Il cancro epiteliale dell’ovaio metastatico rappresenta una fase impegnativa della malattia in cui le cellule tumorali si sono diffuse oltre le ovaie verso parti distanti del corpo. Comprendere le opzioni terapeutiche—dai metodi consolidati agli approcci innovativi testati negli studi clinici—può aiutare le pazienti a orientarsi nel percorso di cura con maggiore fiducia e consapevolezza delle possibilità disponibili.

Obiettivi del Trattamento Quando il Tumore Si È Diffuso

Quando il cancro epiteliale dell’ovaio raggiunge uno stadio metastatico, che i medici chiamano anche malattia di Stadio IV, il tumore è migrato dalle ovaie verso organi distanti come il fegato, i polmoni o persino le ossa. A questo punto, il trattamento si concentra su diversi obiettivi importanti: controllare la crescita delle cellule tumorali, gestire i sintomi per mantenere il comfort e la qualità della vita, e prolungare la sopravvivenza il più possibile. Sebbene una guarigione completa diventi meno probabile quando il cancro si è diffuso così lontano, molte persone rispondono ancora bene al trattamento e possono sperimentare periodi di remissione in cui la malattia viene controllata.^[2]

I piani di trattamento per il cancro ovarico metastatico dipendono fortemente da dove si è diffuso il tumore, da quanta massa tumorale è presente in tutto il corpo, e dalla salute generale e dalla forza della paziente. L’età di una persona, la sua capacità di sopportare trattamenti intensivi, e se ha altre condizioni mediche influenzano tutte quali terapie il team medico raccomanderà. L’approccio deve essere personalizzato perché ciò che funziona bene per una persona potrebbe non essere la scelta migliore per un’altra.^[7]

Le società mediche e le organizzazioni per il trattamento del cancro hanno stabilito protocolli terapeutici standard che combinano chirurgia e chemioterapia come fondamento della cura. Allo stesso tempo, i ricercatori continuano a studiare nuovi farmaci e combinazioni di trattamento attraverso studi clinici. Queste ricerche mirano a trovare modi più efficaci per combattere questa malattia aggressiva, offrendo la speranza che i trattamenti standard di domani saranno migliori delle opzioni di oggi.^[4]

È importante comprendere che anche quando il cancro ha raggiunto sedi distanti, il trattamento può spesso aiutare le pazienti a sentirsi meglio e possibilmente vivere più a lungo. Alcune persone con cancro ovarico in stadio avanzato sopravvivono più di dodici anni dopo il trattamento, e in termini medici sono considerate guarite. Sebbene questo risultato non sia comune, dimostra che la malattia avanzata non significa automaticamente rinunciare al trattamento o alla speranza.^[18]

Approcci Terapeutici Standard

La pietra angolare del trattamento del cancro epiteliale dell’ovaio metastatico combina due approcci principali: la chirurgia e la chemioterapia. La chirurgia, chiamata chirurgia citoriduttiva o chirurgia di debulking, mira a rimuovere quanto più cancro visibile possibile dal corpo. Durante questa operazione, i chirurghi tipicamente rimuovono entrambe le ovaie, le tube di Falloppio, l’utero inclusa la cervice, e qualsiasi altra area dove il cancro si è diffuso all’interno del bacino o dell’addome. L’obiettivo è non lasciare tumore visibile o la quantità più piccola possibile di malattia residua, poiché questo influenza notevolmente quanto bene funzionerà la chemioterapia successivamente.^[6]

Quando il cancro si è diffuso estensivamente o quando una paziente non è abbastanza forte per un intervento chirurgico importante immediatamente, i medici possono raccomandare prima la chemioterapia. Questo approccio, chiamato chemioterapia neoadiuvante, lavora per ridurre i tumori prima di tentare la chirurgia. Dopo diversi cicli di questa chemioterapia pre-operatoria, se il cancro risponde bene e diventa più piccolo, la paziente può poi sottoporsi a chirurgia citoriduttiva, seguita da ulteriore chemioterapia. Questa strategia può rendere la chirurgia più sicura e più efficace per alcune pazienti.^[23]

Il regime chemioterapico standard per il cancro epiteliale dell’ovaio combina due tipi di farmaci: un medicinale a base di platino, solitamente carboplatino, e un farmaco a base di taxano, tipicamente paclitaxel. Questi farmaci funzionano danneggiando il DNA delle cellule tumorali e interferendo con la loro capacità di dividersi e moltiplicarsi. La chemioterapia viene solitamente somministrata attraverso una vena in cicli, con giorni di trattamento seguiti da periodi di riposo per permettere al corpo di recuperare. La maggior parte delle pazienti riceve questa combinazione per sei cicli, con ogni ciclo della durata di tre settimane, anche se la durata esatta dipende da come il cancro risponde e da quanto bene la paziente tollera il trattamento.^[13]

Circa l’80 percento delle pazienti risponde inizialmente a questa chemioterapia di prima linea, il che significa che i loro tumori si riducono o scompaiono alle scansioni e i loro esami del sangue migliorano. Tuttavia, la sfida con il cancro ovarico metastatico è che anche dopo una buona risposta iniziale, il tumore spesso ritorna. La malattia segue tipicamente un pattern di remissione e ricaduta, con ogni periodo di remissione che diventa più breve nel tempo man mano che il cancro sviluppa resistenza ai farmaci chemioterapici.^[16]

Per le pazienti il cui cancro ritorna dopo sei mesi o più seguendo un trattamento iniziale di successo, i medici possono provare di nuovo la stessa chemioterapia a base di platino. Tuttavia, se il cancro torna entro sei mesi o continua a crescere durante il trattamento, viene considerato platino-resistente. Per queste pazienti, devono essere provati farmaci chemioterapici diversi, anche se sfortunatamente ogni opzione alternativa generalmente fornisce benefici più modesti rispetto al trattamento originale.^[16]

Gli effetti collaterali della chemioterapia standard possono includere nausea, vomito, affaticamento, perdita di capelli, intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi (chiamato neuropatia periferica), bassi conteggi delle cellule del sangue che aumentano il rischio di infezione, e problemi digestivi. Questi effetti variano notevolmente tra gli individui—alcune persone sperimentano sintomi minimi mentre altre li trovano piuttosto impegnativi. I team medici lavorano per gestire questi effetti collaterali con farmaci di supporto e aggiustamenti della dose quando necessario.^[1]

Trattamenti Innovativi Testati negli Studi Clinici

Oltre alla chemioterapia e chirurgia standard, i ricercatori stanno attivamente studiando nuovi tipi di trattamenti per il cancro epiteliale dell’ovaio metastatico. Queste terapie mirate funzionano in modo diverso dalla chemioterapia tradizionale—invece di attaccare tutte le cellule in rapida divisione, puntano a molecole o vie specifiche di cui le cellule tumorali hanno bisogno per sopravvivere e crescere. Diversi di questi approcci hanno mostrato risultati promettenti negli studi clinici e stanno cambiando il modo in cui i medici trattano questa malattia.^[14]

Trattamenti con Anticorpi Mirati

Una importante terapia mirata è il bevacizumab, venduto con il nome commerciale Avastin. Questo è un anticorpo monoclonale—una proteina creata in laboratorio progettata per attaccarsi a un bersaglio specifico sulle cellule tumorali o nell’ambiente del tumore. Il bevacizumab colpisce una proteina chiamata VEGF (fattore di crescita dell’endotelio vascolare), che i tumori usano per far crescere nuovi vasi sanguigni che li riforniscono di nutrienti e ossigeno. Bloccando il VEGF, il bevacizumab impedisce la formazione di questi nuovi vasi sanguigni, essenzialmente affamando il tumore. Questo farmaco è stato approvato per l’uso in combinazione con la chemioterapia per pazienti con cancro ovarico di nuova diagnosi e ricorrente.^[12]

Gli studi clinici hanno dimostrato che l’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia può migliorare la sopravvivenza libera da progressione—il periodo di tempo in cui le pazienti vivono senza che il loro cancro cresca o si diffonda ulteriormente. Sebbene il farmaco non curi la malattia, può aiutare a controllarla per periodi più lunghi. Gli effetti collaterali comuni includono pressione alta, proteine nelle urine, sanguinamento, e in casi rari, problemi con la guarigione delle ferite o perforazione intestinale. I medici monitorano attentamente le pazienti mentre ricevono questo trattamento.^[14]

Un altro anticorpo mirato recentemente approvato dalla Food and Drug Administration è il mirvetuximab soravtansine, commercializzato come Elahere. Questo farmaco rappresenta un avanzamento entusiasmante chiamato coniugato anticorpo-farmaco. Funziona come un missile guidato: la porzione anticorpale cerca e si attacca a una proteina chiamata recettore alfa del folato, che si trova in grandi quantità sulla superficie di molte cellule di cancro ovarico ma non sulla maggior parte delle cellule normali. Una volta attaccato, l’anticorpo consegna la chemioterapia direttamente nella cellula tumorale, uccidendola mentre risparmia il tessuto sano circostante. Questo trattamento è approvato per pazienti il cui cancro è tornato e i cui tumori hanno alti livelli di recettore alfa del folato. Negli studi clinici, il mirvetuximab soravtansine ha ridotto i tumori a circa il doppio del tasso visto con altri trattamenti in questa situazione.^[14]

Inibitori della PARP

Gli inibitori della PARP rappresentano un altro importante progresso nel trattamento del cancro ovarico. PARP sta per poli (ADP-ribosio) polimerasi, che è una proteina che aiuta le cellule a riparare i danni al loro DNA. Le cellule tumorali hanno spesso difetti in altri meccanismi di riparazione del DNA, rendendole fortemente dipendenti dalla PARP per sopravvivere. Gli inibitori della PARP bloccano questo processo di riparazione, causando alle cellule tumorali con questi difetti di riparazione del DNA di accumulare così tanto danno che muoiono.^[14]

Questi farmaci funzionano particolarmente bene in pazienti i cui tumori hanno mutazioni in geni chiamati BRCA1 o BRCA2. Tra il 10 e il 15 percento dei tumori epiteliali dell’ovaio hanno queste mutazioni ereditarie, che compromettono la capacità della cellula di riparare il danno al DNA. Quando gli inibitori della PARP vengono aggiunti al trattamento di pazienti con mutazioni BRCA, possono ritardare significativamente la ricaduta della malattia e potrebbero persino prevenirla in alcuni casi. Tuttavia, gli inibitori della PARP possono anche beneficiare pazienti senza mutazioni BRCA, specialmente quando usati come terapia di mantenimento dopo che la chemioterapia ha controllato con successo il cancro.^[16]

Diversi inibitori della PARP sono ora approvati per l’uso nel cancro ovarico, e gli studi clinici in corso continuano a esplorare i modi migliori per usarli—che sia da soli, in combinazione con la chemioterapia, o con altri farmaci mirati. Gli effetti collaterali possono includere affaticamento, nausea, anemia (bassi conteggi dei globuli rossi), e raramente, disturbi del sangue più gravi. I ricercatori stanno lavorando per capire quali pazienti beneficiano maggiormente di questi farmaci e come minimizzare i loro effetti collaterali.^[12]

Approcci di Immunoterapia

I trattamenti di immunoterapia funzionano sfruttando il sistema immunitario del corpo per riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Mentre l’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento per alcuni tumori come il melanoma e il cancro ai polmoni, è stato più difficile farla funzionare efficacemente contro il cancro ovarico. Tuttavia, la ricerca continua, e alcuni approcci di immunoterapia hanno ottenuto l’approvazione per situazioni specifiche.^[16]

Gli inibitori del checkpoint sono farmaci immunoterapici che rilasciano i freni sul sistema immunitario, permettendogli di attaccare il cancro più efficacemente. Due di questi farmaci, pembrolizumab (Keytruda) e dostarlimab (Jemperli), sono stati approvati per sottogruppi di pazienti con cancro ovarico avanzato. Specificamente, possono essere usati quando i tumori hanno certe caratteristiche genetiche chiamate instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficienza nella riparazione del mismatch del DNA (dMMR). Queste caratteristiche genetiche significano che il tumore ha accumulato molte mutazioni, rendendolo più probabile di essere riconosciuto e attaccato dal sistema immunitario quando gli inibitori del checkpoint rimuovono i soliti freni immunitari.^[16]

Gli studi clinici stanno esplorando molte altre strategie di immunoterapia per il cancro ovarico, inclusi vaccini contro il cancro, terapie cellulari adottive dove le cellule immunitarie vengono modificate fuori dal corpo e poi restituite per attaccare il cancro, e combinazioni di diversi farmaci immunoterapici o immunoterapia con chemioterapia o terapie mirate. Sebbene molti di questi approcci siano ancora sperimentali, rappresentano direzioni promettenti per il trattamento futuro.^[22]

Somministrazione Specializzata della Chemioterapia

Alcuni studi clinici stanno testando modi innovativi per somministrare la chemioterapia direttamente dove si trova il cancro, piuttosto che attraverso tutto il corpo. Un approccio è chiamato chemioterapia intraperitoneale ipertermica o HIPEC. Durante la chirurgia citoriduttiva, dopo che il chirurgo ha rimosso tutto il tumore visibile, la chemioterapia riscaldata viene posta direttamente nella cavità addominale per un periodo di tempo prima di essere rimossa. Il calore aiuta la chemioterapia a penetrare più profondamente in eventuali cellule tumorali microscopiche rimanenti. Questo trattamento intensivo non è appropriato per tutti, ma in pazienti attentamente selezionate, può migliorare i risultati rispetto alla chirurgia e alla chemioterapia standard da sole.^[23]

Comprendere le Fasi degli Studi Clinici

Quando nuovi trattamenti vengono sviluppati, passano attraverso una serie di studi attentamente progettati chiamati studi clinici. Gli studi di Fase I testano principalmente se un nuovo farmaco è sicuro e determinano la dose appropriata da usare. Coinvolgono piccoli numeri di pazienti, spesso quelle il cui cancro non ha risposto ai trattamenti standard. Gli studi di Fase I aiutano i ricercatori a capire quali effetti collaterali potrebbero verificarsi e a quali dosi.^[10]

Gli studi di Fase II espandono i test a più pazienti per imparare se il farmaco effettivamente funziona contro il cancro—riduce i tumori o rallenta la crescita del cancro? Questi studi continuano anche a monitorare la sicurezza. Gli studi di Fase III sono studi ampi che confrontano il nuovo trattamento con l’attuale trattamento standard per determinare quale funziona meglio. Questi studi spesso coinvolgono centinaia o persino migliaia di pazienti e si svolgono in molteplici ospedali e centri oncologici, a volte in diversi paesi inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni.^[10]

Le pazienti interessate agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team di cura oncologica. Gli studi offrono accesso a trattamenti nuovi promettenti prima che diventino ampiamente disponibili, anche se comportano incertezza poiché il trattamento sperimentale potrebbe non funzionare meglio della cura standard. I partecipanti agli studi ricevono tipicamente un monitoraggio molto ravvicinato e cure di follow-up come parte del protocollo di ricerca.^[4]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Chirurgia (Citoriduttiva o di Debulking)
  • Rimozione di entrambe le ovaie, tube di Falloppio, utero e cervice
  • Rimozione di qualsiasi cancro visibile in tutto il bacino e l’addome
  • L’obiettivo è non lasciare tumore visibile o minima malattia residua
  • Può essere eseguita dopo la chemioterapia iniziale se il cancro è troppo esteso inizialmente
• Chemioterapia
  • Carboplatino (a base di platino) combinato con paclitaxel (a base di taxano) come trattamento standard di prima linea
  • Somministrata per via endovenosa in cicli, tipicamente sei cicli di tre settimane ciascuno
  • Chemioterapia neoadiuvante somministrata prima della chirurgia per ridurre i tumori
  • Chemioterapia adiuvante somministrata dopo la chirurgia per eliminare le cellule tumorali rimanenti
  • Farmaci chemioterapici alternativi per la malattia ricorrente platino-resistente
  • HIPEC (chemioterapia riscaldata posta direttamente nell’addome durante la chirurgia)
• Terapia con Anticorpi Mirati
  • Bevacizumab (Avastin) blocca la crescita dei vasi sanguigni che nutrono i tumori
  • Mirvetuximab soravtansine (Elahere) consegna la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali con recettore alfa del folato
  • Usata in combinazione con la chemioterapia o da sola a seconda della situazione
• Inibitori della PARP
  • Bloccano i meccanismi di riparazione del DNA nelle cellule tumorali, causandone la morte
  • Particolarmente efficaci in pazienti con mutazioni BRCA1 o BRCA2
  • Usati come terapia di mantenimento dopo una risposta di successo alla chemioterapia
  • Possono ritardare significativamente la ricaduta della malattia
• Immunoterapia
  • Pembrolizumab (Keytruda) e dostarlimab (Jemperli) per tumori con caratteristiche genetiche specifiche
  • Inibitori del checkpoint che permettono al sistema immunitario di attaccare le cellule tumorali
  • Approvati per pazienti con instabilità dei microsatelliti o deficienza nella riparazione del mismatch del DNA
  • Approcci di immunoterapia aggiuntivi studiati negli studi clinici