Il cancro delle vie biliari HER2-positivo rappresenta un sottotipo specifico dei tumori dei dotti biliari e della cistifellea in cui le cellule tumorali mostrano livelli elevati di una proteina chiamata HER2, che può favorire la crescita del cancro ma offre anche un bersaglio per trattamenti specializzati che stanno cambiando i risultati per i pazienti.

Comprendere il cancro delle vie biliari e HER2

I tumori delle vie biliari sono un gruppo di tumori non comuni ma gravi che si sviluppano nei dotti biliari o nella cistifellea. I dotti biliari sono tubi sottili che trasportano un liquido digestivo chiamato bile dal fegato all’intestino tenue. Questa categoria include il colangiocarcinoma intraepatico, che si sviluppa all’interno del fegato, il colangiocarcinoma extraepatico, che si forma al di fuori del fegato, il cancro della cistifellea e il cancro dell’ampolla di Vater. Questi tumori sono stati tradizionalmente difficili da trattare e hanno una prognosi sfavorevole per i pazienti.^[1]

Il termine HER2, che sta per recettore del fattore di crescita epidermico umano-2, si riferisce a una proteina che si trova sulla superficie delle cellule e aiuta a controllare la crescita e la divisione cellulare. Quando le cellule tumorali hanno troppa di questa proteina, le chiamiamo HER2-positive. Questa sovraespressione può causare la crescita e la diffusione più aggressiva delle cellule tumorali. La scoperta che alcuni tumori delle vie biliari hanno livelli elevati di HER2 ha aperto nuove possibilità di trattamento, simili a quanto osservato nei tumori della mammella e dello stomaco dove i farmaci che colpiscono HER2 hanno avuto successo.^[1]

Il test per lo stato HER2 prevede tecniche di laboratorio speciali. I medici utilizzano l’immunoistochimica, abbreviata come IHC, che è un metodo di colorazione che mostra quanta proteina HER2 è presente sulle cellule tumorali. I risultati sono classificati da 0 a 3+, con 3+ che indica il livello più alto. Talvolta è necessario un test aggiuntivo chiamato ibridazione in situ (ISH) per confermare il risultato, specialmente quando il punteggio IHC è 2+. Un altro approccio è il sequenziamento di nuova generazione (NGS), che esamina il materiale genetico delle cellule tumorali per rilevare l’amplificazione o copie del gene ERBB2, che produce la proteina HER2.^[4]

Epidemiologia e statistiche

I tumori delle vie biliari sono relativamente rari, rappresentando solo circa il tre percento di tutti i tumori gastrointestinali in tutto il mondo. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per questi tumori è purtroppo molto basso, circa il due percento, riflettendo quanto siano difficili da trattare queste malattie.^[1]

La posizione geografica in cui qualcuno vive gioca un ruolo significativo nel rischio di sviluppare certi tipi di cancro delle vie biliari. Per esempio, il colangiocarcinoma è molto più comune nei paesi del Sud-Est asiatico a causa della presenza di parassiti epatici, che sono infezioni parassitarie che aumentano il rischio di cancro. Negli Stati Uniti, circa da sette a dodici mila persone vengono diagnosticate con tumori delle vie biliari ogni anno, rendendo queste condizioni relativamente rare rispetto ai tumori diagnosticati più frequentemente come il cancro al seno, che colpisce oltre duecentoventimila americani ogni anno.^[1]

Guardando specificamente al cancro delle vie biliari HER2-positivo, gli studi hanno dimostrato che la sovraespressione di HER2 si trova in una porzione significativa di questi tumori. La frequenza varia a seconda del tipo specifico di cancro delle vie biliari. La ricerca ha dimostrato che la positività HER2 è significativamente più comune nel cancro della cistifellea, colpendo circa il 55 percento di questi tumori, rispetto al colangiocarcinoma intraepatico con circa il 26 percento e al colangiocarcinoma extraepatico con circa il 17 percento.^[4]

Tra i pazienti con cancro delle vie biliari testati per lo stato HER2, gli studi hanno identificato che circa dal 30 al 40 percento dei pazienti ha qualche forma di alterazione genetica attaccabile nei loro tumori, con l’amplificazione di HER2 che rappresenta uno di questi importanti bersagli. Questo significa che una minoranza sostanziale di pazienti potrebbe essere candidata per terapie dirette a HER2.^[11]

Cause

Lo sviluppo dei tumori delle vie biliari, comprese le varianti HER2-positive, coinvolge cambiamenti complessi nelle cellule che rivestono i dotti biliari e la cistifellea. Sebbene le cause esatte non siano completamente comprese, i ricercatori hanno identificato che le alterazioni genetiche giocano un ruolo cruciale nel modo in cui questi tumori si formano e progrediscono.

La proteina HER2 normalmente aiuta a regolare la crescita cellulare in modo controllato. Tuttavia, quando il gene che produce HER2, chiamato ERBB2, diventa amplificato, il che significa che ci sono copie extra di questo gene nella cellula, viene prodotta troppa proteina HER2. Questa proteina in eccesso fa sì che le cellule ricevano segnali di crescita costanti, portandole a dividersi in modo incontrollato e potenzialmente a svilupparsi in cancro. Questo processo di sovraespressione di HER2 non è ereditato dai genitori ma si sviluppa durante la vita di una persona come alterazione somatica, il che significa che si verifica solo nelle cellule tumorali e non nel resto del corpo.^[1]

I meccanismi biologici dietro lo sviluppo del cancro delle vie biliari spesso coinvolgono infiammazione cronica e danni ai dotti biliari. In alcune parti del mondo, le infezioni con parassiti epatici, che sono vermi parassiti che possono infestare i dotti biliari, creano infiammazione continua che aumenta il rischio di cancro. Altri fattori di rischio che contribuiscono allo sviluppo del cancro delle vie biliari includono malattie epatiche croniche, alcune condizioni ereditarie che colpiscono i dotti biliari, esposizione a sostanze chimiche specifiche e calcoli biliari, anche se non tutti questi causano specificamente la malattia HER2-positiva.^[1]

Fattori di rischio

Comprendere chi è a rischio più elevato per i tumori delle vie biliari aiuta a guidare gli sforzi di screening e rilevamento precoce. La posizione geografica è uno dei fattori di rischio più significativi, con le persone che vivono o provengono dai paesi del Sud-Est asiatico che affrontano un rischio più elevato a causa di infezioni endemiche da parassiti epatici che infiammano cronicamente i dotti biliari.

Le condizioni epatiche croniche aumentano la probabilità di sviluppare il cancro delle vie biliari. Le persone con cirrosi, che è la cicatrizzazione del fegato da varie cause, affrontano un rischio elevato. Allo stesso modo, coloro che hanno infezioni croniche da epatite B o C, che causano infiammazione epatica continua, hanno maggiori possibilità di sviluppare questi tumori. Le condizioni che colpiscono specificamente i dotti biliari, come la colangite sclerosante primaria, che causa infiammazione e cicatrizzazione dei dotti biliari, aumentano sostanzialmente il rischio di cancro.

I calcoli biliari e l’infiammazione cronica della cistifellea sono associati a un aumento del rischio di cancro della cistifellea. Le persone che hanno avuto calcoli biliari per molti anni, in particolare calcoli grandi, affrontano un rischio più elevato. L’obesità e alcune condizioni metaboliche contribuiscono anche a un aumento del rischio per i tumori delle vie biliari.

Mentre questi fattori di rischio generali si applicano ai tumori delle vie biliari in generale, non ci sono attualmente prove che comportamenti o esposizioni specifici aumentino particolarmente il rischio di sviluppare il sottotipo HER2-positivo specificamente. Lo stato HER2 sembra svilupparsi mentre il cancro si forma piuttosto che essere direttamente causato da fattori esterni.

Sintomi

I sintomi del cancro delle vie biliari, sia HER2-positivo che non, tendono a essere simili e spesso non compaiono fino a quando la malattia non è progredita. Questo ritardo nell’insorgenza dei sintomi è una delle ragioni per cui questi tumori sono frequentemente diagnosticati in stadi avanzati, rendendo il trattamento più difficile.

L’ittero, che è l’ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi, è uno dei sintomi più comuni. Questo accade perché il tumore blocca i dotti biliari, impedendo alla bile di fluire normalmente. La bile si accumula poi nel flusso sanguigno, causando la caratteristica colorazione gialla. Insieme all’ittero, le persone spesso notano che la loro urina diventa marrone scuro e le loro feci diventano pallide o color argilla, entrambi risultati del flusso biliare interrotto.

Il dolore addominale è un altro sintomo frequente, tipicamente percepito nella parte superiore destra della pancia dove si trovano il fegato e la cistifellea. Questo dolore può essere sordo e persistente o può andare e venire. Alcuni pazienti sperimentano prurito su tutto il corpo, chiamato prurito, che si verifica perché i sali biliari si accumulano nella pelle quando la bile non può drenare correttamente.

I sintomi generali che colpiscono il benessere complessivo sono comuni. Molti pazienti sperimentano una perdita di peso inspiegabile, perdendo chili senza cercare di fare una dieta. La perdita di appetito rende difficile mantenere la nutrizione. Può verificarsi febbre, particolarmente se i dotti biliari bloccati si infettano. Nausea e vomito possono svilupparsi, rendendo il mangiare ancora più difficile. Una profonda stanchezza e debolezza influenzano le attività quotidiane e la qualità della vita.

In alcuni casi, le persone possono sentire una massa o un nodulo nell’addome, o il loro medico può rilevare un fegato o una cistifellea ingrossati durante l’esame fisico. Sfortunatamente, questi sintomi sono spesso vaghi e possono essere scambiati per altre condizioni meno gravi, il che a volte ritarda la diagnosi.

Prevenzione

Prevenire il cancro delle vie biliari implica affrontare i fattori di rischio modificabili quando possibile, anche se è importante capire che non tutti i casi possono essere prevenuti, e non ci sono strategie di prevenzione specifiche per la malattia HER2-positiva in particolare.

Per le persone che vivono o viaggiano in aree dove i parassiti epatici sono comuni, in particolare in parti del Sud-Est asiatico, evitare il consumo di pesce d’acqua dolce crudo o poco cotto può ridurre il rischio di infezione. Una cottura adeguata uccide questi parassiti prima che possano infestare i dotti biliari. Anche le misure di sanità pubblica per controllare questi parassiti nelle aree endemiche aiutano a ridurre il rischio a livello di popolazione.

Gestire la salute del fegato è cruciale. Le persone con epatite cronica B o C dovrebbero cercare un trattamento per controllare queste infezioni e ridurre i danni al fegato. La vaccinazione contro l’epatite B è ampiamente disponibile e raccomandata, fornendo protezione contro questa infezione epatica. Evitare il consumo eccessivo di alcol aiuta a prevenire la cirrosi epatica, che aumenta il rischio di cancro. Mantenere un peso sano attraverso una dieta equilibrata e attività fisica regolare può ridurre il rischio, poiché l’obesità è associata a un aumento del rischio di cancro delle vie biliari.

Per gli individui con condizioni infiammatorie croniche dei dotti biliari, come la colangite sclerosante primaria, il monitoraggio regolare da parte degli operatori sanitari è importante per il rilevamento precoce di eventuali cambiamenti. Anche se questo non previene il cancro, può consentire una diagnosi più precoce quando il trattamento ha maggiori probabilità di essere efficace.

Attualmente, non ci sono programmi di screening ampiamente raccomandati per il cancro delle vie biliari nella popolazione generale perché questi tumori sono relativamente rari. Tuttavia, le persone ad alto rischio a causa di condizioni croniche dei dotti biliari possono beneficiare di imaging di sorveglianza, e dovrebbero discutere questo con i loro operatori sanitari.

Fisiopatologia

La fisiopatologia del cancro delle vie biliari HER2-positivo implica la comprensione di come i normali processi cellulari vengono interrotti, portando a una crescita tumorale incontrollata. A livello cellulare, la proteina HER2 funziona come un recettore sulla superficie cellulare che riceve segnali che dicono alla cellula quando crescere e dividersi.

In circostanze normali, le cellule hanno due copie del gene ERBB2, che produce quantità appropriate di proteina HER2. La proteina HER2 lavora insieme ad altri recettori simili per regolare con attenzione la crescita cellulare. Quando sono necessari segnali di crescita, questi recettori attivano cascate di eventi molecolari all’interno della cellula che alla fine portano alla divisione cellulare. Quando le cellule si sono divise abbastanza, questi segnali si spengono.

Nel cancro delle vie biliari HER2-positivo, il gene ERBB2 diventa amplificato, il che significa che le cellule tumorali contengono molteplici copie extra di questo gene. Con così tante copie, le cellule producono quantità eccessive di proteina HER2, che affolla la superficie cellulare. Questa abbondanza di recettori HER2 significa che i segnali di crescita vengono costantemente inviati nella cellula, anche quando non dovrebbero esserlo. Il risultato è una divisione e crescita cellulare continua e incontrollata.

Queste cellule tumorali in rapida divisione possono invadere i tessuti vicini e diffondersi attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico ad altre parti del corpo, un processo chiamato metastasi. La presenza di alti livelli di HER2 sembra rendere i tumori delle vie biliari più aggressivi. La ricerca ha dimostrato che i pazienti HER2-positivi che ricevono solo chemioterapia standard hanno una sopravvivenza libera da progressione significativamente più breve, il che significa che il loro cancro ricresce o si diffonde più rapidamente dopo il trattamento, rispetto ai pazienti HER2-negativi.^[4]

Gli studi clinici hanno rivelato che la positività HER2 agisce come un fattore prognostico negativo, il che significa che è associata a risultati peggiori. I pazienti HER2-positivi hanno mostrato una tendenza verso una sopravvivenza globale più breve rispetto ai pazienti HER2-negativi, con tempi di sopravvivenza mediana di circa 13,7 mesi rispetto a 17,1 mesi. Guardando specificamente ai pazienti che non hanno ricevuto terapia mirata a HER2, quelli con malattia HER2-positiva hanno avuto risultati significativamente peggiori, con una sopravvivenza mediana di soli 8,1 mesi rispetto a 17,1 mesi per i pazienti HER2-negativi.^[4]

La notizia incoraggiante è che la comprensione di questa biologia ha portato allo sviluppo di terapie mirate che bloccano specificamente la segnalazione di HER2. Questi farmaci funzionano legandosi alla proteina HER2 sulle cellule tumorali, impedendole di inviare segnali di crescita. Alcune terapie più recenti sono anticorpi bispecifici, il che significa che possono attaccarsi a due punti diversi sulla proteina HER2 simultaneamente, creando un blocco ancora più forte. Quando i pazienti HER2-positivi hanno ricevuto questi trattamenti mirati, i loro risultati sono migliorati drammaticamente, con tempi di sopravvivenza che sono diventati paragonabili ai pazienti HER2-negativi a circa 18,2 mesi.^[4]