Il cancro midollare della tiroide è una forma rara di tumore tiroideo che ha origine da cellule speciali all’interno della ghiandola tiroidea. Sebbene non comune, con circa 1.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno negli Stati Uniti, comprendere le opzioni terapeutiche—dalla chirurgia alle terapie mirate emergenti—può fare una differenza significativa nella gestione di questa malattia.

Trattare una forma rara di cancro tiroideo: cosa è importante sapere

Il cancro midollare della tiroide, spesso chiamato CMT, rappresenta una sfida unica nel panorama delle malattie tiroidee. A differenza delle forme più comuni di cancro tiroideo che si sviluppano dalle cellule che producono ormoni tiroidei, il CMT ha origine dalle cellule C parafollicolari—cellule specializzate che producono un ormone chiamato calcitonina, che svolge un ruolo nella regolazione del calcio nell’organismo. Poiché questo tumore si comporta in modo diverso rispetto agli altri tumori tiroidei, l’approccio terapeutico deve essere specificamente adattato alle sue caratteristiche.^[1]

L’obiettivo principale del trattamento del cancro midollare della tiroide è rimuovere tutto il tessuto tumorale dal corpo quando possibile, prevenire la diffusione della malattia ad altri organi, controllare i sintomi quando il cancro è in fase avanzata e aiutare i pazienti a mantenere la migliore qualità di vita possibile. Il percorso terapeutico dipende fortemente da diversi fattori: quanto si è diffuso il cancro al momento della diagnosi, se è confinato alla ghiandola tiroidea o si è esteso ai linfonodi vicini, se ha raggiunto organi distanti come polmoni o fegato, e se il paziente ha una forma ereditaria della malattia o un caso sporadico che si è sviluppato senza una storia familiare.^[2]

Circa il 75% dei casi di cancro midollare della tiroide è sporadico, il che significa che si verificano in modo casuale senza una causa genetica nota. Il restante 25% è ereditario, collegato a mutazioni genetiche che possono essere trasmesse attraverso le famiglie. Nei casi ereditari, il cancro può far parte di sindromi chiamate neoplasia endocrina multipla di tipo 2 (MEN2), che possono interessare anche altre ghiandole che producono ormoni. Comprendere se il cancro è sporadico o ereditario influenza non solo le decisioni terapeutiche, ma anche se i membri della famiglia dovrebbero essere testati per le mutazioni genetiche.^[6]

Trattamento chirurgico standard: il fondamento della cura

La chirurgia rimane la pietra angolare del trattamento del cancro midollare della tiroide e offre l’unica potenziale cura, specialmente quando il cancro viene rilevato prima che si diffonda oltre la ghiandola tiroidea. La procedura chirurgica primaria è chiamata tiroidectomia totale, che comporta la rimozione completa della ghiandola tiroidea. Questo approccio completo è necessario perché il cancro midollare della tiroide può svilupparsi in più punti all’interno della tiroide, e lasciare qualsiasi tessuto tiroideo potrebbe permettere al cancro di persistere o ritornare.^[4]

La maggior parte dei pazienti richiede anche la rimozione dei linfonodi del collo durante lo stesso intervento, una procedura nota come dissezione del collo o linfoadenectomia. L’estensione della rimozione dei linfonodi dipende dalle dimensioni del tumore e dall’eventuale evidenza negli studi di imaging che il cancro si sia diffuso ai linfonodi. Gli studi mostrano che il 70% dei pazienti ha già un coinvolgimento linfonodale al momento della diagnosi, il che rende questa componente della chirurgia particolarmente importante. Il chirurgo può rimuovere i linfonodi dal compartimento centrale del collo (l’area direttamente attorno alla tiroide) e talvolta dai compartimenti laterali (i lati del collo) se il cancro si è diffuso più estesamente.^[3]

L’intervento chirurgico richiede tipicamente un ricovero ospedaliero ed è eseguito in anestesia generale. Il chirurgo pratica un’incisione nella parte inferiore anteriore del collo per accedere alla ghiandola tiroidea. Durante la procedura, si deve prestare grande attenzione a proteggere strutture importanti nelle vicinanze, inclusi i nervi laringei ricorrenti che controllano le corde vocali e le ghiandole paratiroidi che regolano i livelli di calcio nel sangue. Il danneggiamento di questi nervi può causare cambiamenti nella voce o raucedine, mentre la rimozione o il danneggiamento delle ghiandole paratiroidi può portare a bassi livelli di calcio che richiedono integrazione.^[5]

Per i pazienti con forme ereditarie di cancro midollare della tiroide che portano mutazioni genetiche note, può essere raccomandata una chirurgia preventiva prima che il cancro si sviluppi. Questo è particolarmente vero per i pazienti con MEN2B, che hanno una probabilità del 100% di sviluppare un cancro midollare della tiroide in età molto giovane. In questi casi, rimuovere la ghiandola tiroidea precocemente—talvolta anche nell’infanzia—può prevenire che il cancro si formi mai. La consulenza genetica svolge un ruolo cruciale nell’aiutare le famiglie a comprendere queste opzioni e prendere decisioni informate.^[1]

Dopo una tiroidectomia totale, i pazienti avranno bisogno di una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei per tutta la vita con un farmaco chiamato levotiroxina. Questo ormone sintetico sostituisce l’ormone tiroideo che il corpo non può più produrre. I pazienti assumono una compressa al giorno e il loro medico monitora regolarmente i livelli nel sangue per assicurarsi che il dosaggio sia corretto. A differenza di altri tumori tiroidei, l’obiettivo è semplicemente sostituire i normali livelli di ormone tiroideo, non sopprimere l’ormone tireostimolante per prevenire la recidiva del cancro.^[14]

I possibili effetti collaterali e complicazioni della chirurgia tiroidea possono includere cambiamenti temporanei o permanenti della voce se i nervi che controllano le corde vocali sono interessati, bassi livelli di calcio che richiedono integratori se le ghiandole paratiroidi sono danneggiate o rimosse, sanguinamento o infezione nel sito chirurgico, e lo sviluppo di una cicatrice nella parte inferiore del collo (anche se i chirurghi utilizzano tecniche per minimizzare le cicatrici). La maggior parte dei pazienti si riprende bene dalla chirurgia e può tornare alle normali attività entro poche settimane, anche se sollevamenti pesanti ed esercizi faticosi dovrebbero essere evitati durante il periodo di guarigione iniziale.^[17]

Monitoraggio e follow-up dopo la chirurgia

Dopo l’intervento chirurgico, un attento monitoraggio è essenziale per rilevare eventuali residui tumorali o recidive il più precocemente possibile. I medici utilizzano esami del sangue per misurare i livelli di calcitonina e un altro marcatore chiamato antigene carcinoembrionario (CEA), entrambi tipicamente elevati nei pazienti con cancro midollare della tiroide. Questi livelli dovrebbero diminuire drasticamente dopo un intervento chirurgico riuscito. Se rimangono elevati o iniziano a salire nuovamente, suggerisce che cellule tumorali rimangono nel corpo o che il cancro è ritornato.^[18]

Studi di imaging regolari, inclusi ecografie del collo, TAC o risonanza magnetica, possono essere eseguiti per cercare eventuali segni di recidiva del cancro nel collo o diffusione a organi distanti. La frequenza di questi test dipende dall’estensione iniziale della malattia e da quanto bene i livelli di calcitonina e CEA hanno risposto alla chirurgia. I pazienti con marcatori tumorali completamente normali dopo la chirurgia e senza evidenza di malattia residua possono necessitare di un monitoraggio meno frequente rispetto a quelli con livelli persistentemente elevati.^[15]

Opzioni terapeutiche quando il cancro persiste o ritorna

Sfortunatamente, non tutto il cancro midollare della tiroide può essere completamente rimosso con la chirurgia, e in alcuni casi il cancro ritorna dopo il trattamento iniziale. Quando il cancro persiste dopo la chirurgia o si ripresenta (recidiva), l’approccio terapeutico dipende da diversi fattori: dove si trova il cancro, quanto velocemente sta crescendo, se sta causando sintomi e la salute generale del paziente. Molti pazienti con malattia persistente hanno un cancro che cresce molto lentamente e potrebbe non causare problemi per anni, mentre altri hanno una malattia più aggressiva che richiede un trattamento attivo.^[11]

Per i pazienti con piccole quantità di malattia residua che sta crescendo lentamente (generalmente aumentando di dimensioni di meno del 20% all’anno), i medici possono raccomandare un attento monitoraggio piuttosto che un trattamento aggiuntivo immediato. Questo approccio, talvolta chiamato “attesa vigile” o “sorveglianza attiva”, comporta imaging regolari ed esami del sangue ogni 6-12 mesi per monitorare come si comporta il cancro. Il trattamento è riservato ai casi in cui la malattia inizia a progredire più rapidamente o causa sintomi. Questa strategia riconosce che un trattamento aggressivo non è sempre necessario o benefico, specialmente per una malattia a crescita lenta.^[11]

Quando il cancro recidiva nel collo e può essere visualizzato negli studi di imaging, un ulteriore intervento chirurgico può essere un’opzione per rimuovere il tumore recidivo e eventuali linfonodi coinvolti. Questo è più efficace quando la recidiva è localizzata in un’area specifica che può essere completamente rimossa. Tuttavia, ripetuti interventi chirurgici al collo comportano rischi maggiori di complicazioni, in particolare lesioni ai nervi che controllano la voce e danni alle ghiandole paratiroidi.^[24]

La radioterapia a fasci esterni può essere considerata in determinate situazioni, in particolare quando il cancro si è diffuso estesamente nel collo, quando i margini chirurgici erano positivi (cioè cellule tumorali sono state trovate al margine del tessuto rimosso), o quando il cancro non può essere completamente rimosso con la chirurgia. La radiazione comporta la direzione di fasci ad alta energia verso il cancro per uccidere le cellule tumorali o rallentare la loro crescita. Sebbene il cancro midollare della tiroide sia generalmente meno reattivo alla radiazione rispetto ad alcuni altri tumori, la radiazione può aiutare con il controllo locale e può fornire sollievo dai sintomi, in particolare per il cancro che si è diffuso alle ossa e sta causando dolore.^[14]

Terapie innovative in fase di sperimentazione nei trial clinici

Il panorama del trattamento del cancro midollare della tiroide è stato trasformato negli ultimi anni dallo sviluppo di terapie mirate—farmaci che attaccano specificamente le cellule tumorali interferendo con molecole e vie che il cancro necessita per crescere e diffondersi. Questi farmaci rappresentano un importante progresso, in particolare per i pazienti con malattia avanzata o metastatica che non può essere controllata con chirurgia o radiazione.^[12]

Due farmaci chiamati vandetanib e cabozantinib sono stati approvati per il trattamento del cancro midollare della tiroide avanzato sulla base dei risultati di trial clinici di Fase III. Questi farmaci appartengono a una classe chiamata inibitori della tirosina chinasi (TKI) o inibitori multi-chinasici. Funzionano bloccando multiple proteine che le cellule tumorali utilizzano per crescere, dividersi e formare nuovi vasi sanguigni per rifornire i tumori di nutrienti.^[15]

Il vandetanib blocca diversi bersagli differenti, incluse proteine coinvolte nella crescita tumorale e nella formazione di vasi sanguigni. Nei trial clinici, i pazienti che assumevano vandetanib hanno sperimentato periodi più lunghi prima che il loro cancro progredisse rispetto ai pazienti che assumevano placebo. Il farmaco viene assunto come compressa giornaliera ed è stato dimostrato che rallenta la progressione della malattia in molti pazienti con cancro midollare della tiroide avanzato. Gli effetti collaterali comuni includono diarrea, eruzione cutanea, pressione alta, nausea e affaticamento. Un importante effetto collaterale che richiede monitoraggio è il potenziale di influenzare l’attività elettrica del cuore, che può essere rilevata con un elettrocardiogramma.^[12]

Il cabozantinib funziona in modo simile bloccando multiple tirosina chinasi coinvolte nella crescita tumorale e nella formazione di nuovi vasi sanguigni. I trial clinici hanno dimostrato che il cabozantinib potrebbe prolungare il tempo prima della progressione del cancro in pazienti con cancro midollare della tiroide metastatico progressivo. Come il vandetanib, viene assunto come compressa giornaliera. Gli effetti collaterali includono diarrea, sindrome mano-piede (rossore, gonfiore e dolore sui palmi e sulle piante dei piedi), diminuzione dell’appetito, perdita di peso, nausea e affaticamento. Anche la pressione alta e gli effetti sulla guarigione delle ferite sono preoccupazioni con questo farmaco.^[12]

Più recentemente, è stata sviluppata una nuova generazione di terapie ancora più mirate. Queste sono chiamate inibitori selettivi di RET perché mirano specificamente alla proteina RET, che è alterata in quasi tutti i tumori midollari tiroidei ereditari e in circa il 40-50% dei casi sporadici. Due farmaci di questa classe—selpercatinib e pralsetinib—hanno mostrato risultati notevoli nei trial clinici.^[15]

Il selpercatinib è stato studiato in trial clinici di Fase I e II che includevano pazienti con cancro midollare della tiroide con mutazione RET. I risultati sono stati sorprendenti: un’alta percentuale di pazienti ha sperimentato una significativa riduzione del tumore, e molti hanno ottenuto risposte che sono durate per periodi prolungati. Poiché il selpercatinib è più selettivo per la proteina RET, tende ad avere meno effetti collaterali rispetto ai vecchi inibitori multi-chinasici. Gli effetti collaterali comuni includono enzimi epatici elevati, bocca secca, diarrea, pressione alta e affaticamento, ma questi sono spesso gestibili. Negli Stati Uniti, il selpercatinib è stato approvato per adulti e bambini di età pari o superiore a 2 anni con cancro midollare della tiroide avanzato o metastatico con mutazione RET che richiedono terapia sistemica.^[11]

Il pralsetinib è un altro inibitore selettivo di RET con un meccanismo d’azione simile. I trial clinici hanno dimostrato la sua efficacia nel ridurre i tumori in pazienti con cancro midollare della tiroide con mutazione RET. Come il selpercatinib, il pralsetinib tende ad avere un profilo di effetti collaterali più favorevole rispetto ai farmaci più vecchi e meno selettivi. Gli effetti collaterali più comuni includono enzimi epatici elevati, costipazione, affaticamento e alterazioni dell’emocromo. Entrambi questi inibitori selettivi di RET rappresentano un importante progresso perché sono più mirati, potenzialmente più efficaci e generalmente meglio tollerati rispetto alle terapie precedenti.^[15]

I pazienti che non hanno mutazioni RET o che non possono tollerare o non rispondono agli inibitori RET possono essere trattati con altri inibitori della tirosina chinasi. Farmaci come sorafenib e sunitinib, sebbene non specificamente approvati per il cancro midollare della tiroide, hanno mostrato una certa attività in studi clinici e possono essere opzioni in determinate circostanze. Questi farmaci funzionano anche bloccando multiple proteine coinvolte nella crescita del cancro e nella formazione di vasi sanguigni.^[11]

Per i pazienti la cui malattia progredisce nonostante la terapia mirata, o che non possono partecipare a trial clinici, può essere considerata la chemioterapia tradizionale. Vari regimi chemioterapici sono stati testati, spesso combinando farmaci come dacarbazina con altri agenti come vincristina, 5-fluorouracile, ciclofosfamide, streptozocina o doxorubicina. Tuttavia, la chemioterapia ha generalmente mostrato un’efficacia limitata nel cancro midollare della tiroide, e nessun singolo regime si è dimostrato chiaramente superiore agli altri. I tassi di risposta sono tipicamente modesti, e la chemioterapia è solitamente riservata come opzione successiva quando altri trattamenti non sono adatti.^[11]

I ricercatori continuano a esplorare nuovi approcci terapeutici nei trial clinici in corso. Alcune terapie sperimentali in fase di studio includono la terapia con radionuclidi legati a peptidi recettoriali, che utilizza sostanze radioattive attaccate a molecole che si legano ai recettori sulle cellule tumorali, fornendo radiazioni mirate direttamente alle cellule tumorali. Altri trial stanno testando combinazioni di diverse terapie mirate o combinando la terapia mirata con l’immunoterapia—trattamenti che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Partecipare ai trial clinici dà ai pazienti accesso a trattamenti promettenti prima che diventino ampiamente disponibili e contribuisce al progresso delle conoscenze che beneficia i pazienti futuri.^[11]

I trial clinici per il cancro midollare della tiroide vengono condotti presso centri medici negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni. L’idoneità per i trial dipende da fattori come l’estensione della malattia, i trattamenti precedenti, la salute generale e talvolta se il cancro ha mutazioni genetiche specifiche. I pazienti interessati ai trial clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro oncologo, che può aiutare a identificare studi appropriati e spiegare cosa comporterebbe la partecipazione.^[2]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Tiroidectomia totale: Rimozione completa della ghiandola tiroidea, che è l’approccio chirurgico standard per il cancro midollare della tiroide
  • Dissezione del collo: Rimozione dei linfonodi nel collo per eliminare il cancro che si è diffuso oltre la tiroide
  • Tiroidectomia preventiva: Rimozione della ghiandola tiroidea prima che il cancro si sviluppi in pazienti con mutazioni genetiche note che causano cancro midollare della tiroide ereditario
• Terapia ormonale sostitutiva
  • Levotiroxina: Un ormone tiroideo sintetico assunto quotidianamente come compressa per sostituire gli ormoni normalmente prodotti dalla ghiandola tiroidea dopo la tiroidectomia
• Radioterapia
  • Radioterapia a fasci esterni: Raggi ad alta energia diretti verso aree di cancro per uccidere le cellule tumorali, particolarmente utile per il cancro che non può essere completamente rimosso chirurgicamente o si è diffuso alle ossa
• Terapia mirata con inibitori della tirosina chinasi
  • Vandetanib: Un inibitore multi-chinasico che blocca diverse proteine coinvolte nella crescita tumorale e nella formazione di vasi sanguigni, approvato per il cancro midollare della tiroide avanzato
  • Cabozantinib: Un altro inibitore multi-chinasico che ha dimostrato di rallentare la progressione della malattia in pazienti con cancro midollare della tiroide metastatico progressivo
  • Selpercatinib: Un inibitore selettivo di RET approvato per il cancro midollare della tiroide con mutazione RET, che offre alti tassi di risposta con tollerabilità generalmente migliore rispetto ai farmaci più vecchi
  • Pralsetinib: Un altro inibitore selettivo di RET con efficacia dimostrata nella riduzione dei tumori in pazienti con malattia con mutazione RET
  • Sorafenib e sunitinib: Ulteriori inibitori della tirosina chinasi che possono essere utilizzati in determinate situazioni, sebbene non specificamente approvati per il cancro midollare della tiroide
• Chemioterapia
  • Varie combinazioni tipicamente includenti dacarbazina con altri agenti come vincristina, 5-fluorouracile, ciclofosfamide, streptozocina o doxorubicina, generalmente riservate ai pazienti che non possono ricevere o non rispondono alla terapia mirata
• Terapie sperimentali nei trial clinici
  • Terapia con radionuclidi legati a peptidi recettoriali: Utilizza sostanze radioattive attaccate a molecole che forniscono radiazioni mirate direttamente alle cellule tumorali
  • Trattamenti combinati: Trial che testano combinazioni di diverse terapie mirate o terapia mirata più immunoterapia

Gestione degli effetti collaterali e qualità della vita

Vivere con il cancro midollare della tiroide e i suoi trattamenti richiede un’attenzione continua agli effetti collaterali e alla qualità della vita. I pazienti che assumono farmaci di terapia mirata possono sperimentare una serie di effetti collaterali che possono influenzare le attività quotidiane. La diarrea è uno dei problemi più comuni e può spesso essere gestita con modifiche dietetiche, farmaci da banco o su prescrizione, e mantenendo una buona idratazione. I problemi cutanei come eruzioni cutanee o sindrome mano-piede possono richiedere cure speciali della pelle, misure protettive e talvolta riduzioni temporanee della dose del farmaco.^[12]

La pressione alta è un effetto collaterale comune di molte terapie mirate e richiede un monitoraggio regolare e spesso un trattamento con farmaci antipertensivi. L’affaticamento può essere significativo per alcuni pazienti e può migliorare con aggiustamenti della dose del farmaco, esercizio fisico leggero regolare, buone abitudini di sonno e strategie per conservare energia per attività importanti. I cambiamenti nell’appetito e la perdita di peso possono richiedere il lavoro con un nutrizionista per garantire un’alimentazione adeguata.^[12]

La comunicazione regolare con il team sanitario è essenziale per gestire efficacemente gli effetti collaterali. Molti effetti collaterali possono essere controllati con farmaci di supporto, aggiustamenti della dose o interruzioni temporanee del trattamento. I pazienti non dovrebbero mai interrompere l’assunzione del farmaco senza consultare il medico, poiché ciò potrebbe permettere al cancro di progredire. D’altra parte, segnalare prontamente gli effetti collaterali permette al team medico di intervenire prima che i problemi diventino gravi.^[15]

L’impatto emotivo della convivenza con il cancro midollare della tiroide non dovrebbe essere sottovalutato. Anche se molti pazienti hanno una malattia a crescita lenta con una prognosi favorevole, la diagnosi di cancro e la necessità di monitoraggio e trattamento per tutta la vita possono causare ansia, stress e preoccupazione per il futuro. I gruppi di supporto, la consulenza psicologica e il contatto con altri pazienti che hanno affrontato sfide simili possono essere preziosi. Molti ospedali e centri oncologici offrono servizi di supporto, inclusi assistenti sociali, psicologi e programmi di navigazione per i pazienti per aiutare i pazienti e le famiglie ad affrontare gli aspetti pratici ed emotivi della cura del cancro.^[17]

L’importanza dei test genetici e dello screening familiare

A tutti i pazienti con diagnosi di cancro midollare della tiroide dovrebbe essere offerto un test genetico per determinare se hanno una forma ereditaria della malattia. Questo è importante anche se non c’è una storia familiare nota, poiché un paziente potrebbe essere il primo nella sua famiglia a essere diagnosticato. Il test cerca mutazioni nel proto-oncogene RET, che è responsabile di praticamente tutti i casi di cancro midollare della tiroide ereditario.^[6]

Se viene trovata una mutazione RET, questo ha implicazioni importanti non solo per il paziente ma anche per i membri della sua famiglia. Ogni figlio di una persona con una mutazione RET ereditaria ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione. I membri della famiglia che risultano positivi al test per la mutazione possono essere offerti una chirurgia preventiva per rimuovere la tiroide prima che il cancro si sviluppi, il che può essere curativo. I membri della famiglia che risultano negativi non necessitano di questo intervento e possono essere rassicurati che non trasmetteranno la mutazione ai loro figli.^[1]

La consulenza genetica è una parte importante di questo processo. Un consulente genetico può spiegare come funziona il test genetico, cosa significano i risultati, come discutere del test con i membri della famiglia e quali opzioni sono disponibili per i portatori di mutazioni. Questo supporto specializzato aiuta le famiglie a navigare decisioni mediche e personali complesse riguardo ai test e alla prevenzione.^[17]

Guardando avanti: il futuro del trattamento

La prognosi per i pazienti con cancro midollare della tiroide varia a seconda dello stadio alla diagnosi e di quanto completamente il cancro può essere rimosso con la chirurgia. Per i pazienti diagnosticati con malattia confinata alla ghiandola tiroidea che può essere completamente rimossa, le prospettive sono generalmente molto buone. Tuttavia, il cancro midollare della tiroide rappresenta una quota sproporzionata di decessi per cancro tiroideo rispetto alla sua incidenza, in gran parte a causa della sua tendenza a diffondersi ai linfonodi e ad organi distanti e alla sua resistenza alla terapia con iodio radioattivo.^[4]

Lo sviluppo degli inibitori selettivi di RET rappresenta una svolta importante che sta cambiando il paradigma di trattamento per il cancro midollare della tiroide avanzato. Questi farmaci stanno fornendo speranza ai pazienti con malattia progressiva, offrendo una significativa riduzione del tumore e controllo della malattia con una migliore tollerabilità rispetto alle opzioni precedenti. Man mano che i ricercatori comprendono meglio la biologia molecolare del cancro midollare della tiroide, è probabile che emergano ulteriori approcci mirati.^[15]

La ricerca in corso è anche focalizzata sull’identificazione di biomarcatori che possano prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di beneficiare di trattamenti specifici, permettendo approcci di trattamento sempre più personalizzati. Stanno venendo sviluppati modi migliori per monitorare la malattia e prevedere la progressione, che potrebbero aiutare a guidare le decisioni su quando iniziare il trattamento e quando l’osservazione attenta è sufficiente.^[12]