto alle femmine.^[3][6]

Uno degli aspetti più difficili della sindrome di Rett per i genitori è che si sviluppa dopo quella che sembra essere una crescita normale. Per i primi sei-diciotto mesi di vita, i bambini con sindrome di Rett tipicamente raggiungono le loro tappe di sviluppo come previsto. Imparano a sorridere, sedersi e interagire con chi si prende cura di loro proprio come gli altri neonati. Questo periodo iniziale di sviluppo tipico rende la successiva perdita di abilità particolarmente devastante per le famiglie che non avevano motivo di sospettare che qualcosa non andasse.^[2][5]

Poiché la sindrome di Rett è relativamente rara, molti operatori sanitari potrebbero non riconoscere immediatamente i primi segni. Questo può portare a ritardi nella diagnosi e a un periodo di incertezza per le famiglie che notano che il loro bambino non sta più progredendo come previsto. Tuttavia, con una maggiore consapevolezza e capacità di test genetici, la diagnosi è diventata più semplice negli ultimi anni.^[4]

Cosa Causa la Sindrome di Rett

La sindrome di Rett è una malattia genetica causata da cambiamenti in un gene specifico chiamato MECP2, che sta per proteina di legame metil CpG 2. Questo gene si trova sul cromosoma X, che è uno dei due cromosomi che determinano il sesso biologico. Il gene MECP2 contiene le istruzioni per produrre una proteina chiamata MeCP2, che svolge un ruolo cruciale nello sviluppo e nella funzione del cervello.^[3][5]

La proteina MeCP2 agisce come un interruttore biologico che controlla come altri geni nelle cellule nervose si accendono e spengono. Quando il gene MECP2 non funziona correttamente a causa di una mutazione, il cervello non può svilupparsi e funzionare normalmente. Questo influisce su come le cellule nervose comunicano tra loro, portando ai sintomi osservati nella sindrome di Rett. Tra l’80 e il 97 percento delle persone clinicamente diagnosticate con sindrome di Rett hanno una mutazione rilevabile in questo gene.^[4][7]

Ciò che rende la sindrome di Rett particolarmente sorprendente è che quasi mai si trasmette nelle famiglie. Più del 99 percento dei casi si verifica spontaneamente, il che significa che la mutazione genetica avviene casualmente e non viene ereditata dai genitori. La mutazione si verifica tipicamente nella cellula uovo o nello spermatozoo, o molto presto nello sviluppo. Questo significa che i genitori di un bambino con sindrome di Rett non hanno fatto nulla per causare la condizione, e non c’era modo di prevederla o prevenirla.^[5][16]

Meno dell’uno percento dei casi registrati coinvolge una mutazione trasmessa da una generazione all’altra. In alcuni casi atipici, mutazioni in altri geni, come CDKL5, possono causare sintomi simili alla sindrome di Rett. Gli scienziati credono anche che altri fattori oltre alla sola mutazione MECP2 influenzino quanto diventano gravi i sintomi, incluso dove esattamente la mutazione si verifica nel gene e come altri geni nel corpo di una persona rispondono.^[3][7]

Fattori di Rischio e Chi è Maggiormente Colpito

La sindrome di Rett può colpire le femmine di qualsiasi background razziale o etnico. Non ci sono prove che la condizione sia più comune in una particolare regione geografica o tra uno specifico gruppo di popolazione. Il principale fattore di rischio è semplicemente essere nati di sesso femminile, a causa del modo in cui la mutazione genetica influenza il cromosoma X.^[3]

Il motivo per cui le bambine sono prevalentemente colpite riguarda i cromosomi coinvolti. Le femmine hanno due cromosomi X, mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y. Poiché il gene MECP2 si trova sul cromosoma X, le bambine che hanno una copia mutata hanno ancora una seconda copia normale che può parzialmente compensare quella difettosa. Questo permette loro di sopravvivere, sebbene con significative compromissioni. I maschi, con un solo cromosoma X, non hanno questo sistema di riserva, motivo per cui la mutazione è tipicamente letale per loro prima o poco dopo la nascita.^[6][8]

Non ci sono fattori di stile di vita noti, esposizioni ambientali o comportamenti genitoriali che aumentano il rischio di avere un bambino con sindrome di Rett. La mutazione si verifica casualmente, e nulla che i genitori facciano prima o durante la gravidanza la causa o la previene. Questo è un punto importante per le famiglie da capire, poiché i sensi di colpa sono comuni ma completamente ingiustificati.

Poiché la condizione tipicamente non è ereditaria, avere un bambino con sindrome di Rett non aumenta significativamente la probabilità di avere un altro bambino colpito. Tuttavia, le famiglie possono beneficiare di una consulenza genetica per comprendere la loro situazione specifica e qualsiasi potenziale rischio nelle gravidanze future.^[7]

Riconoscere i Sintomi della Sindrome di Rett

I sintomi della sindrome di Rett si sviluppano in fasi e possono variare ampiamente da un bambino all’altro. Alcuni bambini sperimentano sintomi più lievi, mentre altri affrontano sfide più gravi. La progressione tipicamente si svolge in quattro fasi distinte, anche se non ogni bambino attraversa tutte le fasi allo stesso modo.^[5][6]

La prima fase, chiamata insorgenza precoce o stagnazione, inizia tipicamente tra i sei e i diciotto mesi di età. Durante questo periodo, i genitori possono notare cambiamenti sottili che sono facili da trascurare. Lo sviluppo del bambino sembra rallentare piuttosto che progredire. Potrebbero mostrare meno interesse per i giocattoli rispetto a prima, fare meno contatto visivo e mostrare ritardi nell’imparare a gattonare o camminare. Alcuni bambini sviluppano movimenti insoliti delle mani o sperimentano difficoltà nell’alimentazione. Anche la crescita della testa può iniziare a rallentare, anche se questo potrebbe non essere immediatamente evidente.^[5][14]

Durante la fase di regressione, i bambini perdono la capacità di usare le mani per attività intenzionali come afferrare giocattoli o alimentarsi da soli. Invece, sviluppano movimenti ripetitivi delle mani come torcerle, batterle, picchiettarle o portarle costantemente alla bocca. Questi movimenti sono spesso difficili da controllare. Le capacità linguistiche si deteriorano, a volte improvvisamente, e i bambini possono smettere di parlare del tutto. Molti sviluppano comportamenti simili all’autismo, incluso l’isolamento sociale e la mancanza di contatto visivo. Il camminare diventa instabile o goffo, e alcuni bambini perdono completamente la mobilità.^[5][16]

Altri sintomi comuni durante la regressione includono modelli di respirazione irregolari mentre sono svegli, come trattenere il respiro, respirare molto rapidamente o ingoiare aria che causa gonfiore. Emergono problemi di sonno, e molti bambini sperimentano periodi di angoscia inspiegabile, irritabilità o urla. Alcuni sviluppano difficoltà nel mangiare, masticare o deglutire, e la stitichezza può diventare un problema. La crescita della testa del bambino continua a rallentare rispetto al resto del corpo, risultando in microcefalia, che significa una dimensione della testa insolitamente piccola.^[2][6]

La terza fase, chiamata plateau o fase pseudo-stazionaria, può iniziare già all’età di due anni o tardi come all’età di dieci anni. Durante questa fase, alcuni sintomi della fase precedente possono effettivamente migliorare. I bambini spesso diventano più interessati alle persone e al loro ambiente circostante di nuovo. La loro vigilanza, capacità di attenzione e abilità di comunicare possono migliorare, anche se rimangono non verbali. Alcuni bambini che avevano perso la capacità di camminare possono riapprenderla, mentre altri possono imparare per la prima volta.^[5][16]

Tuttavia, nuove sfide possono emergere durante la fase di plateau. Le convulsioni spesso iniziano, colpendo un numero significativo di bambini con sindrome di Rett. Le irregolarità respiratorie possono persistere o peggiorare. Mantenere un peso sano può essere difficile nonostante un’adeguata nutrizione. Molti bambini rimangono in questa fase per anni o addirittura per la maggior parte della loro vita.^[5][6]

La quarta fase comporta un deterioramento del movimento. La colonna vertebrale può sviluppare curve, una condizione chiamata scoliosi, dove la colonna vertebrale si piega su un lato. Questo è più probabile dopo i sei anni di età. La debolezza muscolare e la spasticità, che significa rigidità anormale particolarmente nelle gambe, diventano più pronunciate. Alcuni individui perdono la capacità di camminare se erano stati precedentemente mobili. È importante notare che le capacità di comunicazione e la funzione cerebrale tipicamente non peggiorano durante questa fase, e i movimenti ripetitivi delle mani possono effettivamente diminuire. Il contatto visivo spesso migliora, permettendo una migliore connessione con chi si prende cura di loro. Le convulsioni possono diventare meno frequenti durante gli anni adolescenziali e adulti, anche se rimangono una preoccupazione.^[5][16]

Sintomi aggiuntivi che possono colpire gli individui con sindrome di Rett includono anomalie del ritmo cardiaco, in particolare problemi con il sistema elettrico del cuore. Problemi digestivi come reflusso e stitichezza sono comuni. Molti sperimentano una ridotta risposta al dolore, il che può essere pericoloso perché le lesioni possono passare inosservate. I disturbi del sonno colpiscono la maggior parte delle persone con sindrome di Rett. Digrignamento dei denti, difficoltà nella masticazione e deglutizione, e salivazione eccessiva sono anche preoccupazioni frequenti.^[4][6]

Prevenire la Sindrome di Rett

Poiché la sindrome di Rett è causata da mutazioni genetiche casuali che si verificano spontaneamente, attualmente non esiste un modo noto per prevenire la condizione. La mutazione avviene per caso durante la formazione delle cellule riproduttive o molto presto nello sviluppo embrionale, il che significa che si verifica prima che i genitori sappiano anche di aspettare un bambino.^[5]

A differenza di alcune condizioni che possono essere influenzate da scelte di stile di vita, esposizioni ambientali o fattori nutrizionali durante la gravidanza, la sindrome di Rett non può essere prevenuta attraverso alcun intervento noto. Nessun integratore, cambiamento dietetico o comportamento durante la gravidanza ha dimostrato di ridurre il rischio. Questo perché il cambiamento genetico è tipicamente già avvenuto nel momento in cui inizia la gravidanza.

Per le famiglie che hanno un bambino con sindrome di Rett, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose sulla probabilità di avere un altro bambino colpito. Poiché più del 99 percento dei casi non è ereditato, il rischio di ricorrenza nella stessa famiglia è generalmente molto basso. Tuttavia, i consulenti genetici possono spiegare le circostanze specifiche e aiutare le famiglie a comprendere la loro situazione unica.^[7]

Attualmente, il test genetico prenatale per le mutazioni MECP2 è tecnicamente possibile ma non è raccomandato di routine a meno che non ci sia una storia familiare specifica o un’indicazione clinica. I ricercatori continuano a studiare la sindrome di Rett per comprendere meglio le sue origini e se strategie di prevenzione future potrebbero diventare disponibili man mano che la nostra comprensione della genetica avanza.

Come la Sindrome di Rett Cambia le Normali Funzioni del Corpo

La sindrome di Rett disturba fondamentalmente lo sviluppo normale e la funzione del sistema nervoso. Il cervello di una persona con sindrome di Rett pesa meno del previsto e mostra anomalie specifiche nella sua struttura. I neuroni, che sono le cellule che trasmettono segnali in tutto il cervello e il corpo, non si sviluppano correttamente o comunicano efficacemente tra loro. La ricerca ha dimostrato che certe aree del cervello contengono neuroni con meno melanina in regioni specifiche, e le connessioni tra i neuroni, chiamate connessioni assodendriche, sono compromesse.^[7]

La proteina MECP2 normalmente agisce come un regolatore cruciale dell’attività genica nei neuroni. Aiuta a controllare quali geni vengono attivati o disattivati in momenti diversi durante lo sviluppo del cervello e per tutta la vita. Quando questa proteina è assente o non funziona correttamente a causa della mutazione genetica, centinaia o addirittura migliaia di altri geni potrebbero non funzionare correttamente. Questo crea una cascata di problemi che influenzano come i neuroni maturano, come formano connessioni tra loro e come mantengono quelle connessioni nel tempo.^[3]

L’interruzione della funzione cerebrale spiega molti dei sintomi osservati nella sindrome di Rett. La perdita dell’uso intenzionale delle mani e lo sviluppo di movimenti ripetitivi delle mani derivano da problemi nelle parti del cervello che controllano la funzione motoria volontaria. La difficoltà con il linguaggio e la comunicazione deriva dallo sviluppo compromesso nelle regioni cerebrali responsabili del linguaggio e dell’interazione sociale. I problemi con il camminare e la coordinazione riflettono disfunzioni nelle aree che controllano l’equilibrio e la pianificazione del movimento.^[7]

Le irregolarità respiratorie nella sindrome di Rett derivano dalla disfunzione nel tronco cerebrale, la parte del cervello che controlla automaticamente il ritmo respiratorio. Questo è il motivo per cui gli individui con sindrome di Rett possono sperimentare episodi di trattenimento del respiro, iperventilazione o modelli di respirazione irregolari, particolarmente quando sono svegli. Durante il sonno, la respirazione tipicamente diventa più regolare perché subentrano meccanismi di controllo diversi.^[5]

I problemi del sistema nervoso influenzano anche il sistema autonomo, che controlla le funzioni automatiche del corpo come la frequenza cardiaca, la digestione e la regolazione della temperatura corporea. Questo spiega perché le persone con sindrome di Rett possono avere anomalie del ritmo cardiaco, problemi digestivi come reflusso e stitichezza, e difficoltà nel mantenere la temperatura corporea. Le loro mani e piedi spesso si sentono freddi o appaiono bluastri a causa del cattivo controllo della circolazione.^[4][6]

Le convulsioni, che colpiscono molti individui con sindrome di Rett, risultano da un’attività elettrica anormale nel cervello. La funzione compromessa delle cellule nervose rende i neuroni più propensi a scaricare in raffiche sincronizzate e incontrollate piuttosto che nei modelli organizzati necessari per la normale attività cerebrale.^[5]

È interessante notare che la sindrome di Rett non è un disturbo degenerativo nel senso tradizionale. A differenza delle condizioni in cui il cervello si deteriora continuamente, la sindrome di Rett comporta uno sviluppo compromesso seguito da un plateau. I neuroni non muoiono progressivamente; piuttosto, non riescono a maturare e funzionare correttamente dall’inizio. Questa distinzione è importante perché significa che il cervello mantiene il potenziale per il miglioramento se i trattamenti possono ripristinare o compensare la funzione mancante della proteina MECP2.^[1]

I muscoli stessi non sono direttamente colpiti dalla mutazione genetica, ma diventano deboli e rigidi a causa della mancanza di segnali nervosi adeguati. Questo effetto secondario porta a difficoltà con la mobilità, il controllo motorio fine e il mantenimento della postura. Nel tempo, la mobilità ridotta può portare a problemi ossei e articolari, inclusa la scoliosi e le contratture, dove i muscoli e i tendini si irrigidiscono e limitano il movimento.^[6]

Il sistema gastrointestinale è colpito sia direttamente, attraverso la disfunzione del sistema nervoso, sia indirettamente, attraverso l’attività fisica ridotta e gli effetti collaterali dei farmaci. Il movimento intestinale rallentato porta alla stitichezza, mentre i problemi con la valvola tra lo stomaco e l’esofago contribuiscono al reflusso. La difficoltà nel coordinare i muscoli necessari per masticare e deglutire rende il mangiare difficile e aumenta il rischio che il cibo o il liquido entrino nei polmoni.^[4]

Percorsi verso una vita migliore con la sindrome di Rett

Quando una famiglia riceve una diagnosi di sindrome di Rett, comprendere il panorama dei trattamenti diventa fondamentale. Sebbene attualmente non esista una cura per questo raro disturbo neurologico, l’attenzione dell’assistenza si concentra sulla gestione dei sintomi, sulla prevenzione delle complicazioni e sul miglioramento delle esperienze quotidiane delle persone colpite. Le strategie di trattamento sono altamente personalizzate perché la sindrome di Rett colpisce ogni persona in modo diverso, con sintomi che vanno da lievi a gravi.^[1]

Gli obiettivi principali del trattamento includono il miglioramento del movimento e della coordinazione, il sostegno alle capacità comunicative, la gestione delle crisi epilettiche e di altre complicazioni mediche, oltre a fornire assistenza continua che si adatta nel tempo al variare delle necessità. Poiché la sindrome di Rett colpisce molteplici sistemi del corpo, un’assistenza efficace richiede un approccio di squadra che coinvolge specialisti di varie discipline mediche.^[2]

I trattamenti standard approvati dalle società mediche costituiscono la base dell’assistenza, affrontando sintomi specifici man mano che si presentano. Allo stesso tempo, la ricerca su nuove terapie continua ad avanzare, con studi clinici che esplorano approcci innovativi mirati ai meccanismi sottostanti del disturbo. Questa combinazione di gestione consolidata dei sintomi e ricerca all’avanguardia offre speranza per risultati migliori.^[3]

La pietra angolare del trattamento della sindrome di Rett comporta la gestione dei singoli sintomi attraverso una combinazione di farmaci e terapie di supporto. Poiché il disturbo colpisce molteplici aspetti della salute, i piani di trattamento devono affrontare varie complicazioni che possono insorgere nel corso della vita di una persona.^[4]

Per le crisi epilettiche, che colpiscono molte persone con sindrome di Rett, i medici prescrivono farmaci anticonvulsivanti (medicinali che prevengono o riducono la gravità delle crisi). Il farmaco specifico scelto dipende dal tipo e dalla frequenza delle crisi. Le opzioni comuni includono medicinali che funzionano stabilizzando l’attività elettrica nel cervello. Il dosaggio viene attentamente regolato per ogni paziente e un monitoraggio regolare aiuta a garantire che il farmaco rimanga efficace riducendo al minimo gli effetti collaterali. Alcune persone potrebbero dover provare diversi farmaci prima di trovare l’opzione più efficace.^[5]

Le irregolarità respiratorie, inclusi periodi di respirazione rapida o apnea volontaria, possono causare notevole disagio. Sebbene nessun farmaco specifico tratti direttamente questi problemi respiratori, gestire l’ansia con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (una classe di farmaci che influenzano la chimica cerebrale per ridurre l’ansia) può talvolta aiutare. Questi medicinali funzionano aumentando la disponibilità di serotonina, un messaggero chimico nel cervello che influenza l’umore e il comportamento.^[13]

I problemi gastrointestinali sono comuni e spesso impegnativi. Molte persone sperimentano reflusso gastroesofageo (una condizione in cui l’acido dello stomaco risale nell’esofago, causando disagio) e stitichezza. Il trattamento include farmaci che riducono la produzione di acido gastrico e terapie che promuovono movimenti intestinali regolari. Le modifiche dietetiche, guidate da specialisti della nutrizione, svolgono un ruolo importante nella gestione di questi sintomi garantendo al contempo un’adeguata assunzione calorica e il mantenimento di un peso sano.^[6]

Le anomalie del ritmo cardiaco richiedono un attento monitoraggio attraverso elettrocardiogrammi regolari. Alcune persone potrebbero aver bisogno di farmaci per regolare il ritmo cardiaco, in particolare se hanno la sindrome del QT lungo (una condizione cardiaca che colpisce il sistema elettrico e può portare a pericolosi battiti cardiaci irregolari). Questa condizione richiede una sorveglianza continua perché può aumentare il rischio di gravi complicazioni.^[4]

La fisioterapia rappresenta una componente vitale dell’assistenza standard. I terapisti lavorano per mantenere e migliorare le capacità motorie, prevenire le contratture muscolari (irrigidimento permanente di muscoli e articolazioni) e affrontare le sfide di mobilità. Le sessioni possono includere esercizi per rafforzare i muscoli, migliorare l’equilibrio e mantenere la flessibilità. L’intensità e il tipo di esercizi vengono adattati mentre la persona attraversa diverse fasi della sindrome.^[11]

La terapia occupazionale si concentra sul miglioramento della funzione delle mani e sul sostegno all’indipendenza nelle attività quotidiane. Poiché la sindrome di Rett causa la perdita dell’uso intenzionale delle mani e caratteristici movimenti ripetitivi delle mani come torcerle o batterle, i terapisti occupazionali sviluppano strategie per massimizzare la funzione residua delle mani. Introducono anche attrezzature adattive e tecniche per assistere nell’alimentazione autonoma, nel vestirsi e in altre attività della vita quotidiana.^[17]

La terapia del linguaggio e della comunicazione affronta i significativi disturbi linguistici associati alla sindrome di Rett. Sebbene la maggior parte delle persone con questa condizione sia non verbale, possiede la capacità di apprendere metodi di comunicazione alternativi. I terapisti introducono sistemi di comunicazione aumentativa e alternativa (strumenti e strategie che aiutano le persone a comunicare senza parlare), inclusa la tecnologia di tracciamento oculare, le tavole con immagini e i dispositivi elettronici di comunicazione. Questi strumenti consentono alle persone di esprimere i propri bisogni, preferenze e pensieri, migliorando notevolmente la qualità della vita.^[17]

Il supporto nutrizionale è essenziale perché molte persone hanno difficoltà con la masticazione, la deglutizione e il mantenimento di un peso adeguato. I dietisti sviluppano piani alimentari specializzati che garantiscono un’assunzione sufficiente di calorie, calcio, vitamina D e fibre. Alcune persone potrebbero richiedere consistenze alimentari modificate o nutrizione supplementare per prevenire la malnutrizione e sostenere la salute ossea.^[9]

Gli interventi ortopedici diventano necessari quando si sviluppa la scoliosi. Questa curvatura laterale della colonna vertebrale è comune nella sindrome di Rett e tipicamente compare dopo i sei anni. Il trattamento può iniziare con il corsetto per rallentare la progressione della curvatura. Nei casi più gravi, può essere raccomandata la correzione chirurgica per impedire che la curvatura interferisca con la respirazione e altre funzioni vitali.^[5]

Trattamento approvato rivoluzionario

Nel marzo 2023, si è verificata una pietra miliare importante nel trattamento della sindrome di Rett quando la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato la trofinetide, commercializzata con il nome Daybue. Questo rappresenta il primo farmaco mai approvato specificamente per il trattamento della sindrome di Rett, segnando un cambiamento significativo dalla gestione puramente sintomatica a un trattamento che affronta i meccanismi sottostanti della malattia.^[13]

La trofinetide funziona attraverso molteplici vie nel cervello. Riduce l’infiammazione nel tessuto cerebrale, impedisce a certi tipi di cellule di diventare iperattive e aumenta i livelli di una proteina naturale chiamata fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1), che svolge ruoli importanti nello sviluppo e nella funzione cerebrale. Prendendo di mira queste vie specifiche correlate alla mutazione del gene MECP2 che causa la sindrome di Rett, la trofinetide rappresenta una terapia modificante la malattia piuttosto che semplicemente trattare i sintomi.^[13]

Il farmaco viene somministrato come liquido da assumere due volte al giorno per via orale. È approvato per l’uso in adulti e bambini a partire dai due anni di età con sindrome di Rett. Il trattamento è progettato per essere continuo, analogamente a come le persone con diabete o sclerosi multipla assumono farmaci continuamente per modificare il funzionamento della loro malattia nel corpo.^[13]

I risultati degli studi clinici hanno mostrato che i genitori e i caregiver hanno notato miglioramenti in diverse aree importanti dopo che i loro figli hanno assunto la trofinetide. Questi miglioramenti includevano una migliore presenza e coinvolgimento con l’ambiente circostante, capacità comunicative migliorate, uso più affidabile dei dispositivi di comunicazione, migliori capacità motorie fini inclusa una migliore capacità di afferrare oggetti o alimentarsi autonomamente, migliore contatto visivo, meno episodi di apnea volontaria e un comportamento più regolato nel complesso. I cambiamenti sono stati misurati attraverso questionari compilati da genitori e caregiver che osservavano i loro figli nella vita quotidiana.^[13]

L’approvazione della trofinetide ha portato rinnovata speranza alla comunità Rett. Convalida anni di ricerca nella comprensione della base biologica del disturbo e dimostra che i trattamenti mirati ai meccanismi sottostanti possono fare differenze significative. Sebbene la trofinetide non curi la sindrome di Rett, rappresenta un importante passo avanti nel miglioramento della qualità della vita per le persone colpite.^[15]

Trattamenti sperimentali in studi clinici

Il panorama della ricerca sulla sindrome di Rett è diventato sempre più attivo, con molteplici terapie innovative attualmente in fase di test in studi clinici. Questi approcci sperimentali mirano ad affrontare la causa alla radice del disturbo piuttosto che semplicemente gestire i sintomi, offrendo la possibilità di miglioramenti più sostanziali nella funzione e nella qualità della vita.^[15]

Gli approcci di terapia genica sono tra le aree di ricerca più promettenti. Poiché la sindrome di Rett deriva da mutazioni nel gene MECP2, i ricercatori stanno sviluppando metodi per fornire copie funzionanti di questo gene direttamente nelle cellule cerebrali. Queste terapie utilizzano virus appositamente modificati come veicoli per trasportare il materiale genetico corretto nei neuroni. L’obiettivo è ripristinare la normale produzione della proteina MeCP2, che è essenziale per il corretto funzionamento del cervello. Gli studi di fase iniziale stanno valutando la sicurezza di diversi metodi di somministrazione e dosaggi.^[15]

Diversi approcci sperimentali coinvolgono sofisticate tecniche di editing genetico. La modifica delle basi è una tecnologia che può cambiare singole lettere nel codice genetico senza tagliare il filamento di DNA. I ricercatori stanno esplorando se questo approccio possa correggere le mutazioni specifiche che causano la sindrome di Rett. La modifica prime rappresenta una tecnologia ancora più recente che può apportare modifiche precise al DNA, potenzialmente correggendo le mutazioni con maggiore accuratezza rispetto ai metodi precedenti. Queste tecnologie sono ancora in fase di sviluppo in laboratorio ma mostrano notevoli promesse.^[1]

Un altro approccio innovativo si concentra sulla riattivazione di MECP2. Le donne con sindrome di Rett hanno due copie del cromosoma X, ma tipicamente solo una è attiva in ogni cellula a causa di un normale processo chiamato inattivazione dell’X. Nella sindrome di Rett, il cromosoma che porta il gene mutato può essere quello attivo in molte cellule. I ricercatori stanno studiando se potrebbe essere possibile riattivare il cromosoma X che porta il gene normale, aggirando effettivamente la mutazione. Questa strategia potrebbe potenzialmente beneficiare le femmine con sindrome di Rett senza richiedere l’inserimento o la modifica genica.^[1]

Le terapie basate sull’RNA rappresentano un’altra frontiera entusiasmante. Le tecniche di modifica dell’RNA mirano a correggere l’RNA messaggero prodotto dal gene mutato prima che venga tradotto in proteina. Il trans-splicing dell’RNA è un approccio correlato che comporta la sostituzione di porzioni difettose di RNA con sequenze corrette. Questi metodi funzionano a un passaggio tra il gene stesso e il prodotto proteico finale, offrendo potenzialmente vantaggi in termini di sicurezza e reversibilità rispetto ai cambiamenti permanenti del DNA.^[1]

Anche i farmaci a piccole molecole che prendono di mira vie biologiche specifiche interrotte nella sindrome di Rett sono sotto indagine. Questi medicinali mirano a compensare la perdita della normale funzione di MeCP2 migliorando o sopprimendo l’attività di proteine e vie correlate nel cervello. Alcuni composti sperimentali si concentrano sul miglioramento della funzione delle connessioni tra cellule nervose (sinapsi), mentre altri mirano a ridurre l’infiammazione o lo stress ossidativo nel sistema nervoso. Questi farmaci avrebbero il vantaggio di essere più facili da somministrare rispetto alle terapie geniche, potenzialmente sotto forma di pillole o liquidi assunti per via orale.^[15]

Prognosi e Aspettativa di Vita

Comprendere cosa riserva il futuro per un bambino con sindrome di Rett è una delle domande più difficili che le famiglie devono affrontare. La verità è che la sindrome di Rett colpisce ogni persona in modo diverso, e la gravità dei sintomi può variare notevolmente da un individuo all’altro. Questo rende difficile prevedere esattamente come si manifesterà la condizione in un particolare bambino.^[1]

La sindrome di Rett non è considerata un disturbo degenerativo, il che significa che la condizione stessa non causa un peggioramento continuo o un deterioramento del cervello nel tempo. Invece, dopo un periodo di regressione in cui i bambini perdono le abilità che avevano acquisito in precedenza, la condizione tende a stabilizzarsi. Questo significa che, salvo malattie o complicazioni, le persone con sindrome di Rett possono vivere fino all’età adulta e oltre. Molte persone con questa condizione raggiungono almeno i 10 anni di età, e ci sono casi documentati di individui che vivono ben oltre i 40 e 50 anni. Alcune fonti suggeriscono che l’aspettativa di vita media sia attualmente di circa 50 anni.^[1][8][15]

È importante capire che l’aspettativa di vita dipende fortemente dalla gravità dei sintomi e dalla presenza di complicazioni. I bambini che presentano gravi problemi respiratori, anomalie del ritmo cardiaco o frequenti crisi epilettiche possono affrontare rischi maggiori per la salute. Una diagnosi precoce e cure mediche complete possono migliorare significativamente sia la durata che la qualità della vita per coloro che hanno la sindrome di Rett.^[8]

Anche se le statistiche possono sembrare opprimenti, molte famiglie scoprono che i loro figli portano gioia e connessione inaspettate nelle loro vite. La condizione non definisce l’intera persona, e gli individui con sindrome di Rett spesso sviluppano i propri modi di esprimersi e connettersi con il mondo che li circonda.^[2]

Progressione Naturale Senza Trattamento

Se lasciata senza alcuna forma di assistenza medica o supporto terapeutico, la sindrome di Rett segue un modello caratteristico di sviluppo e regressione. La maggior parte dei neonati con sindrome di Rett nasce dopo una gravidanza e un parto senza complicazioni, e per i primi sei mesi di vita sembrano crescere e svilupparsi normalmente. I genitori spesso riferiscono che il loro bambino sembrava perfettamente sano, raggiungendo le prime tappe dello sviluppo come sorridere, stabilire contatto visivo e mostrare interesse per ciò che li circonda.^[2]

Tra i 6 e i 18 mesi di età, iniziano a emergere cambiamenti sottili. Lo sviluppo del bambino può rallentare o stagnare. I genitori potrebbero notare un ridotto contatto visivo, meno interesse per i giocattoli, movimenti ripetitivi insoliti delle mani o ritardi nel gattonare e camminare. In questa fase iniziale, questi segni possono essere facili da perdere o da considerare come normali variazioni nello sviluppo.^[5]

I cambiamenti più evidenti si verificano tipicamente tra i 12 e i 18 mesi, a volte improvvisamente e a volte gradualmente nel corso di settimane o mesi. Questo è noto come la fase di regressione. Durante questo periodo, il bambino inizia a perdere le abilità che aveva già imparato. Potrebbe smettere di usare le mani per attività intenzionali come afferrare giocattoli o nutrirsi da solo, e invece sviluppare movimenti ripetitivi delle mani come torcerle, battere le mani o portarle alla bocca. Le capacità di parola e linguaggio si deteriorano, e molti bambini perdono completamente la capacità di parlare. Il cammino diventa instabile o può andare completamente perduto.^[2][5]

Senza intervento, altri sintomi continuerebbero a svilupparsi. Le irregolarità respiratorie diventano comuni, inclusi periodi di respirazione rapida, trattenimento del respiro o deglutizione di aria. Il bambino può sperimentare significative difficoltà con la coordinazione e l’equilibrio. La crescita della testa rallenta, risultando in una dimensione della testa più piccola rispetto al resto del corpo, una condizione chiamata microcefalia. Problemi digestivi come stitichezza e reflusso spesso emergono. Le crisi epilettiche possono svilupparsi, colpendo una porzione significativa di individui con sindrome di Rett.^[3][6]

Nel tempo, senza fisioterapia e cure di supporto, la mobilità diventerebbe sempre più limitata. La colonna vertebrale può sviluppare curvature anomale come la scoliosi, dove la colonna si piega lateralmente, o la cifosi, dove si curva in avanti. I muscoli possono diventare deboli o rigidi. Tuttavia, anche senza trattamento, le capacità cognitive, le abilità comunicative e le funzioni cerebrali non tendono a peggiorare indefinitamente. Dopo il periodo iniziale di regressione, la condizione raggiunge un plateau dove alcuni sintomi possono persino migliorare leggermente, in particolare l’impegno sociale e il contatto visivo.^[5][6]

Possibili Complicazioni

La sindrome di Rett porta con sé una serie di potenziali complicazioni che possono influenzare quasi ogni sistema del corpo. Queste complicazioni variano notevolmente da persona a persona, e non tutti le sperimenteranno tutte. Tuttavia, essere consapevoli di ciò che potrebbe accadere aiuta le famiglie e gli operatori sanitari a prepararsi e rispondere in modo appropriato.

Una delle complicazioni più gravi riguarda i problemi respiratori. Molti individui con sindrome di Rett sperimentano pattern respiratori irregolari mentre sono svegli, inclusi episodi di iperventilazione (respirazione rapida e profonda), trattenimento del respiro e deglutizione di aria. Queste irregolarità respiratorie possono portare a fluttuazioni dei livelli di ossigeno e possono causare ansia sia per la persona che per i caregiver. In alcuni casi, le difficoltà respiratorie possono diventare pericolose per la vita.^[3][6]

Le complicazioni cardiache sono un’altra preoccupazione significativa. Anomalie del ritmo cardiaco, in particolare una condizione chiamata sindrome del QT lungo dove il cuore impiega più tempo del normale a ricaricarsi tra i battiti, possono verificarsi nelle persone con sindrome di Rett. Questi disturbi del ritmo possono potenzialmente portare a problemi cardiaci improvvisi, motivo per cui il monitoraggio cardiaco regolare è essenziale.^[4]

Le complicazioni digestive e nutrizionali sono estremamente comuni. Molte persone con sindrome di Rett hanno difficoltà con la masticazione e la deglutizione, una condizione chiamata disfagia. Questo può rendere pericoloso mangiare a causa del rischio di soffocamento o inalazione di cibo nei polmoni. Il reflusso gastroesofageo, dove l’acido dello stomaco rifluisce nell’esofago, causa disagio e può complicare ulteriormente l’alimentazione. La stitichezza è quasi universale e può diventare abbastanza grave da causare dolore e disagio significativi. Questi problemi di alimentazione e digestione spesso portano a difficoltà nel mantenere un peso sano e possono risultare in malnutrizione se non gestiti attentamente.^[4][6]

Le complicazioni ortopediche si sviluppano man mano che i bambini crescono. La scoliosi diventa sempre più probabile, specialmente dopo i 6 anni di età, anche se il rischio diminuisce dopo la pubertà. Una grave curvatura spinale può influenzare la respirazione e il comfort, a volte richiedendo tutori o intervento chirurgico. I problemi muscolari includono sia debolezza che spasticità, il che significa una rigidità muscolare anomala che rende il movimento difficile e doloroso, in particolare nelle gambe.^[5][6]

I disturbi del sonno colpiscono circa l’80 percento degli individui con sindrome di Rett. Questi possono includere insonnia, difficoltà ad addormentarsi, risvegli frequenti durante la notte e risveglio mattutino precoce. Il sonno scarso influisce non solo sulla persona con sindrome di Rett ma anche su tutta la famiglia, contribuendo allo stress e all’esaurimento dei caregiver.^[19]

Altre complicazioni possono includere digrignamento dei denti durante le ore di veglia, ridotta risposta al dolore fisico (il che significa che le lesioni potrebbero passare inosservate), irritabilità e periodi di pianto o urla inspiegabili, e difficoltà con la regolazione della temperatura. La combinazione di limitazioni della mobilità, difficoltà di comunicazione e queste varie complicazioni mediche significa che la maggior parte degli individui con sindrome di Rett richiede cure per tutta la vita e una stretta supervisione medica.^[3][4]

Impatto sulla Vita Quotidiana

Vivere con la sindrome di Rett influenza praticamente ogni aspetto della vita quotidiana, non solo per la persona diagnosticata ma per tutta la famiglia. L’entità dell’impatto varia a seconda della gravità dei sintomi, ma tutte le aree del funzionamento sono tipicamente colpite in qualche misura.

Le limitazioni fisiche sono forse l’impatto immediatamente più visibile. La maggior parte degli individui con sindrome di Rett perde la capacità di usare le mani in modo intenzionale, il che significa che non possono nutrirsi da soli, vestirsi da soli o eseguire altri compiti di cura personale di base. I movimenti ripetitivi delle mani che sostituiscono l’uso intenzionale delle mani—torcimento costante, battito delle mani o portarle alla bocca—sono difficili o impossibili da controllare e possono interferire con qualsiasi attività. Camminare, quando possibile, è spesso instabile e richiede assistenza o ausili per la mobilità. Molte persone con sindrome di Rett usano sedie a rotelle per muoversi.^[2][6]

La comunicazione presenta una delle sfide più profonde. La perdita della parola significa che esprimere bisogni, preferenze, sentimenti o disagio diventa estremamente difficile. Tuttavia, molti individui con sindrome di Rett mantengono la capacità di comprendere molto più di quanto possano esprimere. Possono usare lo sguardo—guardando intensamente oggetti o persone—come mezzo principale di comunicazione. Con supporto appropriato e tecnologia assistiva come dispositivi di eye-tracking o tavole di comunicazione, alcuni individui possono imparare a comunicare i loro pensieri e bisogni in modo più efficace. Questo richiede pazienza, formazione specializzata e spesso risorse finanziarie significative per le attrezzature.^[4][17]

Mangiare e nutrizione diventano preoccupazioni quotidiane importanti. Molte famiglie trascorrono tempo e sforzi considerevoli per assicurare che il loro caro riceva una nutrizione adeguata. I pasti possono richiedere molto più tempo del normale, richiedendo attenzione per prevenire il soffocamento. Alcuni individui richiedono sondini per l’alimentazione per mantenere un’adeguata nutrizione e idratazione. La necessità di un posizionamento attento durante i pasti, la gestione dei sintomi del reflusso e il trattamento della stitichezza diventano parte della routine quotidiana.^[19]

L’istruzione assume una forma diversa per i bambini con sindrome di Rett. Anche se hanno disabilità intellettive, molti mantengono la capacità di apprendere quando le informazioni sono presentate in modi che possono accedere. Servizi di educazione speciale, aule adattate e approcci di insegnamento individualizzati possono aiutare questi bambini a continuare a svilupparsi e imparare durante gli anni scolastici. Trovare l’ambiente educativo giusto che comprenda e accomodi i loro bisogni unici è cruciale.^[19][20]

La vita sociale ed emotiva è profondamente influenzata. Durante la fase di regressione, molti bambini si ritirano socialmente e possono mostrare un ridotto interesse per le persone intorno a loro. Tuttavia, questo spesso migliora durante le fasi successive, con molti individui che diventano più impegnati socialmente e mostrano chiare preferenze per certe persone e attività. Potrebbero non essere in grado di partecipare alle tipiche attività infantili come sport o feste, ma possono spesso godere di attività adattate come musicoterapia, ippoterapia o terapia acquatica. Queste attività forniscono non solo benefici fisici ma anche opportunità per l’interazione sociale e la connessione emotiva.^[5][17]

Per le famiglie, l’impatto emotivo può essere intenso. I genitori spesso sperimentano dolore per la perdita del bambino che si aspettavano di crescere, anche mentre amano e si prendono cura del bambino che hanno. Le continue esigenze di assistenza—inclusi risvegli notturni, gestione di appuntamenti medici, coordinamento di terapie e fornitura di assistenza fisica per tutte le attività quotidiane—possono essere esaustive. I fratelli e sorelle possono avere difficoltà a capire perché il loro fratello o sorella riceve così tanta attenzione e possono sentirsi trascurati o gravati da responsabilità aggiuntive.

Lo stress finanziario è significativo per la maggior parte delle famiglie. I costi delle cure mediche, delle terapie, delle attrezzature, dei farmaci e delle eventuali modifiche domestiche necessarie si accumulano rapidamente. Molte famiglie scoprono che uno dei genitori deve ridurre le ore di lavoro o lasciare completamente l’impiego per gestire le esigenze di assistenza, mettendo ulteriormente sotto pressione le finanze. Nonostante queste sfide, molte famiglie riferiscono anche di trovare fonti inaspettate di forza, sviluppando legami più stretti e scoprendo una comunità di supporto tra altre famiglie colpite dalla sindrome di Rett.^[18]

Supporto per la Famiglia e Studi Clinici

Per le famiglie che navigano la vita con la sindrome di Rett, comprendere gli studi clinici e come potrebbero beneficiare il loro caro è sempre più importante. La ricerca su trattamenti per la sindrome di Rett è accelerata significativamente negli ultimi anni, e gli studi clinici rappresentano speranza per risultati migliori e potenzialmente persino trattamenti che potrebbero invertire alcuni sintomi.

Le famiglie dovrebbero capire che gli studi clinici sono studi di ricerca progettati per testare se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Nella ricerca sulla sindrome di Rett, questi studi potrebbero testare farmaci, terapie geniche o altri interventi volti ad affrontare la causa genetica sottostante della condizione o a gestire i suoi sintomi. Partecipare a uno studio clinico è completamente volontario, e le famiglie non dovrebbero mai sentirsi pressate a parteciparvi.^[1]

Quando si considera se uno studio clinico potrebbe essere appropriato per il proprio caro, le famiglie hanno bisogno di informazioni su cosa comporta la partecipazione. Gli studi clinici richiedono tipicamente visite regolari a un centro medico specializzato, che può comportare viaggi e tempo lontano da casa. Ci saranno test e procedure mediche aggiuntive per monitorare la risposta del partecipante al trattamento e osservare eventuali effetti collaterali. Il trattamento in fase di test potrebbe essere un placebo (una sostanza inattiva) piuttosto che il farmaco effettivo, anche se le famiglie vengono solitamente informate di questa possibilità in anticipo.

I parenti possono assistere in diversi modi importanti quando si tratta di studi clinici. Innanzitutto, possono aiutare a identificare quali studi potrebbero essere appropriati lavorando con il team sanitario per comprendere le opzioni attuali. Organizzazioni come la International Rett Syndrome Foundation mantengono informazioni aggiornate sugli studi clinici in corso e possono aiutare le famiglie a comprendere i requisiti di ammissibilità.^[1]

I membri della famiglia possono aiutare a prepararsi per la partecipazione allo studio organizzando cartelle cliniche, raccogliendo documentazione dei sintomi e della storia medica della persona, e assicurandosi che i test genetici abbiano confermato la diagnosi. Molti studi richiedono conferma genetica che la persona abbia una mutazione nel gene MECP2, quindi avere questa documentazione prontamente disponibile è essenziale.^[4]

Comprendere le domande da porre è cruciale. Le famiglie dovrebbero sentirsi autorizzate a chiedere ai ricercatori lo scopo dello studio, cosa è noto sul trattamento in fase di test, quali effetti collaterali potrebbero verificarsi, quanto durerà lo studio, cosa succede dopo la fine dello studio e se il trattamento sarà disponibile se si dimostrerà benefico. Dovrebbero anche porre domande pratiche sui costi di viaggio, gli impegni di tempo e quale supporto è disponibile per le famiglie partecipanti.

È importante che le famiglie mantengano aspettative realistiche sugli studi clinici. Anche se la partecipazione può fornire speranza e un senso di contributo al progresso che potrebbe aiutare altri, non tutti gli studi portano a trattamenti efficaci. Alcuni studi sono in fasi molto precoci e sono progettati principalmente per testare la sicurezza piuttosto che l’efficacia. Anche quando un trattamento mostra promesse in uno studio, potrebbero passare anni prima che diventi ampiamente disponibile.

Il supporto familiare si estende oltre gli studi clinici per includere la connessione con altre famiglie che affrontano sfide simili. Molte famiglie trovano un valore enorme nei gruppi di supporto, sia di persona che online, dove possono condividere esperienze, scambiare consigli pratici e fornire supporto emotivo l’una all’altra. Le organizzazioni dedicate alla sindrome di Rett spesso ospitano eventi educativi dove le famiglie possono apprendere le ultime ricerche, strategie di gestione e risorse disponibili per loro.^[18]

Quando Richiedere una Valutazione Diagnostica

I genitori spesso notano che qualcosa non va quando il loro bambino smette di svilupparsi come previsto o inizia a perdere capacità che aveva già acquisito. La sindrome di Rett tipicamente si manifesta tra i 6 e i 18 mesi di età, anche se i primi segni possono essere sottili e facilmente trascurati. Se vostro figlio sembra svilupparsi normalmente durante i primi sei mesi di vita ma poi mostra segni di stagnazione o regressione dello sviluppo, è il momento di consultare un professionista sanitario.^[1]

La diagnosi dovrebbe essere presa in considerazione quando la crescita della testa del bambino inizia a rallentare, quando ci sono problemi con il movimento e la coordinazione, o quando le capacità linguistiche non si sviluppano o vengono perse. Molti genitori iniziano a preoccuparsi quando notano che il loro bambino ha smesso di stabilire il contatto visivo, mostra un interesse ridotto per i giocattoli o presenta difficoltà nell’alimentazione. Questi segnali di allarme precoci giustificano una valutazione approfondita da parte di uno specialista esperto in disturbi dello sviluppo neurologico.^[2]

Le bambine sono quasi esclusivamente colpite dalla sindrome di Rett, anche se sono stati documentati casi estremamente rari nei maschi. I ragazzi con mutazioni simili tipicamente sperimentano esiti più gravi. Poiché la condizione è rara—colpisce circa 1 bambina su 10.000—molti operatori sanitari potrebbero non riconoscere immediatamente i sintomi, rendendo particolarmente importante la difesa e la consapevolezza da parte dei genitori.^[3]

Metodi Diagnostici Classici

La diagnosi della sindrome di Rett inizia con un’attenta osservazione clinica piuttosto che con un singolo test definitivo. Gli operatori sanitari conducono un esame fisico approfondito e raccolgono informazioni dettagliate sulla storia dello sviluppo e sul background medico del bambino. Prestano particolare attenzione a quando i sintomi sono apparsi per la prima volta e a come sono progrediti nel tempo. Questa cronologia dello sviluppo è cruciale perché la sindrome di Rett segue un modello caratteristico di sviluppo precoce normale seguito da regressione.^[4]

La diagnosi della sindrome di Rett classica o tipica richiede la presenza di sintomi centrali specifici. Questi includono la perdita parziale o completa delle capacità manuali finalizzate, la perdita parziale o completa del linguaggio parlato, problemi nel camminare come un’andatura instabile o incapacità di camminare, e movimenti ripetitivi delle mani. Questi movimenti delle mani sono particolarmente distintivi—spesso appaiono come movimenti di torsione, lavaggio, battito o picchiettamento che il bambino non può facilmente controllare. I medici cercano questi comportamenti caratteristici come indicatori chiave della condizione.^[5]

Gli operatori sanitari devono escludere altre condizioni che potrebbero causare sintomi simili prima di confermare una diagnosi di sindrome di Rett. Questo processo, chiamato diagnosi differenziale (distinguere una condizione da altre con caratteristiche simili), è essenziale perché diversi altri disturbi possono imitare la sindrome di Rett. Le condizioni che devono essere escluse includono il disturbo dello spettro autistico, la paralisi cerebrale, altri disturbi genetici, problemi di udito o vista, e disturbi metabolici come la fenilchetonuria (una condizione genetica che influisce su come il corpo elabora le proteine).^[10]

Per escludere queste altre condizioni, i medici possono ordinare vari test. Gli esami del sangue possono identificare disturbi metabolici e altre condizioni genetiche. Gli esami delle urine possono essere utilizzati per rilevare alcune anomalie nella chimica del corpo. Test di imaging come la risonanza magnetica o RM (una scansione che utilizza magneti e onde radio per creare immagini dettagliate del cervello) o la tomografia computerizzata o TC (immagini a raggi X che mostrano sezioni trasversali del corpo) possono rivelare problemi strutturali nel cervello, anche se questi studi di imaging tipicamente appaiono normali nella sindrome di Rett.^[10]

Test Genetici

Una volta che l’osservazione clinica suggerisce la sindrome di Rett, vengono eseguiti test genetici per confermare la diagnosi. Viene utilizzato un semplice esame del sangue per cercare mutazioni nel gene MECP2 (un gene che contiene istruzioni per produrre una proteina necessaria per lo sviluppo del cervello). Questo gene si trova sul cromosoma X, che è uno dei due cromosomi sessuali. Quasi tutti i casi di sindrome di Rett—circa il 90 percento—sono causati da mutazioni in questo gene specifico.^[7]

Il gene MECP2 produce una proteina chiamata proteina 2 legante il metil CpG, o MeCP2, che agisce come un interruttore che accende e spegne altri geni. Questa proteina è particolarmente importante per lo sviluppo e la funzione delle cellule nervose nel cervello. Quando il gene MECP2 non funziona correttamente a causa di una mutazione, il cervello non si sviluppa o non funziona come dovrebbe, portando ai sintomi della sindrome di Rett.^[3]

È importante capire che i test genetici da soli non sono sufficienti per la diagnosi. La maggior parte delle persone con una diagnosi clinica di sindrome di Rett—tra l’80 e il 97 percento—ha un cambiamento rilevabile nel gene MECP2. Tuttavia, avere una mutazione MECP2 non significa automaticamente che una persona abbia la sindrome di Rett. Alcuni individui portano mutazioni in questo gene ma non sviluppano la sindrome completa. Pertanto, i medici si affidano sia ai sintomi clinici che ai test genetici insieme per fare una diagnosi.^[4]

Nella maggior parte dei casi, la sindrome di Rett non è ereditata dai genitori. Oltre il 99 percento dei casi si verifica come nuove mutazioni casuali, il che significa che si verificano spontaneamente piuttosto che essere trasmesse attraverso le famiglie. Questo è il motivo per cui di solito non c’è storia familiare della condizione. La mutazione si verifica tipicamente casualmente nella cellula uovo o nello spermatozoo prima del concepimento, o molto presto nello sviluppo fetale.^[5]

Studi Clinici in Corso sulla Sindrome di Rett

Attualmente sono in corso 2 studi clinici dedicati alla ricerca di nuove opzioni terapeutiche per la sindrome di Rett. Gli studi si concentrano sulla valutazione di farmaci innovativi che potrebbero contribuire a migliorare diversi aspetti della sindrome, dal comportamento sociale alle funzioni respiratorie e motorie.

Uno studio italiano valuta gli effetti della mirtazapina per migliorare i sintomi nei pazienti con sindrome di Rett. La ricerca mira a determinare se questo farmaco possa contribuire a migliorare il comportamento sociale, le funzioni orofacciali e respiratorie, nonché i movimenti fisici. Lo studio include bambine sopra i 5 anni con peso superiore a 10 kg e diagnosi confermata di mutazione MECP2, che presentano problemi respiratori documentati. La durata stimata dello studio si estenderà fino al 31 agosto 2025.

Un secondo studio condotto in Spagna valuta la sicurezza e tollerabilità della leriglitazone in bambini con sindrome di Rett. Questo trial clinico adotta un design in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, e include bambine di età compresa tra 5 e 12 anni con diagnosi di sindrome di Rett classica confermata da mutazione MECP2. Lo studio durerà fino a 36 settimane, con conclusione prevista per il 30 novembre 2025.

Malattia di Rett, RTT