Il cancro del polmone a cellule adenosquamose di stadio II rappresenta una diagnosi impegnativa in cui le cellule tumorali mostrano caratteristiche sia di adenocarcinoma che di carcinoma a cellule squamose, e il tumore ha iniziato a diffondersi all’interno del polmone o ai linfonodi vicini—ma le opzioni di trattamento che includono chirurgia e chemioterapia possono ancora fare una differenza significativa nell’aiutare i pazienti a vivere più a lungo e gestire la loro malattia.

Come gli Obiettivi del Trattamento Guidano il Percorso di Cura

Quando si riceve una diagnosi di cancro del polmone a cellule adenosquamose di stadio II, l’obiettivo principale del trattamento è rimuovere completamente il tumore e prevenirne la ricomparsa. Poiché il cancro è ancora considerato in stadio precoce, i medici hanno a disposizione diversi strumenti efficaci. Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente dalla dimensione esatta e dalla posizione del tumore, dal fatto che il cancro abbia raggiunto i linfonodi all’interno del polmone e dalle condizioni generali di salute del paziente.^[1]

Nello stadio II, il tumore è cresciuto più che nello stadio I oppure si è diffuso ai linfonodi vicini, ma non ha viaggiato verso parti distanti del corpo. Questo è importante perché significa che la malattia è ancora potenzialmente curabile con l’approccio giusto. I trattamenti standard approvati dalle società mediche di tutto il mondo costituiscono la base della cura, ma la ricerca continua su nuove terapie attraverso studi clinici offre speranza per risultati ancora migliori.^[2]

Il carcinoma adenosquamoso è una forma rara di cancro del polmone, che costituisce solo circa il 2-4% di tutti i casi di cancro polmonare. Ciò che lo rende unico è che quando i medici esaminano il tumore al microscopio, trovano due diversi tipi di cellule tumorali mescolate insieme: cellule di adenocarcinoma e cellule di carcinoma a cellule squamose. Secondo le definizioni mediche, ogni tipo deve costituire almeno il 10% del tumore per essere classificato come carcinoma adenosquamoso.^[4]

La complessità di questo cancro significa che il trattamento deve essere pianificato attentamente per affrontare entrambi i tipi cellulari. Il team medico considererà non solo lo stadio del cancro ma anche la capacità del paziente di tollerare chirurgia e chemioterapia, eventuali altre condizioni di salute presenti e, sempre più spesso, la composizione genetica delle cellule tumorali. Questo approccio personalizzato aiuta a garantire che si riceva il trattamento più appropriato per la situazione specifica.^[1]

Approcci Terapeutici Standard

La Chirurgia Come Trattamento Primario

Per il cancro del polmone a cellule adenosquamose di stadio II, la chirurgia è tipicamente il primo e più importante trattamento. L’operazione, chiamata lobectomia, comporta la rimozione dell’intero lobo del polmone dove si trova il cancro. I polmoni hanno tre lobi sul lato destro e due sul lato sinistro, e la rimozione di un lobo di solito consente al tessuto polmonare rimanente di funzionare abbastanza bene da supportare le attività normali.^[6]

Durante la stessa operazione, il chirurgo rimuoverà anche i linfonodi dal centro del torace per verificare se il cancro si è diffuso lì. Questa informazione è cruciale perché aiuta i medici a capire esattamente quanto è avanzato il cancro e se è necessario un trattamento aggiuntivo dopo l’intervento. L’obiettivo è quello che i medici chiamano una resezione R0, che significa rimuovere tutto il cancro visibile con margini puliti dove non si trovano cellule tumorali ai bordi del tessuto rimosso.^[10]

Il recupero dalla chirurgia del cancro del polmone richiede tipicamente diverse settimane. Si può sperimentare mancanza di respiro all’inizio, specialmente durante l’attività fisica, e un certo disagio intorno alla zona dell’incisione. La maggior parte dei pazienti costruisce gradualmente la propria forza e capacità polmonare nel tempo. Camminare regolarmente e seguire gli esercizi respiratori raccomandati dal team sanitario può aiutare ad accelerare il recupero e migliorare la funzione respiratoria.^[11]

Chemioterapia Adiuvante Postoperatoria

Dopo la chirurgia, la maggior parte dei pazienti con cancro del polmone adenosquamoso di stadio II riceve una chemioterapia adiuvante, che significa chemioterapia somministrata dopo il trattamento principale per ridurre il rischio di ritorno del cancro. Questo trattamento aggiuntivo è particolarmente importante per il carcinoma adenosquamoso perché gli studi hanno dimostrato che tende ad essere più aggressivo rispetto ad altri tipi di cancro del polmone.^[1]

L’approccio chemioterapico standard utilizza combinazioni a base di platino, il che significa che uno dei farmaci contiene platino. Le combinazioni più comunemente utilizzate sono cisplatino o carboplatino abbinati ad un altro farmaco chemioterapico. Per il carcinoma adenosquamoso, i medici usano spesso carboplatino combinato con paclitaxel (chiamato anche Taxol) o gemcitabina. Queste combinazioni di farmaci funzionano attaccando sia le componenti di adenocarcinoma che quelle di carcinoma a cellule squamose del tumore.^[8][11]

Il trattamento tipicamente comporta quattro cicli di chemioterapia, con ogni ciclo solitamente distanziato di tre settimane. Questo significa che l’intero trattamento chemioterapico dura circa tre o quattro mesi. I farmaci vengono somministrati attraverso una linea endovenosa, di solito in una clinica ambulatoriale, quindi si può tornare a casa lo stesso giorno. Ogni sessione di infusione può richiedere diverse ore a seconda dei farmaci specifici utilizzati.^[1]

Lo scopo di questa chemioterapia è eliminare eventuali cellule tumorali che potrebbero essersi diffuse oltre l’area rimossa dalla chirurgia ma che sono troppo piccole per essere rilevate con gli attuali test di imaging. La ricerca ha dimostrato che la chemioterapia a base di platino per almeno quattro cicli può migliorare significativamente la sopravvivenza nei pazienti con carcinoma adenosquamoso di stadio II e III.^[1]

Effetti Collaterali del Trattamento Standard

La chemioterapia colpisce le cellule che si dividono rapidamente in tutto il corpo, non solo le cellule tumorali, motivo per cui causa effetti collaterali. Gli effetti collaterali comuni della chemioterapia a base di platino includono nausea e vomito, affaticamento, perdita di appetito, perdita temporanea di capelli e aumento del rischio di infezioni perché il trattamento abbassa temporaneamente il conteggio dei globuli bianchi. Il carboplatino può anche ridurre il conteggio delle piastrine, il che può aumentare sanguinamento o lividi.^[11]

Il paclitaxel può causare intorpidimento o formicolio alle mani e ai piedi, una condizione chiamata neuropatia periferica. Questo di solito migliora dopo la fine del trattamento ma può talvolta persistere. La gemcitabina può causare sintomi simil-influenzali e può influenzare la funzione renale, quindi il medico monitorerà regolarmente gli esami del sangue durante il trattamento.^[11]

Il team medico può prescrivere farmaci per aiutare a gestire molti di questi effetti collaterali. I farmaci anti-nausea sono migliorati notevolmente negli ultimi anni, rendendo la chemioterapia molto più tollerabile di quanto fosse in passato. È importante segnalare prontamente qualsiasi effetto collaterale al medico in modo che possa aiutare a gestirli efficacemente. A volte, se gli effetti collaterali sono gravi, il medico può aggiustare la dose o la tempistica della chemioterapia.^[11]

Trattamento negli Studi Clinici

Terapia Mirata Basata su Mutazioni Genetiche

Uno degli sviluppi più promettenti nel trattamento del cancro del polmone adenosquamoso riguarda il test del tumore per specifici cambiamenti genetici, chiamati mutazioni driver, che aiutano il cancro a crescere. Circa il 30% dei carcinomi adenosquamosi ha mutazioni in un gene chiamato EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico), che può essere bersagliato con farmaci orali specializzati chiamati inibitori della tirosin-chinasi o TKI.^[4]

Se il tumore presenta una mutazione EGFR, farmaci come erlotinib, gefitinib o dacomitinib possono essere opzioni di trattamento efficaci, specialmente se il cancro ritorna dopo la chirurgia o se si ha una malattia avanzata. Questi farmaci funzionano bloccando i segnali che dicono alle cellule tumorali di crescere e dividersi. Vengono assunti come pillole a casa piuttosto che somministrati attraverso infusione endovenosa, il che molti pazienti trovano più conveniente rispetto alla chemioterapia tradizionale.^[1]

Un caso clinico ha descritto un paziente con carcinoma adenosquamoso in stadio IIIB che è stato trattato con dacomitinib come terapia neoadiuvante—trattamento somministrato prima della chirurgia per ridurre il tumore. Dopo otto settimane di trattamento, il tumore si era ridotto significativamente, permettendo la rimozione chirurgica di successo. La patologia finale non ha mostrato cancro in nessun linfonodo, dimostrando come la terapia mirata possa talvolta rendere operabile un tumore inoperabile.^[10]

Un’altra importante mutazione bersagliabile trovata in circa il 5% dei carcinomi adenosquamosi coinvolge il gene ALK (chinasi del linfoma anaplastico). Per i pazienti con tumori ALK-positivi, può essere utilizzato un farmaco chiamato crizotinib, sebbene gli studi su questo farmaco specificamente nel carcinoma adenosquamoso siano molto limitati. Il meccanismo funziona in modo simile agli inibitori EGFR—bloccando la proteina anormale che guida la crescita del cancro.^[4]

È importante capire che queste terapie mirate funzionano solo se il tumore specifico ha la mutazione genetica corrispondente. Questo è il motivo per cui il test genetico completo del tessuto tumorale è così importante ed è ora considerato pratica standard per tutti i pazienti con adenocarcinoma o carcinoma adenosquamoso del polmone.^[4]

Immunoterapia: Addestrare il Sistema Immunitario a Combattere il Cancro

L’immunoterapia rappresenta un grande progresso nel trattamento del cancro nell’ultimo decennio. Questi farmaci non attaccano direttamente le cellule tumorali. Invece, aiutano il proprio sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali. Il tipo di immunoterapia più studiato per il cancro del polmone coinvolge gli inibitori del checkpoint immunitario, che bloccano le proteine che impediscono alle cellule immunitarie di attaccare il cancro.^[1]

Perché l’immunoterapia funzioni al meglio, i medici testano il tumore per una proteina chiamata PD-L1 (ligando di morte programmata 1). La ricerca ha scoperto che nel carcinoma adenosquamoso, circa l’11% della componente di adenocarcinoma e il 28% della componente di cellule squamose esprimono PD-L1. Un’espressione più alta di PD-L1 generalmente significa una migliore possibilità che l’immunoterapia sia efficace.^[4]

Mentre gli studi clinici specifici di immunoterapia esclusivamente nel carcinoma adenosquamoso di stadio II sono limitati, l’approccio mostra promesse basate sui risultati in altri tipi di cancro del polmone non a piccole cellule. La terapia di blocco del checkpoint immunitario è considerata una scelta di trattamento potenziale per i pazienti con carcinoma adenosquamoso, in particolare quelli i cui tumori mostrano un’espressione di PD-L1 del 20% o superiore.^[1][11]

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia sono diversi da quelli della chemioterapia. Poiché questi farmaci attivano il sistema immunitario, possono talvolta causare l’attacco del sistema immunitario ai tessuti normali del corpo. Questo può portare a infiammazione in vari organi, inclusi polmoni, intestino, fegato o ghiandola tiroidea. Questi effetti collaterali, chiamati eventi avversi correlati all’immunità, devono essere monitorati attentamente e trattati prontamente se si verificano. Tuttavia, molti pazienti tollerano l’immunoterapia meglio della chemioterapia tradizionale.^[1]

Fasi degli Studi Clinici e Cosa Significano

Gli studi clinici che testano nuovi trattamenti per il cancro del polmone adenosquamoso progrediscono attraverso diverse fasi, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche sulla sicurezza e l’efficacia. Gli studi di Fase I testano principalmente se un nuovo trattamento è sicuro e lavorano per determinare la dose migliore. Questi studi di solito coinvolgono piccoli numeri di pazienti, spesso quelli il cui cancro non ha risposto ai trattamenti standard.^[1]

Gli studi di Fase II esaminano se il trattamento funziona effettivamente contro il cancro. I ricercatori osservano se i tumori si riducono o smettono di crescere, e continuano a monitorare gli effetti collaterali. Questi studi coinvolgono più pazienti rispetto agli studi di Fase I e iniziano a fornire informazioni preliminari su quanto bene il trattamento potrebbe funzionare rispetto alle opzioni esistenti.^[1]

Gli studi di Fase III sono grandi studi che confrontano direttamente un nuovo trattamento con il trattamento standard attuale. Questi studi forniscono le prove più forti sul fatto che una nuova terapia dovrebbe diventare un’opzione di trattamento standard. Se uno studio di Fase III mostra che un nuovo trattamento è più efficace o ha meno effetti collaterali rispetto al trattamento standard, può portare all’approvazione da parte di agenzie regolatorie come la FDA negli Stati Uniti.^[1]

Gli studi clinici per il cancro del polmone sono condotti in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e Asia. Per partecipare a uno studio, i pazienti devono soddisfare criteri di ammissibilità specifici relativi allo stadio del cancro, ai trattamenti precedenti, alla salute generale e talvolta alle caratteristiche genetiche del tumore. Il proprio oncologo può aiutare a determinare se ci sono studi clinici appropriati disponibili per la propria situazione.^[1]

Terapia Neoadiuvante: Trattamento Prima della Chirurgia

Un approccio emergente nel trattamento del cancro del polmone localmente avanzato, inclusi alcuni casi di stadio II, comporta la somministrazione del trattamento prima della chirurgia piuttosto che dopo. Questo approccio neoadiuvante mira a ridurre il tumore, rendendo la chirurgia più facile e più probabile per rimuovere tutto il cancro. Può anche eliminare le cellule tumorali che si sono diffuse ma non sono ancora visibili nelle scansioni.^[10]

Per il carcinoma adenosquamoso con mutazioni EGFR, la terapia mirata neoadiuvante ha mostrato promesse in casi clinici. In un caso documentato, un paziente ha ricevuto il farmaco mirato dacomitinib per otto settimane prima della chirurgia. Il trattamento ha ridotto con successo il tumore e eliminato il cancro dai linfonodi, permettendo la completa rimozione chirurgica. Dopo l’intervento, il paziente ha ricevuto quattro cicli di chemioterapia standard e ha continuato la terapia mirata per un periodo più lungo.^[10]

Il vantaggio della terapia neoadiuvante è che i medici possono vedere quanto bene il cancro risponde al trattamento. Se il tumore si riduce significativamente, suggerisce che il trattamento sta funzionando e può aiutare a prevenire la recidiva. La ricerca sulla terapia mirata neoadiuvante e sull’immunoterapia per il cancro del polmone non a piccole cellule localmente avanzato operabile è in corso, con molteplici studi clinici che esplorano questi approcci.^[10]

Metodi di Trattamento Più Comuni

• Resezione Chirurgica
  • La lobectomia, che rimuove l’intero lobo del polmone contenente il cancro, è l’approccio chirurgico standard per la malattia di stadio II
  • La rimozione dei linfonodi dal centro del torace aiuta a determinare lo stadio esatto del cancro e se è necessario un trattamento aggiuntivo
  • L’obiettivo è una resezione R0 con margini puliti dove non rimangono cellule tumorali ai bordi del tessuto
• Chemioterapia a Base di Platino
  • Carboplatino o cisplatino combinati con paclitaxel (Taxol) affrontano sia le componenti di adenocarcinoma che quelle di cellule squamose
  • La gemcitabina abbinata al carboplatino è un’altra combinazione efficace utilizzata per il carcinoma adenosquamoso
  • Il trattamento tipicamente consiste di quattro cicli somministrati ogni tre settimane per un totale di tre o quattro mesi
  • Migliora significativamente la sopravvivenza quando somministrata dopo la chirurgia nei pazienti di stadio II e III
• Terapia Mirata
  • Inibitori della tirosin-chinasi EGFR inclusi erlotinib, gefitinib e dacomitinib per tumori con mutazioni EGFR
  • Questi farmaci orali bloccano i segnali che dicono alle cellule tumorali di crescere e dividersi
  • Circa il 30% dei carcinomi adenosquamosi ha mutazioni EGFR che possono essere bersagliate
  • Crizotinib per circa il 5% dei tumori con riarrangiamenti ALK
  • Può essere utilizzato come terapia neoadiuvante prima della chirurgia per ridurre i tumori o come trattamento per la malattia avanzata
• Immunoterapia
  • Inibitori del checkpoint immunitario che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali
  • L’efficacia dipende dai livelli di espressione di PD-L1 nel tumore
  • Il PD-L1 si trova nell’11% delle componenti di adenocarcinoma e nel 28% delle componenti di cellule squamose nel carcinoma adenosquamoso
  • Considerato un’opzione di trattamento potenziale in particolare per tumori con espressione di PD-L1 del 20% o superiore