Il cancro gastrico HER2 positivo rappresenta una forma particolare di tumore dello stomaco che colpisce circa il 15-30 percento delle persone con questa diagnosi, caratterizzato da tumori che producono livelli elevati di una proteina chiamata HER2 che fa crescere le cellule tumorali più rapidamente del normale.

Come i trattamenti affrontano il cancro gastrico HER2 positivo

Quando qualcuno riceve una diagnosi di cancro gastrico HER2 positivo, comprendere le opzioni terapeutiche disponibili diventa essenziale per prendere decisioni informate sulla propria cura. L’obiettivo del trattamento in questa malattia consiste nel controllare i sintomi, rallentare la velocità con cui il cancro si diffonde e prolungare il tempo di sopravvivenza il più possibile. Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente dallo stadio del cancro al momento della diagnosi e dalle caratteristiche individuali di ogni paziente, inclusa la loro salute generale e quanto bene possono tollerare le diverse terapie.^[1]

Le società mediche hanno stabilito trattamenti standard che i medici seguono sulla base di anni di ricerca ed esperienza clinica. Allo stesso tempo, gruppi di ricerca in tutto il mondo continuano a investigare nuove terapie attraverso studi clinici. Questi studi testano farmaci innovativi e combinazioni di trattamenti che potrebbero funzionare meglio delle opzioni attuali o causare meno effetti collaterali. Il panorama del trattamento del cancro gastrico HER2 positivo si è evoluto in modo significativo, in particolare dal 2010 quando è diventata disponibile la prima terapia mirata.^[2]

La presenza della proteina HER2 nelle cellule tumorali crea sia una sfida che un’opportunità. Queste cellule crescono più velocemente a causa della proteina HER2 extra sulla loro superficie. Tuttavia, questa stessa proteina serve come un bersaglio chiaro che farmaci specializzati possono attaccare. Questo approccio mirato differisce dalla chemioterapia tradizionale, che colpisce tutte le cellule che si dividono rapidamente nel corpo. Concentrandosi specificamente su HER2, le terapie mirate mirano a distruggere le cellule tumorali causando potenzialmente meno danni ai tessuti sani.^[6]

Trattamento medico standard con farmaci anti-HER2

La pietra angolare del trattamento standard per il cancro gastrico HER2 positivo combina la chemioterapia (farmaci che uccidono le cellule che si dividono rapidamente) con la terapia mirata (farmaci che attaccano proteine specifiche sulle cellule tumorali). Questo approccio combinato è diventato il trattamento di prima linea stabilito per le persone con malattia avanzata o metastatica che non hanno ricevuto trattamenti precedenti per il loro cancro diffuso.^[7]

Il farmaco mirato più importante in questo contesto è il trastuzumab, venduto con il nome commerciale Herceptin. Il trastuzumab è un anticorpo monoclonale, il che significa che è una proteina del sistema immunitario creata in laboratorio che riconosce specificamente e si attacca ai recettori HER2 sulla superficie delle cellule tumorali. Quando il trastuzumab si lega a questi recettori, blocca i segnali che dicono alle cellule tumorali di crescere e moltiplicarsi. Inoltre, marca le cellule tumorali in modo che il sistema immunitario del corpo possa riconoscerle e distruggerle più efficacemente.^[1]

Il trastuzumab viene somministrato insieme a farmaci chemioterapici, specificamente cisplatino combinato con capecitabina o 5-fluorouracile. Uno studio clinico fondamentale del 2010 ha dimostrato che l’aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia ha migliorato sostanzialmente quanto a lungo vivevano le persone con cancro gastrico HER2 positivo rispetto alla sola chemioterapia. Questo studio ha mostrato che le persone che ricevevano trastuzumab vivevano una mediana di 13,5 mesi rispetto agli 11 mesi per coloro che ricevevano solo chemioterapia. Questo ha rappresentato il primo grande miglioramento della sopravvivenza in decenni per questo tipo di cancro ed è rapidamente diventato l’approccio terapeutico standard in tutto il mondo.^[7]

La durata del trattamento varia a seconda di quanto bene il cancro risponde e quanto bene una persona tollera la terapia. I medici tipicamente continuano il trattamento fino a quando il cancro non inizia a crescere di nuovo o fino a quando gli effetti collaterali diventano troppo difficili da gestire. Durante tutto il trattamento, i team medici monitorano attentamente i pazienti con scansioni e analisi del sangue regolari per valutare se la terapia sta funzionando e per individuare precocemente eventuali complicazioni.^[13]

Gli effetti collaterali del trastuzumab possono variare da persona a persona. Gli effetti collaterali comuni includono sensazione di stanchezza o debolezza, nausea, tosse persistente, mal di testa e diarrea. Questi effetti spesso migliorano nel tempo man mano che il corpo si adatta al farmaco. Una complicazione più seria ma rara comporta danni al muscolo cardiaco, che possono influenzare quanto bene il cuore pompa il sangue. A causa di questo rischio, i medici tipicamente eseguono test per controllare la funzione cardiaca prima di iniziare il trattamento e la monitorano regolarmente durante la terapia. Le persone con problemi cardiaci preesistenti potrebbero aver bisogno di una considerazione speciale quando si decide se il trastuzumab è appropriato per loro.^[15]

Aggiungere l’immunoterapia al trattamento standard

I recenti progressi hanno introdotto farmaci di immunoterapia nel trattamento del cancro gastrico HER2 positivo. L’immunoterapia funziona aiutando il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali più efficacemente. Uno di questi farmaci, il pembrolizumab, è stato combinato con trastuzumab e chemioterapia in certi pazienti.^[2]

Il pembrolizumab prende di mira una proteina chiamata PD-L1 che alcune cellule tumorali usano per nascondersi dal sistema immunitario. Tuttavia, questo farmaco beneficia solo i pazienti i cui tumori hanno livelli elevati di PD-L1. Per determinare i livelli di PD-L1, i medici usano una misurazione chiamata punteggio positivo combinato o CPS. I pazienti i cui tumori hanno un PD-L1 CPS di 1 o superiore possono ricevere pembrolizumab insieme a trastuzumab e chemioterapia come trattamento iniziale.^[7]

Un ampio studio clinico chiamato KEYNOTE-811 ha dimostrato che l’aggiunta di pembrolizumab alla terapia standard ha migliorato quanto a lungo i pazienti vivevano senza che la loro malattia peggiorasse, ma solo in quelli con livelli elevati di PD-L1. Circa l’85 percento dei partecipanti a questo studio aveva tumori PD-L1 positivi. Interessantemente, i pazienti i cui tumori avevano poco o nessun PD-L1 sembravano in realtà avere risultati peggiori quando veniva aggiunto il pembrolizumab, evidenziando l’importanza di testare le caratteristiche del tumore prima di scegliere il trattamento.^[2]

Trattamento quando il cancro progredisce dopo la terapia iniziale

Quando il cancro gastrico HER2 positivo continua a crescere nonostante il trattamento iniziale con trastuzumab, i pazienti hanno bisogno di diverse opzioni terapeutiche. Il progresso più importante in questo contesto è il trastuzumab deruxtecan, conosciuto anche con il nome commerciale Enhertu. Questo farmaco rappresenta un tipo più nuovo di terapia mirata chiamata coniugato anticorpo-farmaco o ADC.^[6]

Il trastuzumab deruxtecan combina il trastuzumab con un potente farmaco chemioterapico chiamato deruxtecan. Pensatelo come un missile guidato: la parte del trastuzumab funziona come un dispositivo di puntamento che trova le cellule tumorali con HER2 sulla loro superficie, mentre la parte chemioterapica agisce come l’arma che distrugge quelle cellule una volta che il farmaco si attacca. Questo approccio fornisce la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali risparmiando potenzialmente più tessuto sano rispetto alla chemioterapia tradizionale che circola in tutto il corpo.^[13]

Uno studio clinico importante chiamato DESTINY-Gastric04 ha confrontato il trastuzumab deruxtecan con il trattamento standard di seconda linea (chemioterapia con paclitaxel combinato con ramucirumab, un farmaco che blocca la formazione di vasi sanguigni nei tumori). Lo studio ha incluso 494 pazienti il cui cancro era cresciuto durante o dopo il trattamento basato sul trastuzumab. I risultati hanno mostrato che il trastuzumab deruxtecan ha migliorato la sopravvivenza globale mediana a 14,7 mesi rispetto agli 11,4 mesi con la terapia standard. Il farmaco ha anche rallentato la crescita del cancro più a lungo, con una sopravvivenza libera da progressione mediana di 6,7 mesi contro 5,6 mesi. Inoltre, più pazienti hanno risposto al trattamento con trastuzumab deruxtecan, poiché il 44,3 percento ha visto i loro tumori ridursi rispetto al gruppo di trattamento standard.^[20]

Sulla base di questi risultati, il trastuzumab deruxtecan ha ricevuto l’approvazione in più di 65 paesi come opzione terapeutica per le persone con cancro gastrico HER2 positivo avanzato che hanno precedentemente ricevuto terapia basata sul trastuzumab. Il farmaco viene somministrato per via endovenosa a una dose di 5,4 milligrammi per chilogrammo di peso corporeo.^[10]

Gli effetti collaterali del trastuzumab deruxtecan possono includere bassi conteggi delle cellule del sangue, che possono aumentare il rischio di infezioni e sanguinamento. Altri effetti collaterali comuni variano tra gli individui ma possono includere nausea, diarrea, stitichezza, perdita di capelli e affaticamento persistente. Un effetto collaterale serio ma non comune comporta l’infiammazione polmonare, che richiede attenzione medica immediata se si sviluppano problemi respiratori. I medici monitorano attentamente i pazienti durante tutto il trattamento per eventuali segni di queste complicazioni.^[15]

Terapie innovative testate negli studi clinici

I team di ricerca in tutto il mondo continuano a studiare nuovi farmaci e combinazioni di trattamenti per il cancro gastrico HER2 positivo attraverso studi clinici. Questi studi avvengono in fasi, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche su una nuova terapia.

Gli studi di fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza. I ricercatori determinano quali dosi di un nuovo farmaco le persone possono tollerare e identificano potenziali effetti collaterali. Questi studi di solito coinvolgono piccoli numeri di partecipanti. Gli studi di fase II si espandono a gruppi più grandi e testano se il farmaco funziona effettivamente contro il cancro, misurando risposte come il restringimento del tumore. Gli studi di fase III sono i più grandi e rigorosi, confrontando il nuovo trattamento direttamente con le terapie standard attuali per determinare se funziona meglio, ha meno effetti collaterali o offre altri vantaggi.^[26]

Diversi approcci promettenti sono attualmente in fase di studio per il cancro gastrico HER2 positivo:

Combinare più farmaci anti-HER2

Gli scienziati stanno esplorando se usare due farmaci anti-HER2 insieme possa funzionare meglio che uno solo. Una tale combinazione in studio coinvolge il pertuzumab più il trastuzumab. Il pertuzumab è un altro anticorpo monoclonale che prende di mira HER2, ma funziona in modo leggermente diverso dal trastuzumab bloccando HER2 dall’accoppiarsi con altre proteine che aiutano le cellule tumorali a crescere. La teoria è che attaccare HER2 attraverso molteplici meccanismi simultaneamente potrebbe superare la resistenza che si sviluppa al trattamento con un singolo farmaco. Gli studi che testano questo approccio di duplice blocco di HER2 nel cancro gastrico sono in corso, seguendo il successo che questa strategia ha mostrato nel cancro al seno.^[5]

Nuovi coniugati anticorpo-farmaco

Seguendo il successo del trastuzumab deruxtecan, i ricercatori stanno sviluppando altri coniugati anticorpo-farmaco che collegano anticorpi anti-HER2 a diversi farmaci chemioterapici. Questi ADC più nuovi mirano a fornire farmaci ancora più potenti per uccidere il cancro direttamente alle cellule tumorali causando meno effetti collaterali ai tessuti sani. Studi clinici di fase precoce stanno testando diversi di questi composti sperimentali.^[6]

Combinare terapia mirata con immunoterapia

Lo studio DESTINY-Gastric05 rappresenta un importante studio in corso che sta investigando se il trastuzumab deruxtecan funziona come trattamento di prima linea. Questo studio di fase III sta confrontando il trastuzumab deruxtecan combinato con chemioterapia a base di fluoropirimidina e immunoterapia con pembrolizumab contro lo standard attuale di trastuzumab con chemioterapia a base di platino e pembrolizumab. Lo studio include pazienti che non hanno ancora ricevuto trattamento per il loro cancro gastrico HER2 positivo avanzato e i cui tumori hanno livelli di PD-L1 di 1 o superiore. Se avrà successo, questa combinazione potrebbe sostituire il trattamento standard attuale funzionando potenzialmente meglio ed evitando la necessità di farmaci chemioterapici a base di platino come il cisplatino, che possono causare effetti collaterali significativi.^[10]

Questo studio ha reclutato il suo primo paziente all’inizio del 2025 ed è condotto in molteplici centri medici in tutto il mondo, inclusi siti negli Stati Uniti, in Europa e in Asia. I ricercatori sperano che questo regime senza platino possa migliorare la sopravvivenza essendo più facile da tollerare per i pazienti. Lo studio include anche un gruppo esplorativo di pazienti con livelli di PD-L1 più bassi per aiutare a capire come questi trattamenti funzionano in diverse popolazioni di pazienti.^[10]

Inibitori della tirosin-chinasi

Un altro approccio coinvolge farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi o TKI, che sono piccole molecole che possono entrare nelle cellule e bloccare la segnalazione di HER2 dall’interno della cellula piuttosto che dalla superficie. Il lapatinib è uno di questi farmaci che è stato testato nel cancro gastrico. A differenza degli anticorpi come il trastuzumab che devono essere somministrati per via endovenosa, i TKI possono essere assunti come compresse. Tuttavia, gli studi che hanno testato il lapatinib nel cancro gastrico HER2 positivo nel contesto di seconda linea hanno mostrato risultati deludenti e non hanno portato all’approvazione per questa indicazione. I ricercatori continuano a investigare se TKI più nuovi o diverse combinazioni potrebbero rivelarsi più efficaci.^[6]

Comprendere i meccanismi di resistenza

Un’area importante di ricerca si concentra sulla comprensione del perché i tumori gastrici HER2 positivi alla fine smettono di rispondere alle terapie mirate. Gli scienziati hanno scoperto che le cellule tumorali possono sviluppare vari meccanismi per eludere il trattamento. Alcuni tumori hanno una distribuzione irregolare di HER2, una caratteristica chiamata eterogeneità, dove alcune cellule tumorali hanno alti livelli di HER2 mentre altre hanno bassi livelli o nessun HER2. Man mano che il trattamento uccide le cellule HER2 positive, le cellule HER2 negative possono continuare a crescere incontrollate. Altri meccanismi di resistenza coinvolgono le cellule tumorali che trovano percorsi di crescita alternativi che bypassano il segnale HER2 bloccato.^[6]

I ricercatori stanno usando tecniche avanzate di analisi genetica e molecolare per mappare questi percorsi di resistenza. Questa conoscenza li aiuta a progettare nuove strategie di trattamento che possono superare o prevenire la resistenza. Alcuni studi stanno investigando approcci terapeutici sequenziali, dove i pazienti ricevono una terapia fino a quando si sviluppa resistenza, poi passano a un farmaco diverso che attacca un percorso differente. Altri stanno testando combinazioni che bloccano molteplici percorsi simultaneamente per prevenire lo sviluppo della resistenza in primo luogo.^[5]

Test per lo stato HER2

Un test accurato per determinare lo stato HER2 è assolutamente essenziale perché determina quali trattamenti una persona può ricevere. Non tutti i tumori gastrici sono HER2 positivi, quindi il test deve essere eseguito prima di iniziare la terapia anti-HER2. Il processo di test coinvolge l’esame del tessuto tumorale ottenuto attraverso biopsia (rimozione di un piccolo campione di tessuto) o chirurgia.^[4]

I laboratori usano due metodi principali per testare HER2. L’immunoistochimica o IHC misura quanta proteina HER2 appare sulla superficie delle cellule tumorali. I risultati sono valutati da 0 a 3 plus, con 3 plus che indica una forte sovraespressione di HER2. Il test di ibridazione in situ o ISH guarda direttamente al DNA delle cellule tumorali per vedere se ci sono copie extra del gene HER2, una condizione chiamata amplificazione genica. Spesso, i laboratori eseguono prima l’IHC, e se i risultati sono incerti (tipicamente un punteggio 2 plus), confermano con il test ISH.^[4]

Gli standard di test per il cancro gastrico differiscono in qualche modo da quelli usati per il cancro al seno, anche se entrambi i tumori possono essere HER2 positivi. I tumori gastrici spesso mostrano più eterogeneità nella loro espressione di HER2, il che significa che i livelli di HER2 possono variare all’interno di diverse parti dello stesso tumore. Le linee guida di organizzazioni come il College of American Pathologists forniscono criteri dettagliati per test HER2 accurati e interpretazione nel cancro gastrico per garantire che i pazienti ricevano raccomandazioni di trattamento appropriate.^[4]

Metodi di trattamento più comuni

• Terapia mirata con trastuzumab
  • Anticorpo monoclonale che si lega ai recettori HER2 sulle cellule tumorali
  • Combinato con cisplatino e chemioterapia con capecitabina o 5-fluorouracile
  • Trattamento di prima linea standard per il cancro gastrico metastatico HER2 positivo
  • Ha migliorato la sopravvivenza mediana a 13,5 mesi rispetto agli 11 mesi con la sola chemioterapia
  • Somministrato per via endovenosa durante tutto il trattamento fino alla progressione della malattia
• Terapia mirata con trastuzumab deruxtecan
  • Coniugato anticorpo-farmaco che combina trastuzumab con chemioterapia deruxtecan
  • Usato dopo che il cancro gastrico HER2 positivo è cresciuto nonostante il trattamento con trastuzumab
  • Approvato in oltre 65 paesi come trattamento di seconda linea o successivo
  • Ha migliorato la sopravvivenza mediana a 14,7 mesi rispetto agli 11,4 mesi con la terapia di seconda linea standard
  • Somministrato per via endovenosa alla dose di 5,4 mg/kg di peso corporeo
• Immunoterapia con pembrolizumab
  • Anticorpo anti-PD-1 che aiuta il sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali
  • Combinato con trastuzumab e chemioterapia per il trattamento di prima linea
  • Solo per pazienti i cui tumori hanno PD-L1 CPS di 1 o superiore
  • Ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti PD-L1 positivi
  • Non efficace nei pazienti con bassa o nessuna espressione di PD-L1
• Chemioterapia a base di platino
  • Cisplatino o oxaliplatino combinato con farmaci fluoropirimidinici
  • Usato insieme alle terapie mirate come base del trattamento
  • Funziona danneggiando il DNA nelle cellule tumorali che si dividono rapidamente
  • Componente standard dei regimi di trattamento di prima linea
• Chemioterapia di seconda linea con ramucirumab
  • Chemioterapia con paclitaxel combinata con ramucirumab
  • Ramucirumab prende di mira il VEGF per bloccare la formazione di nuovi vasi sanguigni nei tumori
  • Opzione di seconda linea standard quando la terapia anti-HER2 non è disponibile o appropriata
  • Usata come braccio di confronto negli studi clinici con trastuzumab deruxtecan