Il cancro del polmone a cellule adenosquamose stadio IV è una forma rara e aggressiva di tumore polmonare che combina caratteristiche di due tipi diversi di cancro, creando sfide uniche nella diagnosi e nel trattamento. Questo stadio avanzato significa che il cancro si è diffuso oltre i polmoni ad altre parti del corpo, richiedendo approcci specializzati di cura.

Che cos’è il cancro del polmone a cellule adenosquamose?

Il carcinoma adenosquamoso del polmone, spesso abbreviato in ASC, è un sottotipo relativamente raro di cancro del polmone non a piccole cellule, che è la categoria più ampia di tumori polmonari che crescono più lentamente rispetto al cancro del polmone a piccole cellule. Ciò che rende l’ASC unico è che contiene componenti di due tipi diversi di cellule tumorali: cellule di adenocarcinoma e cellule di carcinoma a cellule squamose. Secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, per essere diagnosticato come ASC, ciascuno di questi due tipi cellulari deve costituire almeno il 10 percento del tumore.^[1]

L’adenocarcinoma tipicamente inizia nelle cellule che producono muco e si verifica solitamente nelle regioni esterne dei polmoni. Il carcinoma a cellule squamose, d’altra parte, si forma nelle cellule piatte che rivestono le vie aeree ed è tipicamente localizzato nelle parti centrali dei polmoni, vicino alle principali vie respiratorie. Quando questi due tipi cellulari coesistono in un unico tumore, creano il carcinoma adenosquamoso.^[2][3]

Sebbene l’ASC abbia caratteristiche biologiche sia dell’adenocarcinoma che del carcinoma a cellule squamose, non è semplicemente una combinazione dei due. Ha il suo comportamento e le sue caratteristiche distintive. Questo tipo di cancro del polmone rappresenta approssimativamente dal 2 al 4 percento di tutti i casi di tumore polmonare, rendendolo piuttosto raro rispetto ad altri sottotipi di cancro del polmone.^[4][5]

Comprendere lo stadio IV

Quando il cancro del polmone a cellule adenosquamose raggiunge lo stadio IV, significa che la malattia si è diffusa oltre la sua posizione originale nei polmoni. Questo è anche chiamato cancro metastatico, il che significa che è migrato verso parti distanti del corpo. Il cancro del polmone in stadio IV può diffondersi all’altro polmone, al liquido che circonda i polmoni, al liquido intorno al cuore, o a organi e tessuti al di fuori dell’area toracica.^[2]

Lo stadio IV è diviso in due sottostadi. Lo stadio IVA tipicamente coinvolge un cancro che si è diffuso all’interno della cavità toracica o a un sito distante. Lo stadio IVB significa che il cancro si è diffuso più ampiamente a multipli organi o sedi distanti. Questo stadio avanzato rappresenta la forma più grave di cancro del polmone e richiede approcci terapeutici completi.^[2]

Epidemiologia: chi contrae questa malattia?

Come altri tipi di cancro del polmone, il carcinoma adenosquamoso tende a colpire le persone negli anni più avanzati della loro vita. L’età media alla diagnosi è intorno ai 70 anni. Gli studi hanno costantemente dimostrato che questo cancro colpisce più gli uomini che le donne, anche se certamente le donne possono svilupparlo ugualmente.^[4]

La maggioranza dei pazienti diagnosticati con ASC sono fumatori attuali o hanno una storia di fumo. Questo schema riflette ciò che vediamo con altri tipi di cancro del polmone, dove l’uso del tabacco gioca un ruolo importante. Tuttavia, è importante notare che anche i non fumatori possono sviluppare questa malattia, sebbene ciò si verifichi meno frequentemente.^[4]

Poiché l’ASC è un sottotipo così raro, rappresentando solo dal 2 al 4 percento di tutti i tumori polmonari, i dati epidemiologici su larga scala sono limitati. La maggior parte di ciò che sappiamo proviene da studi più piccoli e rapporti di casi. Questa rarità significa anche che molti operatori sanitari potrebbero avere esperienza limitata con questo particolare tipo di cancro, il che può influenzare sia la diagnosi che la pianificazione del trattamento.^[4]

Cause e fattori di rischio

La causa principale del carcinoma adenosquamoso del polmone, come la maggior parte dei tumori polmonari, è il fumo di tabacco. Il fumo di sigaretta contiene migliaia di sostanze chimiche, molte delle quali sono note per danneggiare il DNA nelle cellule polmonari. Questo danno può causare la crescita anormale delle cellule e alla fine svilupparsi in cancro. Più una persona fuma e più a lungo fuma, maggiore diventa il suo rischio.^[3]

Oltre al fumo, altri fattori di rischio possono contribuire allo sviluppo di questo cancro. L’esposizione al fumo passivo, anche se non si fuma personalmente, aumenta il rischio. Le esposizioni ambientali e professionali a sostanze come l’amianto, il gas radon o determinate sostanze chimiche industriali possono anche danneggiare il tessuto polmonare nel tempo e aumentare il rischio di cancro.^[3]

Anche i fattori genetici possono svolgere un ruolo. Alcuni studi hanno riscontrato che i carcinomi adenosquamosi possono avere specifiche mutazioni genetiche o alterazioni. Ad esempio, circa il 30 percento dei casi di ASC mostra mutazioni EGFR, che sono cambiamenti nel gene del recettore del fattore di crescita epidermico. Circa il 25 percento mostra mutazioni p53, e circa il 5 percento ha riarrangiamenti ALK. Questi cambiamenti genetici influenzano il modo in cui le cellule crescono e si dividono, contribuendo allo sviluppo del cancro.^[4]

Vale la pena notare che l’origine esatta del carcinoma adenosquamoso rimane in qualche modo poco chiara. Gli scienziati ritengono che possa svilupparsi da una singola cellula staminale che poi si differenzia in due tipi cellulari diversi, oppure potrebbe derivare da due tipi di cancro separati che alla fine si fondono. La comprensione di questi meccanismi è ancora un’area attiva di ricerca.^[4]

Sintomi della malattia avanzata

Quando il cancro del polmone a cellule adenosquamose raggiunge lo stadio IV, i sintomi possono essere ampi e spesso gravi perché il cancro si è diffuso oltre i polmoni. I sintomi respiratori comuni includono tosse persistente che non scompare o peggiora nel tempo. Questa tosse può produrre sangue o muco color ruggine, il che può essere allarmante e dovrebbe sempre richiedere attenzione medica.^[3]

La mancanza di respiro è un altro sintomo comune, che si verifica quando il tumore interferisce con la normale funzione polmonare o se si accumula liquido intorno ai polmoni. I pazienti possono sentirsi senza fiato anche con attività minima o a riposo. Il dolore toracico può verificarsi, a volte descritto come un dolore persistente o una pressione che può peggiorare con la respirazione profonda, la tosse o le risate.^[3]

Poiché lo stadio IV significa che il cancro si è diffuso ad altre parti del corpo, i pazienti possono sperimentare sintomi correlati a dove il cancro ha metastatizzato. Se il cancro si diffonde alle ossa, può causare dolore osseo persistente. La diffusione al cervello può causare mal di testa, cambiamenti nella vista, problemi di equilibrio o convulsioni. Il coinvolgimento del fegato potrebbe portare a ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) o dolore addominale.^[3]

I sintomi generali del cancro avanzato spesso includono perdita di peso inspiegabile, a volte significativa. I pazienti possono perdere l’appetito e sentirsi costantemente stanchi o deboli. Alcune persone sviluppano una voce rauca se il cancro colpisce i nervi che controllano la laringe. Infezioni polmonari ricorrenti come bronchite o polmonite possono anche verificarsi più frequentemente.^[3]

La sfida della diagnosi

Diagnosticare il carcinoma adenosquamoso prima dell’intervento chirurgico è estremamente difficile, e questo pone sfide significative per i pazienti e i medici. La natura mista del tumore, contenente due tipi cellulari diversi, significa che piccoli campioni bioptici possono catturare solo un componente del cancro. Questo può portare a una diagnosi iniziale di adenocarcinoma puro o carcinoma a cellule squamose puro, mancando la vera natura adenosquamosa.^[1][5]

Gli studi hanno dimostrato che l’ASC viene diagnosticato erroneamente o non completamente diagnosticato prima dell’intervento chirurgico in almeno la metà dei casi. In uno studio retrospettivo, quasi tutti i casi di ASC (98 percento) sono stati diagnosticati erroneamente o sono rimasti non diagnosticati prima che l’intervento chirurgico confermasse la diagnosi effettiva. Diversi tipi di campioni bioptici possono persino produrre risultati differenti nello stesso paziente.^[4]

Lo standard di riferimento per una diagnosi adeguata rimane l’esame patologico del tessuto resecato chirurgicamente, dove l’intero tumore può essere valutato. Tuttavia, nella malattia in stadio IV, la chirurgia per rimuovere il tumore spesso non è possibile perché il cancro si è diffuso troppo ampiamente. Questo significa che la diagnosi si basa su campioni bioptici, che potrebbero non raccontare la storia completa.^[1][5]

Per migliorare l’accuratezza diagnostica, i medici potrebbero dover prelevare multiple biopsie centrali da diverse aree del tumore. La valutazione completa dell’intero campione tumorale, quando possibile, aiuta nella sottoclassificazione dell’ASC secondo le proporzioni dei componenti di adenocarcinoma e carcinoma a cellule squamose presenti. Questa classificazione può fornire informazioni aggiuntive sulla prognosi.^[4]

Strategie di prevenzione

La strategia di prevenzione più efficace per il cancro del polmone a cellule adenosquamose è non iniziare mai a fumare, o smettere se si fuma attualmente. La cessazione del fumo riduce significativamente il rischio di cancro del polmone nel tempo, anche se ci vogliono anni perché il rischio diminuisca sostanzialmente. Anche per le persone già diagnosticate con cancro del polmone, smettere di fumare può migliorare i risultati del trattamento e la salute generale.^[3]

Evitare il fumo passivo è anche importante. Se si vive o lavora con fumatori, incoraggiarli a fumare all’esterno e lontano dagli altri. Questo protegge non solo voi ma anche i bambini e altri individui vulnerabili che potrebbero essere esposti. Creare ambienti senza fumo nelle case e nei luoghi di lavoro riduce il rischio di tutti.^[3]

Per le persone ad alto rischio di cancro del polmone, lo screening con TAC a basso dosaggio può rilevare il cancro del polmone in stadi più precoci quando è più trattabile. Lo screening è raccomandato per adulti di età compresa tra 50 e 80 anni che hanno una storia significativa di fumo e attualmente fumano o hanno smesso negli ultimi 15 anni. Sebbene lo screening non prevenga il cancro, trovarlo precocemente può fare una differenza sostanziale nei risultati.^[2]

Ridurre l’esposizione a cancerogeni polmonari noti è anche protettivo. Questo include il test delle case per il gas radon, che può accumularsi nei seminterrati ed è una causa nota di cancro del polmone. Le persone che lavorano con amianto, determinate sostanze chimiche o altri materiali pericolosi dovrebbero seguire i protocolli di sicurezza incluso l’uso di dispositivi di protezione individuale e garantire una ventilazione adeguata.^[3]

Come la malattia colpisce il corpo

Comprendere cosa succede nel corpo quando si sviluppa il cancro del polmone a cellule adenosquamose aiuta a spiegare i sintomi e le complicazioni che i pazienti sperimentano. Le normali cellule polmonari hanno modelli di crescita regolati, dividendosi e morendo in modo ordinato. Quando le cellule diventano cancerose, acquisiscono mutazioni che permettono loro di crescere in modo incontrollato, ignorare i segnali di arresto della divisione ed evitare la normale morte cellulare.^[2]

Man mano che il tumore cresce nel polmone, può bloccare le vie aeree, rendendo più difficile il flusso dell’aria in entrata e in uscita. Questo causa mancanza di respiro e può intrappolare aria dietro il blocco, portando a infezioni. Il tumore può anche invadere i vasi sanguigni, il che spiega perché alcuni pazienti tossiscono sangue. Man mano che le cellule tumorali si moltiplicano, formano masse che comprimono il tessuto polmonare normale circostante, riducendo la capacità del polmone di scambiare ossigeno e anidride carbonica efficacemente.^[2]

Nella malattia in stadio IV, le cellule tumorali si staccano dal tumore primario e viaggiano attraverso il flusso sanguigno o il sistema linfatico verso siti distanti. Quando queste cellule atterrano in altri organi, possono stabilire nuovi tumori chiamati metastasi. Ogni sede dove il cancro si diffonde può causare problemi specifici. Le metastasi ossee possono indebolire le ossa e causare dolore o fratture. Le metastasi cerebrali possono aumentare la pressione all’interno del cranio, causando sintomi neurologici. Le metastasi epatiche possono interferire con la capacità del fegato di filtrare il sangue e produrre proteine essenziali.^[2]

Il cancro colpisce anche il corpo sistemicamente. Le cellule tumorali possono rilasciare sostanze che sopprimono l’appetito e alterano il metabolismo, portando a perdita di peso e deperimento muscolare chiamato cachessia. Il sistema immunitario diventa attivato nel tentativo di combattere il cancro, il che contribuisce alla fatica e alla debolezza. Man mano che il cancro si diffonde e cresce, interferisce sempre di più con la normale funzione degli organi, alla fine colpendo multipli sistemi corporei.^[2]

Il carcinoma adenosquamoso mostra specificamente alcune caratteristiche fisiopatologiche uniche. Gli studi indicano che tende ad avere tassi più elevati di coinvolgimento linfonodale alla diagnosi rispetto all’adenocarcinoma puro o al carcinoma a cellule squamose. Questo suggerisce che le cellule tumorali hanno una maggiore capacità di invadere i canali linfatici e diffondersi precocemente nel decorso della malattia. La natura duale del cancro, con componenti sia adenocarcinomatose che squamose, può conferirgli vantaggi biologici che lo rendono più aggressivo.^[4]

Approcci terapeutici per la malattia in stadio IV

Il trattamento per il cancro del polmone a cellule adenosquamose in stadio IV si concentra sul controllo della malattia, sul sollievo dei sintomi e sul mantenimento della qualità della vita. Poiché il cancro si è diffuso oltre i polmoni, la guarigione generalmente non è possibile, ma i trattamenti possono aiutare le persone a vivere più a lungo e sentirsi meglio. Il piano di trattamento specifico dipende da diversi fattori tra cui l’entità della diffusione, le caratteristiche genetiche del tumore e la salute generale del paziente.^[7]

La chemioterapia rimane un pilastro del trattamento per la malattia in stadio IV. Se i test genetici non rivelano mutazioni specifiche che possono essere mirate con altri farmaci, la chemioterapia può essere il primo trattamento offerto. La combinazione chemioterapica più comune utilizza farmaci a base di platino come cisplatino o carboplatino abbinati ad un altro agente come la gemcitabina. Per l’ASC specificamente, combinazioni come taxol e carboplatino possono essere utilizzate per colpire sia i componenti adenocarcinomatosi che squamosi del tumore.^[7]

Altre combinazioni chemioterapiche che possono essere considerate includono cisplatino o carboplatino con docetaxel, carboplatino con paclitaxel, gemcitabina con docetaxel, o gemcitabina con vinorelbina. Per i tipi non squamosi di cancro del polmone, il cisplatino con pemetrexed è un’opzione, anche se non è chiaro quanto spesso questo venga utilizzato specificamente per l’ASC data la sua istologia mista. Se i pazienti non sono abbastanza forti per la terapia di combinazione, possono essere somministrati farmaci chemioterapici singoli invece.^[7]

La terapia mirata rappresenta un’importante opzione di trattamento quando vengono trovate specifiche mutazioni genetiche nel tumore. Circa il 30 percento dei carcinomi adenosquamosi ha mutazioni EGFR. Per i pazienti i cui tumori risultano positivi per le mutazioni EGFR, farmaci chiamati inibitori della tirosin-chinasi EGFR (EGFR-TKI) come erlotinib e gefitinib possono essere strategie terapeutiche efficaci per la malattia avanzata. Altri farmaci mirati a EGFR come osimertinib, lazertinib combinato con amivantamab, o amivantamab da solo per certe mutazioni EGFR possono anche essere opzioni.^[1][5][7]

Per circa il 5 percento dei pazienti con ASC che hanno riarrangiamenti ALK, la terapia mirata con farmaci come crizotinib può essere considerata, anche se gli studi che esaminano specificamente il crizotinib nell’ASC sono molto limitati. Se i test rivelano altre mutazioni targetabili, potrebbero essere disponibili terapie mirate aggiuntive.^[1][4][5]

L’immunoterapia, che aiuta il sistema immunitario del corpo a combattere il cancro, può essere una potenziale scelta terapeutica per i pazienti con ASC. La terapia di blocco dei checkpoint immunitari funziona rimuovendo i freni sul sistema immunitario, permettendogli di riconoscere e attaccare le cellule tumorali più efficacemente. Gli studi hanno rilevato che l’espressione di PD-L1, un marcatore che può predire la risposta all’immunoterapia, è presente in circa l’11 percento del componente adenocarcinomatoso e il 28 percento del componente squamoso nei tumori ASC. Questo suggerisce che l’immunoterapia potrebbe beneficiare alcuni pazienti con questa malattia.^[1][5]

La radioterapia e altri approcci palliativi svolgono ruoli importanti nella gestione della malattia in stadio IV. La radioterapia può alleviare i sintomi riducendo i tumori che causano dolore, mancanza di respiro o altri problemi. Le procedure per rimuovere ostruzioni delle vie aeree, drenare il liquido da intorno ai polmoni o al cuore, o affrontare altre complicazioni aiutano a mantenere il comfort e la funzionalità.^[7]

Prognosi e sopravvivenza

La prognosi per il cancro del polmone a cellule adenosquamose in stadio IV è generalmente seria, riflettendo sia lo stadio avanzato che la natura aggressiva di questo sottotipo di cancro. Gli studi indicano che l’ASC ha una prognosi relativamente sfavorevole rispetto ad altri tipi di cancro del polmone non a piccole cellule. La sopravvivenza globale tende ad essere più breve rispetto all’adenocarcinoma puro o al carcinoma a cellule squamose in stadi simili.^[4]

Per contesto, studi basati sulla popolazione hanno rilevato che i tassi di sopravvivenza a cinque anni dopo chirurgia per ASC in stadio precoce sono intorno al 65 percento, rispetto al 69 percento per il carcinoma a cellule squamose e al 77 percento per l’adenocarcinoma. Queste differenze diventano più pronunciate negli stadi avanzati. Tuttavia, è importante ricordare che le statistiche di sopravvivenza sono medie basate su grandi gruppi di persone e non possono predire cosa accadrà a un singolo paziente individuale.^[4]

Diversi fattori influenzano la prognosi nella malattia in stadio IV. L’entità della diffusione è importante: il cancro che ha metastatizzato a più siti tipicamente ha una prospettiva peggiore rispetto al cancro limitato a una sede distante. La presenza di mutazioni genetiche targetabili può migliorare la prognosi, poiché questi pazienti possono rispondere bene alle terapie mirate. La salute generale e lo stato funzionale svolgono anche ruoli importanti, poiché i pazienti che sono più forti possono tipicamente tollerare trattamenti più intensivi.^[4]

Vale la pena notare che i progressi nel trattamento negli ultimi anni hanno migliorato i risultati per molti pazienti con cancro del polmone avanzato. Lo sviluppo di terapie mirate e immunoterapie ha dato ai medici più strumenti per aiutare i pazienti a vivere più a lungo con una migliore qualità della vita. Sebbene la malattia in stadio IV rimanga molto seria, questi progressi offrono speranza per un continuo progresso nella gestione di questo cancro impegnativo.^[2]