Quando il carcinoma a cellule squamose dell’esofago raggiunge lo stadio metastatico, la malattia si è diffusa oltre l’esofago verso organi distanti, modificando profondamente il modo in cui i medici affrontano le cure e quello che i pazienti possono aspettarsi dal trattamento.

Combattere la malattia: come i medici affrontano il carcinoma a cellule squamose dell’esofago metastatico

Il carcinoma a cellule squamose dell’esofago metastatico rappresenta una sfida importante nella medicina moderna. In questo stadio avanzato, il cancro è migrato dall’esofago verso parti distanti del corpo, cambiando radicalmente gli obiettivi e i metodi di trattamento. Lo scopo principale della terapia si sposta dal tentativo di curare la malattia al controllo dei sintomi, al rallentamento della progressione del cancro e ad aiutare i pazienti a mantenere la migliore qualità di vita possibile per il tempo più lungo possibile^[1].

L’approccio alla gestione di questa condizione dipende fortemente da diversi fattori. I medici considerano dove si è diffuso il cancro, quanto è progredito, la salute generale e la condizione fisica del paziente e, cosa più importante, cosa desidera il paziente dalle sue cure. La situazione di ogni persona è unica e i piani di trattamento vengono attentamente personalizzati per adattarsi alle circostanze individuali^[2].

Il trattamento coinvolge tipicamente molteplici approcci che lavorano insieme. Ci sono trattamenti standard che le società mediche in tutto il mondo hanno approvato sulla base di anni di ricerca ed esperienza clinica. Inoltre, ci sono terapie più recenti e sperimentali che vengono testate in studi clinici—ricerche attentamente controllate che valutano farmaci promettenti e nuove combinazioni di trattamento. Questi studi offrono speranza per risultati migliori e rappresentano l’avanguardia della ricerca sul cancro^[3].

Opzioni di trattamento standard per la malattia avanzata

Per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago metastatico allo stadio 4, l’approccio terapeutico standard coinvolge diverse strategie, ognuna delle quali affronta aspetti specifici della malattia. Poiché il cancro si è diffuso oltre l’esofago, la chirurgia per rimuovere il tumore di solito non è un’opzione. Invece, i medici si affidano a trattamenti che possono raggiungere le cellule tumorali in tutto il corpo^[9].

La chemioterapia come fondamento

La chemioterapia utilizza farmaci potenti per uccidere le cellule tumorali che si dividono rapidamente o rallentarne la crescita. Per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago metastatico, la chemioterapia costituisce spesso la base del trattamento. Varie combinazioni di farmaci sono state testate nel corso di molti anni e i medici selezionano regimi specifici in base a quanto bene i pazienti possono tollerarli e quali altri trattamenti vengono utilizzati^[9].

I farmaci chemioterapici comuni utilizzati per questa condizione includono il cisplatino e il fluorouracile, spesso somministrati insieme. Altre opzioni includono combinazioni come cisplatino con capecitabina, carboplatino con paclitaxel, o oxaliplatino con fluorouracile e leucovorin. Ognuna di queste combinazioni di farmaci funziona interferendo con la capacità delle cellule tumorali di crescere e dividersi. Alcuni attaccano il DNA del cancro, impedendo alle cellule di fare copie di se stesse. Altri interrompono la struttura di cui le cellule hanno bisogno per dividersi in nuove cellule^[9].

La durata del trattamento chemioterapico varia ampiamente. Alcuni pazienti ricevono il trattamento per diversi mesi, mentre altri possono continuare per periodi più lunghi se il trattamento funziona e gli effetti collaterali rimangono gestibili. I medici monitorano regolarmente quanto bene la chemioterapia controlla il cancro attraverso esami di imaging e analisi del sangue^[11].

Gli effetti collaterali della chemioterapia sono comuni e possono influenzare significativamente la vita quotidiana. I pazienti spesso sperimentano affaticamento, nausea e vomito, perdita di appetito, cambiamenti nel gusto, perdita di capelli e maggiore suscettibilità alle infezioni perché la chemioterapia colpisce il sistema immunitario. Alcuni farmaci possono causare intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi, una condizione chiamata neuropatia periferica. Gestire questi effetti collaterali richiede una stretta collaborazione tra pazienti e i loro team medici^[17].

La radioterapia per il controllo dei sintomi

La radioterapia utilizza fasci ad alta energia per danneggiare il DNA delle cellule tumorali, causandone la morte. Nel carcinoma a cellule squamose dell’esofago metastatico, la radioterapia di solito non viene utilizzata per cercare di curare la malattia ma piuttosto per aiutare a gestire sintomi specifici o problemi causati dal cancro^[11].

Quando combinata con la chemioterapia, un approccio terapeutico chiamato chemioradioterapia, le due terapie possono funzionare insieme in modo più efficace rispetto a ciascuna da sola. La chemioterapia rende le cellule tumorali più sensibili alle radiazioni, migliorando potenzialmente l’impatto del trattamento. Questa combinazione può essere utilizzata quando la chirurgia non è un’opzione ma i medici vogliono cercare di controllare il tumore nell’esofago affrontando anche la malattia altrove nel corpo^[9].

La radioterapia è particolarmente utile per alleviare il dolore, specialmente quando il cancro si è diffuso alle ossa, o per ridurre il sanguinamento dai tumori. Può anche aiutare quando il tumore sta bloccando l’esofago, rendendo difficile la deglutizione. Il trattamento viene tipicamente somministrato cinque giorni a settimana per diverse settimane, anche se il programma esatto dipende dagli obiettivi del trattamento^[17].

Gli effetti collaterali della radioterapia alla zona del torace possono includere difficoltà di deglutizione che in realtà peggiora temporaneamente, affaticamento, cambiamenti della pelle nell’area trattata che assomigliano a scottature solari e infiammazione dell’esofago. Questi effetti di solito migliorano dopo la fine del trattamento, anche se alcuni possono persistere^[17].

Procedure per migliorare la deglutizione

Uno dei sintomi più angoscianti del cancro dell’esofago è la difficoltà di deglutizione, nota medicalmente come disfagia. Man mano che il tumore cresce, può bloccare l’esofago, rendendo difficile o impossibile mangiare cibi solidi o persino bere liquidi. Diverse procedure possono aiutare ad alleviare questo blocco e migliorare la capacità del paziente di mangiare e bere^[9].

Uno stent esofageo è un piccolo tubo, solitamente fatto di rete metallica, che i medici possono posizionare all’interno dell’esofago per mantenerlo aperto. Utilizzando un endoscopio—un tubo flessibile con una telecamera—i medici guidano lo stent nell’area ristretta e lo espandono, creando un passaggio per il cibo e i liquidi. Questa procedura può fornire un rapido sollievo dalle difficoltà di deglutizione^[9].

Altri approcci includono la dilatazione esofagea, dove i medici allungano delicatamente l’area ristretta utilizzando palloncini speciali o dilatatori, e la chirurgia laser, che utilizza fasci di luce concentrata per bruciare il tessuto tumorale che blocca l’esofago. La terapia fotodinamica combina un farmaco speciale che rende le cellule tumorali sensibili alla luce con il trattamento laser per distruggere il tessuto tumorale^[9].

Per i pazienti che non possono deglutire abbastanza per mantenere la nutrizione, i medici possono raccomandare il posizionamento di un sondino per l’alimentazione direttamente nello stomaco. Questo permette alla nutrizione liquida di bypassare completamente l’esofago, aiutando i pazienti a mantenere la loro forza e il loro peso durante il trattamento del cancro^[9].

Trattamenti innovativi testati negli studi clinici

Il panorama del trattamento per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago metastatico è stato trasformato negli ultimi anni dallo sviluppo di nuove terapie che funzionano in modo diverso dalla chemioterapia tradizionale. Questi trattamenti innovativi vengono attentamente studiati in studi clinici in tutto il mondo, offrendo nuova speranza per i pazienti con questa malattia impegnativa^[8].

Immunoterapia: liberare il sistema immunitario

L’immunoterapia rappresenta uno dei progressi più significativi nel trattamento del cancro degli ultimi decenni. A differenza della chemioterapia, che attacca direttamente le cellule tumorali, l’immunoterapia funziona aiutando il sistema immunitario del corpo a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Le cellule tumorali spesso sviluppano modi per nascondersi dal sistema immunitario o disattivare le risposte immunitarie. I farmaci immunoterapici possono rimuovere questi travestimenti e riattivare l’attacco immunitario^[8].

I farmaci immunoterapici più studiati per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago sono chiamati inibitori dei checkpoint immunitari. Questi farmaci bloccano proteine che normalmente agiscono come freni sul sistema immunitario. Quando le cellule tumorali utilizzano queste proteine per evitare l’attacco immunitario, gli inibitori dei checkpoint rilasciano i freni, permettendo alle cellule immunitarie di riconoscere e attaccare il tumore^[8].

Il pembrolizumab (conosciuto con il nome commerciale Keytruda) è uno di questi inibitori dei checkpoint che ha mostrato risultati promettenti. Negli studi clinici, il pembrolizumab è stato testato sia da solo che in combinazione con la chemioterapia per pazienti con carcinoma a cellule squamose dell’esofago metastatico. Gli studi hanno dimostrato che quando il pembrolizumab viene combinato con farmaci chemioterapici come cisplatino e fluorouracile come primo trattamento per la malattia metastatica, i pazienti possono vivere più a lungo rispetto alla sola chemioterapia^[9].

Un altro inibitore dei checkpoint chiamato nivolumab (Opdivo) è stato anche studiato ampiamente. Gli studi clinici hanno valutato il nivolumab sia come trattamento di prima linea (il primo trattamento somministrato) sia come trattamento di seconda linea (utilizzato quando il primo trattamento smette di funzionare). La ricerca suggerisce che il nivolumab può essere particolarmente efficace nei pazienti i cui tumori esprimono determinati marcatori, anche se può funzionare anche in altri^[9].

Il modo in cui funziona l’immunoterapia significa che può causare effetti collaterali diversi rispetto alla chemioterapia. Invece di attaccare le cellule che si dividono rapidamente in tutto il corpo, l’immunoterapia accelera il sistema immunitario, che a volte può causare l’attacco dei tessuti normali. Questo può portare a infiammazione in vari organi, causando sintomi come diarrea e colite quando l’intestino è colpito, infiammazione del fegato, infiammazione polmonare che causa tosse e mancanza di respiro, o effetti sulle ghiandole che producono ormoni come la tiroide. La maggior parte di questi effetti collaterali può essere gestita con farmaci che calmano il sistema immunitario, anche se richiedono un attento monitoraggio^[8].

Non tutti i pazienti rispondono ugualmente bene all’immunoterapia. I ricercatori hanno scoperto che testare i tumori per determinati marcatori può aiutare a prevedere chi ha maggiori probabilità di beneficiare. Uno di questi marcatori è PD-L1, una proteina che alcune cellule tumorali producono per proteggersi dall’attacco immunitario. I tumori con alti livelli di PD-L1 spesso rispondono meglio agli inibitori dei checkpoint. In Europa, le autorità regolatorie hanno approvato l’immunoterapia per i pazienti i cui tumori risultano positivi per PD-L1, misurato utilizzando punteggi chiamati tumor proportion score (TPS) e combined positive score (CPS)^[8].

Terapia mirata: approcci di medicina di precisione

I farmaci di terapia mirata sono progettati per attaccare caratteristiche molecolari specifiche delle cellule tumorali. A differenza della chemioterapia, che colpisce tutte le cellule che si dividono rapidamente, le terapie mirate si concentrano su particolari proteine o vie di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere e crescere. Per il cancro dell’esofago metastatico, diversi farmaci di terapia mirata sono stati sviluppati, anche se vengono utilizzati più comunemente per i tumori di adenocarcinoma, in particolare quelli alla giunzione dove l’esofago incontra lo stomaco^[9].

Il ramucirumab (Cyramza) è un anticorpo monoclonale—una proteina prodotta in laboratorio che imita la capacità del sistema immunitario di combattere le malattie. Il ramucirumab funziona bloccando una proteina chiamata fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF), che le cellule tumorali utilizzano per creare nuovi vasi sanguigni. I tumori hanno bisogno di vasi sanguigni per portare loro ossigeno e nutrienti per crescere. Prevenendo la formazione di nuovi vasi sanguigni, il ramucirumab può affamare i tumori e rallentare la loro crescita. Questo farmaco viene tipicamente somministrato in combinazione con il farmaco chemioterapico paclitaxel^[9].

Il trastuzumab è un altro anticorpo monoclonale che colpisce i tumori con alti livelli di una proteina chiamata HER2. Le cellule tumorali con troppo HER2 tendono a crescere in modo più aggressivo. Il trastuzumab si attacca alle proteine HER2 sulle cellule tumorali e aiuta a rallentare o fermare la loro crescita. Prima che i pazienti possano ricevere il trastuzumab, il loro tumore deve essere testato per confermare che ha alti livelli di HER2. Questo farmaco viene solitamente combinato con la chemioterapia^[9].

Una terapia mirata più recente chiamata zolbetuximab (Vyloy) funziona attaccandosi a una proteina chiamata Claudin 18.2 sulla superficie di alcune cellule del cancro dell’esofago. Legandosi a questa proteina, lo zolbetuximab può aiutare a fermare la crescita delle cellule tumorali. Viene testato in combinazione con la chemioterapia come trattamento di prima linea per il cancro dell’esofago avanzato o metastatico^[9].

Comprendere le fasi degli studi clinici

I nuovi trattamenti per il cancro devono attraversare un processo di test attento e graduale prima di poter essere ampiamente utilizzati. Questo processo è diviso in fasi, ognuna progettata per rispondere a domande specifiche sul trattamento^[3].

Gli studi di Fase I sono i primi test di un nuovo trattamento negli esseri umani. Questi piccoli studi, che di solito coinvolgono da 15 a 30 pazienti, si concentrano principalmente sulla sicurezza. I ricercatori vogliono capire quale dose del farmaco è sicura, quali effetti collaterali causa e come il corpo elabora il farmaco. Sebbene l’obiettivo principale sia la sicurezza, i ricercatori osservano anche eventuali segni che il trattamento possa funzionare contro il cancro^[3].

Gli studi di Fase II sono studi più grandi che arruolano più pazienti, tipicamente da 30 a 100 o più. Una volta che i ricercatori sanno che un trattamento è ragionevolmente sicuro dalla Fase I, gli studi di Fase II si concentrano sul fatto che il trattamento funzioni effettivamente. Riduce i tumori? Aiuta i pazienti a vivere più a lungo? Migliora i sintomi? Questi studi continuano anche a monitorare gli effetti collaterali^[3].

Gli studi di Fase III sono studi ampi che confrontano il nuovo trattamento con il trattamento standard attuale. Questi studi possono includere centinaia o addirittura migliaia di pazienti. Sono progettati per rispondere definitivamente se il nuovo trattamento è migliore, altrettanto buono o peggiore dei trattamenti esistenti. I risultati degli studi di Fase III costituiscono la base per l’approvazione dei farmaci da parte delle agenzie regolatorie^[3].

Chi può partecipare agli studi clinici

Ogni studio clinico ha requisiti specifici su chi può arruolarsi, chiamati criteri di eleggibilità. Questi criteri non hanno lo scopo di escludere le persone ingiustamente ma di garantire la sicurezza del paziente e che lo studio possa rispondere alle sue domande scientifiche. I fattori di eleggibilità comuni includono il tipo e lo stadio del cancro, quali trattamenti precedenti il paziente ha ricevuto, lo stato di salute generale, quanto bene funzionano gli organi principali come il fegato e i reni e talvolta la presenza di specifici marcatori molecolari nel tumore^[3].

Gli studi clinici per il carcinoma a cellule squamose dell’esofago metastatico vengono condotti in molti paesi del mondo, inclusi gli Stati Uniti, varie nazioni europee e altrove. I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere le opzioni con il loro oncologo, che può aiutare a identificare gli studi appropriati e facilitare l’arruolamento^[8].

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia
  • Cisplatino combinato con fluorouracile o capecitabina
  • Carboplatino combinato con paclitaxel
  • Oxaliplatino combinato con fluorouracile e leucovorin
  • Combinazioni a base di epirubicina con cisplatino o carboplatino e fluorouracile o capecitabina
  • Combinazione di docetaxel, oxaliplatino, fluorouracile e leucovorin
• Immunoterapia
  • Pembrolizumab (Keytruda) da solo o combinato con chemioterapia
  • Nivolumab (Opdivo) per trattamento di prima o seconda linea
  • Inibitori dei checkpoint che colpiscono le proteine PD-1 o PD-L1
• Terapia mirata
  • Ramucirumab (Cyramza) combinato con paclitaxel, che colpisce le vie VEGF
  • Trastuzumab per tumori HER2-positivi, combinato con chemioterapia
  • Zolbetuximab (Vyloy) che colpisce la proteina Claudin 18.2
• Radioterapia
  • Radioterapia a fasci esterni per controllare la crescita del tumore
  • Chemioradioterapia che combina radiazioni con chemioterapia
  • Radioterapia palliativa per il sollievo dal dolore o per ridurre il sanguinamento
• Procedure endoscopiche
  • Posizionamento di stent esofageo per mantenere aperto l’esofago
  • Dilatazione esofagea utilizzando palloncini o dilatatori
  • Chirurgia laser per rimuovere il tessuto tumorale che blocca l’esofago
  • Terapia fotodinamica che combina farmaci fotosensibili con trattamento laser
  • Ablazione con radiofrequenza per distruggere il tessuto tumorale
  • Posizionamento di sondino per l’alimentazione per supporto nutrizionale