Cancro con Instabilità dei Microsatelliti

Il cancro con instabilità dei microsatelliti rappresenta un gruppo unico di tumori caratterizzato da errori nel sistema di riparazione del DNA dell’organismo, che portano a modifiche insolite in brevi sezioni ripetute del codice genetico sparse nei nostri geni.

Indice dei contenuti

• Comprendere l’Instabilità dei Microsatelliti
• Epidemiologia
• Cause
• Fattori di Rischio
• Sintomi
• Prevenzione
• Fisiopatologia
• Opzioni Terapeutiche
• Immunoterapia: Una Svolta nel Trattamento
• Terapie Innovative in Fase di Sperimentazione
• Rilevare l’Instabilità dei Microsatelliti
• Prognosi e Vita con la Malattia
• Possibili Complicazioni
• Impatto sulla Vita Quotidiana
• Supporto per i Familiari
• Diagnostica e Test
• Studi Clinici in Corso

Comprendere l’Instabilità dei Microsatelliti

Per comprendere il cancro con instabilità dei microsatelliti, dobbiamo prima capire cosa sono i microsatelliti. I microsatelliti, chiamati anche ripetizioni tandem brevi, sono piccoli tratti di DNA costituiti da uno a sei elementi chiamati nucleotidi che si ripetono più e più volte. Queste sequenze ripetitive si trovano in tutto il genoma umano e costituiscono circa il tre per cento di tutto il nostro materiale genetico. Sono sparse in varie regioni, incluse le aree vicine ai geni che contengono le istruzioni per produrre proteine, così come in sezioni che non codificano affatto per proteine.^[1]

Queste regioni microsatelliti sono naturalmente soggette a errori quando le cellule si dividono e copiano il loro DNA. Durante questo processo di copia, i filamenti di DNA possono scivolare o disallinearsi, causando l’eliminazione o l’inserimento accidentale di una o più unità ripetitive. Pensatela come una dattilografa che salta o ripete accidentalmente una parola mentre copia un documento. Nelle cellule sane, un sofisticato sistema di correzione chiamato riparazione dei mismatch (MMR) individua e corregge questi errori. Questo sistema di riparazione scansiona costantemente il DNA appena copiato, identifica dove le basi sono state abbinate in modo errato e corregge gli errori prima che diventino permanenti.^[1]

L’instabilità dei microsatelliti (MSI) si verifica quando questo sistema di riparazione dei mismatch non funziona correttamente. Quando i geni MMR sono difettosi o assenti nelle cellule tumorali, gli errori di copia del DNA non possono essere corretti. Ogni volta che la cellula si divide, questi errori si accumulano e le regioni microsatelliti cambiano in lunghezza. Questo crea instabilità nel codice genetico. Il risultato è una cellula cancerosa con numerose mutazioni sparse in tutto il suo DNA, in particolare in queste regioni microsatelliti ripetitive.^[1]

I medici classificano l’instabilità dei microsatelliti in diversi tipi in base alla frequenza con cui si verificano questi cambiamenti. L’instabilità dei microsatelliti alta (MSI-H) descrive i tumori in cui molti marcatori microsatelliti mostrano cambiamenti. L’instabilità dei microsatelliti bassa (MSI-L) significa che solo pochi marcatori sono alterati. I tumori stabili per i microsatelliti (MSS) non mostrano cambiamenti significativi in queste regioni. Per scopi pratici nelle decisioni terapeutiche, i medici spesso raggruppano i tumori MSI-L e MSS insieme, poiché si comportano in modo simile, mentre i tumori MSI-H rappresentano una categoria distinta con caratteristiche e risposte al trattamento diverse.^[1]

Epidemiologia

L’instabilità dei microsatelliti compare in vari tipi di cancro, sebbene la sua frequenza differisca considerevolmente a seconda del tipo di tumore. Nel cancro del colon-retto, circa il quindici-venti per cento dei casi mostra un’alta instabilità dei microsatelliti. Questo lo rende una delle alterazioni molecolari più comuni in questa malattia. La presenza di MSI-H si trova più spesso nel cancro del colon-retto, ma appare anche in altri tipi di tumori gastrointestinali e nel cancro dell’endometrio.^[1]

Guardando a numeri specifici, circa uno su tre tumori endometriali è MSI-H. Tra i tumori del colon-retto, dello stomaco e dell’ovaio, circa uno su sette casi mostra questa caratteristica. Oltre a queste sedi comuni, l’MSI può essere rilevata anche nei tumori della mammella, della prostata, della vescica, della tiroide e dell’intestino tenue, sebbene meno frequentemente.^[1]

Circa il quindici per cento dei carcinomi del colon-retto dimostra un’alta MSI. Questo dato ha implicazioni importanti perché influenza il comportamento della malattia e come dovrebbe essere trattata. L’alta MSI è particolarmente significativa nel cancro del colon-retto perché funge da caratteristica distintiva di una condizione ereditaria chiamata sindrome di Lynch, nota anche come cancro del colon-retto ereditario non poliposico. Un’alta proporzione di tumori del colon che si sviluppano in pazienti con sindrome di Lynch presenta alta MSI, sebbene una percentuale più piccola di tumori del colon non associati a questa sindrome ereditaria mostri anche caratteristiche MSI-H.^[1]

Cause

La causa fondamentale del cancro con instabilità dei microsatelliti risiede in problemi con il sistema di riparazione dei mismatch del DNA. Questo sistema di riparazione dipende da diversi geni che lavorano insieme correttamente. Quando uno o più di questi geni MMR smette di funzionare correttamente, la cellula perde la sua capacità di correggere gli errori di copia che si verificano naturalmente durante la replicazione del DNA. I marcatori più comuni associati alla riparazione dei mismatch sono MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Questi geni codificano proteine che lavorano insieme per identificare e riparare gli errori nel codice genetico.^[1]

Ci sono due modi principali in cui il sistema di riparazione dei mismatch può fallire, portando a diversi tipi di cancro MSI. Nella maggior parte dei casi, il cambiamento avviene durante la vita di una persona all’interno delle stesse cellule tumorali, senza una chiara causa esterna nota. Questi sono chiamati casi sporadici. Nel cancro del colon-retto sporadico con MSI-H, il problema di solito deriva da un processo chiamato metilazione del promotore hMLH1. La metilazione è un cambiamento epigenetico, il che significa che influenza il modo in cui i geni vengono espressi senza effettivamente cambiare la sequenza del DNA stessa. Quando la regione promotore del gene hMLH1 diventa fortemente metilata, il gene viene silenziato e la cellula non può più produrre la proteina MLH1 necessaria per la riparazione del DNA.^[1]

Il secondo modo in cui la riparazione dei mismatch può fallire è attraverso mutazioni genetiche ereditarie. La sindrome di Lynch è una condizione ereditaria autosomica dominante causata da mutazioni nei geni MMR che vengono trasmesse da genitore a figlio. Le persone con sindrome di Lynch ereditano una copia difettosa di un gene MMR, il che aumenta significativamente il loro rischio di sviluppare il cancro. Quando la seconda copia sana del gene viene danneggiata o persa in una cellula, il sistema di riparazione dei mismatch fallisce completamente e quella cellula diventa soggetta ad accumulare mutazioni. La sindrome di Lynch non solo aumenta il rischio di cancro del colon-retto, ma può anche portare a tumori in altre parti del corpo, inclusi l’endometrio, le ovaie, lo stomaco, l’intestino tenue e altri organi.^[1]

Fattori di Rischio

Il principale fattore di rischio per sviluppare un cancro con instabilità dei microsatelliti è avere la sindrome di Lynch. Questa condizione ereditaria mette gli individui a un rischio significativamente più alto per i tumori MSI-H. Le persone con sindrome di Lynch hanno una mutazione in uno dei geni di riparazione dei mismatch che hanno ereditato da un genitore. Questo fattore ereditario significa che il cancro può svilupparsi a età più giovani rispetto ai casi sporadici, e gli individui colpiti possono sviluppare più tumori primari durante la loro vita.^[1]

La storia familiare gioca un ruolo cruciale nell’identificare coloro che sono a rischio. Se diversi membri della famiglia attraverso più generazioni hanno avuto cancro del colon-retto, cancro dell’endometrio, cancro ovarico o alcuni altri tumori, in particolare se diagnosticati prima dei cinquant’anni, questo schema suggerisce una possibile sindrome di Lynch. Le persone con questa storia familiare dovrebbero discutere di consulenza genetica con il loro medico per valutare se sarebbe appropriato un test genetico.^[1]

Per i tumori MSI-H sporadici, che costituiscono la maggioranza dei casi MSI, i fattori di rischio sono meno chiaramente definiti. Questi tumori si sviluppano senza una chiara predisposizione genetica ereditaria, e la metilazione del gene MLH1 che li causa si verifica per ragioni che non sono ancora completamente comprese. I fattori di rischio generali per il cancro del colon-retto e altri tumori in cui può verificarsi l’MSI, come età, dieta, fattori di stile di vita ed esposizioni ambientali, possono giocare un ruolo, ma i fattori scatenanti specifici per sviluppare MSI-H rispetto ad altri tipi di cancro rimangono un’area di ricerca attiva.^[1]

Sintomi

L’instabilità dei microsatelliti in sé non causa sintomi specifici che la distinguerebbero da altri tipi di cancro. I sintomi che una persona sperimenta dipendono interamente dal tipo di cancro che ha e dove si trova nel corpo. Per esempio, qualcuno con cancro del colon-retto MSI-H sperimenterà sintomi correlati ai tumori del colon o del retto, non sintomi unici alla caratteristica MSI-H del loro tumore.^[1]

Nel cancro del colon-retto MSI-H, che è la forma più studiata, i sintomi possono includere cambiamenti nelle abitudini intestinali come diarrea, stitichezza o una sensazione persistente di dover evacuare anche dopo essere appena andati in bagno. Il sangue nelle feci è un altro segno comune, che può apparire come sangue rosso vivo dal retto o far sembrare le feci marrone scuro o nere. Possono verificarsi anche dolore addominale, crampi e gonfiore. Alcune persone potrebbero non notare sintomi evidenti ma possono sviluppare anemia da sanguinamento cronico e lento nel colon, portando a affaticamento e debolezza.^[1]

Per il cancro dell’endometrio MSI-H, i sintomi tipicamente includono sanguinamento vaginale anormale, in particolare sanguinamento dopo la menopausa o sanguinamento tra i periodi nelle donne che non hanno ancora raggiunto la menopausa. Possono verificarsi anche dolore o disagio pelvico. Nei tumori gastrici o dello stomaco con MSI-H, i sintomi potrebbero includere dolore addominale, perdita di peso involontaria, nausea, difficoltà a deglutire o sensazione di sazietà dopo aver mangiato solo piccole quantità di cibo.^[1]

È importante capire che molti di questi sintomi possono essere causati da condizioni diverse dal cancro. Tuttavia, i sintomi persistenti, specialmente il sanguinamento dal retto, il sangue nelle feci o il dolore addominale grave, dovrebbero richiedere un’attenzione medica immediata. Anche i cambiamenti nelle abitudini intestinali o il gonfiore persistente che durano più di due settimane meritano una discussione con un medico. La diagnosi precoce migliora significativamente i risultati, indipendentemente dalle caratteristiche molecolari del cancro.^[1]

Prevenzione

Per i tumori MSI-H sporadici, dove la causa non è chiaramente compresa, le strategie di prevenzione sono simili a quelle raccomandate per la prevenzione del cancro in generale. Queste includono il mantenimento di una dieta sana ricca di frutta, verdura e cereali integrali, limitando le carni lavorate e la carne rossa. L’attività fisica regolare, il mantenimento di un peso corporeo sano, evitare il tabacco e limitare il consumo di alcol contribuiscono tutti a ridurre il rischio complessivo di cancro.^[1]

Per gli individui con sindrome di Lynch o una forte storia familiare che suggerisce un possibile rischio di cancro ereditario, la prevenzione assume dimensioni aggiuntive. La consulenza genetica e i test possono identificare se qualcuno porta una mutazione in un gene MMR. Se la sindrome di Lynch è confermata, possono essere implementati programmi di screening più intensivi. Questo tipicamente include la colonscopia che inizia a un’età più giovane e viene eseguita più frequentemente rispetto alla popolazione generale. Per le donne con sindrome di Lynch, può essere raccomandato anche lo screening per il cancro dell’endometrio e dell’ovaio, e alcune donne scelgono di sottoporsi a un intervento chirurgico preventivo per rimuovere l’utero e le ovaie dopo aver completato le loro famiglie.^[1]

Lo screening regolare del cancro è cruciale per la diagnosi precoce. Per il cancro del colon-retto, le linee guida di screening raccomandano che la maggior parte delle persone inizi lo screening regolare a quarantacinque anni. Tuttavia, le persone con sindrome di Lynch o una storia familiare significativa dovrebbero iniziare lo screening prima e sottoporsi a test più frequenti. Sono disponibili vari metodi di screening, tra cui la colonscopia, che può sia rilevare che rimuovere i polipi precancerosi, potenzialmente prevenendo lo sviluppo del cancro. Altre opzioni di screening includono test basati sulle feci che possono rilevare sangue occulto o DNA anormale.^[1]

Fisiopatologia

La fisiopatologia del cancro con instabilità dei microsatelliti ruota attorno all’accumulo di mutazioni genetiche dovuto a un sistema di riparazione del DNA difettoso. Quando le cellule si dividono, devono copiare l’intero loro genoma, costituito da miliardi di coppie di basi di DNA. Durante questa massiccia operazione di copia, si verificano inevitabilmente errori. Il DNA è costituito da quattro basi: adenina, timina, citosina e guanina, abbreviate come A, T, C e G. Queste basi si accoppiano in modi specifici: A con T e C con G. Durante la replicazione del DNA, queste basi devono essere abbinate correttamente sul nuovo filamento che viene creato.^[1]

Nelle regioni microsatelliti, dove la stessa breve sequenza si ripete molte volte, i filamenti di DNA possono facilmente scivolare durante la copia. Per esempio, in una regione con molte A e T consecutive, il macchinario di copia potrebbe saltarne una o aggiungerne una in più. Il sistema di riparazione dei mismatch normalmente cattura questi errori scansionando il filamento di DNA appena sintetizzato. Quando trova un mismatch, come una A accoppiata con una C invece di una T, taglia la base errata e la sostituisce con quella corretta.^[1]

Nelle cellule tumorali MSI-H, questo sistema di riparazione è rotto. Senza proteine MMR funzionali, gli errori nelle regioni microsatelliti persistono e si accumulano ad ogni divisione cellulare. Nel tempo, queste sequenze microsatelliti diventano più lunghe o più corte di quanto dovrebbero essere, da qui il termine “instabilità”. Questa instabilità si estende oltre i microsatelliti stessi. Il fallimento generale del sistema di riparazione dei mismatch significa che le mutazioni si accumulano in tutto il genoma, non solo nelle regioni microsatelliti.^[1]

Ricerche recenti hanno rivelato maggiori dettagli sul perché le cellule tumorali MSI-H sono così vulnerabili a certi trattamenti. Gli scienziati hanno scoperto che nelle cellule tumorali MSI-H, lunghi tratti di basi T e A ripetute formano strutture di DNA insolite. Un enzima chiamato WRN normalmente svolge queste strutture insolite. Ma quando WRN viene rimosso dalle cellule tumorali MSI-H, queste strutture di DNA insolite alla fine causano la frantumazione del DNA, uccidendo le cellule. È importante notare che le cellule normali e le cellule tumorali non-MSI non dipendono da WRN nello stesso modo, motivo per cui mirare a WRN potrebbe potenzialmente essere un trattamento selettivo per i tumori MSI-H.^[1]

L’alto numero di mutazioni nei tumori MSI-H ha una conseguenza importante per il modo in cui il sistema immunitario vede queste cellule tumorali. Molte delle mutazioni creano proteine anormali che non sono mai esistite nel corpo prima, chiamate neoantigeni. Questi neoantigeni sono riconosciuti dal sistema immunitario come estranei, in modo simile a come il sistema immunitario riconosce virus o batteri. Questo riconoscimento significa che i tumori MSI-H sono spesso fortemente infiltrati da cellule immunitarie che cercano di attaccare il cancro. Tuttavia, molti tumori MSI-H hanno imparato a eludere questo attacco immunitario esprimendo proteine che frenano le risposte immunitarie, come PD-L1. Questo è il motivo per cui i trattamenti che rilasciano questi freni, chiamati inibitori dei checkpoint, possono essere particolarmente efficaci nei tumori MSI-H.^[1]

Opzioni Terapeutiche per il Cancro MSI-High

Quando una persona riceve una diagnosi di cancro con alta instabilità dei microsatelliti, il percorso terapeutico inizia con la comprensione di ciò che rende questo tipo di cancro diverso. L’instabilità dei microsatelliti si verifica quando il normale sistema di riparazione del DNA del corpo, chiamato riparazione degli errori di appaiamento o MMR, smette di funzionare correttamente. Questo crea sfide uniche ma apre anche le porte a possibilità terapeutiche specifiche che non funzionerebbero altrettanto bene per altri tipi di cancro.^[3]

Gli obiettivi principali del trattamento dei tumori MSI-high si concentrano sul controllo dei sintomi, sul rallentamento della velocità di crescita del cancro e sul miglioramento della qualità di vita del paziente. Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da diversi fattori, tra cui lo stadio raggiunto dal cancro, la sua localizzazione nel corpo e le condizioni di salute generale del paziente. Alcuni pazienti possono avere un cancro che non si è diffuso oltre la sua sede originale, mentre altri affrontano una malattia che ha viaggiato verso organi distanti, e queste situazioni richiedono strategie terapeutiche molto diverse.^[9]

Il trattamento tradizionale per i tumori con alta instabilità dei microsatelliti si è storicamente concentrato sulla chirurgia e sulla chemioterapia, sebbene l’efficacia di questi approcci vari significativamente rispetto ai tumori senza MSI. La chirurgia rimane un trattamento cardine, specialmente quando il cancro non si è diffuso oltre la sua localizzazione originale. Rimuovere chirurgicamente il tumore offre a molti pazienti la migliore possibilità di eliminare la malattia, in particolare nel cancro colorettale dove i tumori in stadio iniziale possono spesso essere completamente rimossi.^[3]

La chemioterapia presenta un quadro più complicato per i tumori MSI-high. La ricerca ha dimostrato che questi tumori rispondono in modo diverso ai farmaci chemioterapici standard rispetto ai tumori microsatellite stabili. Specificamente, il trattamento con 5-fluorouracile (5-FU), uno dei farmaci chemioterapici più comuni utilizzati per il cancro colorettale, non funziona altrettanto bene nei casi MSI-high. Questa scoperta è stata cruciale perché significava che i medici dovevano riconsiderare quali farmaci prescrivere in base allo stato MSI di un tumore.^[8]

Tuttavia, quando il 5-FU viene combinato con un altro farmaco chiamato oxaliplatino in regimi terapeutici noti come FOLFOX, la situazione migliora. Questa combinazione sembra superare parte della resistenza che i tumori MSI-high mostrano al 5-FU da solo. L’oxaliplatino funziona attraverso un meccanismo diverso, danneggiando il DNA delle cellule tumorali in un modo che anche le cellule con sistemi di riparazione degli errori difettosi non possono facilmente riparare. Molti pazienti ricevono questa terapia combinata prima dell’intervento chirurgico per ridurre i tumori o dopo l’intervento per eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti.^[8]

Immunoterapia: Una Svolta per il Trattamento del Cancro MSI-High

La scoperta che i tumori MSI-high rispondono notevolmente bene all’immunoterapia rappresenta uno dei progressi più significativi nel trattamento del cancro degli ultimi decenni. L’immunoterapia funziona aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Questo approccio differisce fondamentalmente dalla chemioterapia, che avvelena direttamente le cellule tumorali, o dalla chirurgia, che le rimuove fisicamente.^[9]

Il motivo per cui l’immunoterapia funziona così bene per i tumori MSI-high si riferisce direttamente a ciò che rende questi tumori diversi a livello molecolare. Quando il sistema di riparazione degli errori fallisce, le cellule tumorali accumulano molte più mutazioni del DNA del normale. Queste mutazioni creano proteine anomale chiamate neoantigeni che appaiono sulla superficie delle cellule tumorali. Il sistema immunitario può riconoscere questi neoantigeni come estranei, similmente a come identifica batteri o virus. Tuttavia, le cellule tumorali spesso sviluppano modi per nascondersi dall’attacco immunitario utilizzando segnali molecolari di “freno” che spengono le risposte immunitarie.^[9]

I farmaci immunoterapici di maggior successo per il cancro MSI-high sono chiamati inibitori dei checkpoint. Questi farmaci funzionano rilasciando i freni che le cellule tumorali mettono sul sistema immunitario. I target principali sono proteine chiamate PD-1, PD-L1 e CTLA-4. Quando i farmaci inibitori dei checkpoint bloccano queste proteine, le cellule immunitarie chiamate linfociti T possono nuovamente riconoscere e distruggere le cellule tumorali.^[13]

Il pembrolizumab (nome commerciale Keytruda) è diventato il primo farmaco approvato specificamente per il trattamento dei tumori MSI-high indipendentemente da dove nel corpo il cancro ha avuto origine. Questa approvazione da parte della FDA ha rappresentato un momento storico perché è stata la prima volta che un farmaco antitumorale è stato approvato in base alle caratteristiche genetiche di un tumore piuttosto che a quale organo il cancro ha iniziato. Il pembrolizumab blocca la proteina PD-1 sulle cellule immunitarie, permettendo loro di attaccare il cancro. I pazienti tipicamente ricevono questo farmaco attraverso un’infusione endovenosa ogni tre-sei settimane, e il trattamento può continuare per un massimo di due anni o fino a quando il cancro progredisce.^[7]

Il nivolumab (nome commerciale Opdivo) è un altro inibitore di PD-1 approvato per il trattamento del cancro colorettale MSI-high che si è diffuso ad altre parti del corpo. Questo farmaco funziona attraverso lo stesso meccanismo del pembrolizumab, bloccando PD-1 per scatenare risposte immunitarie contro il cancro. Gli studi clinici hanno dimostrato che il nivolumab può ridurre i tumori in una percentuale significativa di pazienti con cancro colorettale MSI-high che avevano precedentemente provato la chemioterapia senza successo. Il trattamento viene somministrato attraverso infusione endovenosa, tipicamente ogni due settimane.^[9]

I ricercatori hanno anche esplorato la combinazione di diversi inibitori dei checkpoint per ottenere risultati ancora migliori. Una combinazione particolarmente promettente abbina il nivolumab con l’ipilimumab (nome commerciale Yervoy). L’ipilimumab colpisce una diversa proteina checkpoint chiamata CTLA-4. Bloccando sia PD-1 che CTLA-4 simultaneamente, questa combinazione attacca il cancro attraverso due vie diverse, potenzialmente superando i meccanismi di resistenza che potrebbero svilupparsi con la terapia con un singolo agente. Gli studi clinici hanno dimostrato che questa combinazione può produrre risposte in pazienti il cui cancro aveva smesso di rispondere ad altri trattamenti.^[9]

Terapie Innovative in Fase di Sperimentazione negli Studi Clinici

Oltre ai farmaci immunoterapici già approvati, i ricercatori continuano a sviluppare e testare nuovi approcci terapeutici per i tumori MSI-high attraverso studi clinici condotti in tutto il mondo, inclusi Stati Uniti, Europa e altre regioni. Questi studi esplorano nuovi modi per aiutare il sistema immunitario a combattere il cancro più efficacemente o per colpire debolezze specifiche nelle cellule tumorali MSI-high.

Un’area di indagine attiva coinvolge il targeting di un enzima chiamato WRN. Gli scienziati hanno recentemente scoperto che le cellule tumorali con instabilità dei microsatelliti dipendono fortemente da questo enzima per sopravvivere, mentre le cellule normali e le cellule tumorali microsatellite stabili no. Quando i ricercatori hanno rimosso sperimentalmente WRN dalle cellule tumorali MSI-high in laboratorio, il DNA delle cellule letteralmente si è frantumato, uccidendole. Questo accade perché le cellule MSI-high contengono tratti insolitamente lunghi di sequenze di DNA ripetute che formano strutture insolite. WRN normalmente aiuta a districare queste strutture, ma senza di esso, le sequenze ripetute causano rotture catastrofiche del DNA. Diverse aziende farmaceutiche stanno ora correndo per sviluppare farmaci che inibiscono specificamente WRN, sperando di creare nuovi trattamenti che uccidano le cellule tumorali MSI-high risparmiando i tessuti normali.^[14]

Le fasi degli studi clinici aiutano a determinare se i nuovi trattamenti sono sicuri ed efficaci. Gli studi di Fase I si concentrano principalmente sulla sicurezza, testando nuovi farmaci in piccoli gruppi di pazienti per determinare la dose più alta che può essere somministrata senza causare effetti collaterali inaccettabili. Questi studi arruolano pazienti il cui cancro non ha risposto ai trattamenti standard. Gli studi di Fase I forniscono anche i primi indizi su se un nuovo farmaco potrebbe funzionare contro il cancro.^[7]

Gli studi di Fase II espandono i test a gruppi di pazienti più ampi per valutare quanto bene il trattamento funziona contro tipi specifici di cancro. Questi studi misurano attentamente quanti tumori dei pazienti si riducono, quanto durano le risposte e quale percentuale di pazienti sperimenta diversi effetti collaterali. Gli studi di Fase II spesso si concentrano su tipi specifici di cancro o gruppi di biomarcatori, come i tumori MSI-high. Se i risultati sembrano promettenti, il farmaco avanza ai test di Fase III.

Gli studi di Fase III rappresentano il passo finale prima della potenziale approvazione del farmaco. Questi ampi studi confrontano il nuovo trattamento con l’attuale terapia standard in centinaia o talvolta migliaia di pazienti. Solo se il nuovo trattamento si dimostra superiore—sia aiutando i pazienti a vivere più a lungo, migliorando la qualità della vita o causando meno effetti collaterali—le agenzie regolatorie come la FDA considereranno di approvarlo per uso generale.

Rilevare l’Instabilità dei Microsatelliti: Metodi di Test

Determinare se un cancro presenta alta instabilità dei microsatelliti richiede test di laboratorio specializzati eseguiti su tessuto tumorale. I medici tipicamente ottengono questo tessuto attraverso una biopsia, dove un piccolo campione del tumore viene rimosso per l’analisi. Il test può essere effettuato su tessuto dal tumore primario o dal cancro che si è diffuso ad altre sedi.^[7]

Esistono due approcci principali per rilevare MSI. Il primo metodo, chiamato immunoistochimica (IHC), esamina se le proteine di riparazione degli errori sono presenti nelle cellule tumorali. Le quattro proteine principali valutate sono MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Nelle cellule normali e nella maggior parte dei tumori, tutte e quattro le proteine sono presenti. Quando una o più di queste proteine è assente, il tumore è classificato come carente nella riparazione degli errori (dMMR), che essenzialmente significa la stessa cosa di MSI-high. Il test immunoistochimico è relativamente veloce e ampiamente disponibile nei laboratori di patologia.^[8]

Il secondo approccio utilizza tecniche di test molecolari per esaminare direttamente specifiche sequenze di DNA chiamate microsatelliti. I laboratori confrontano la lunghezza di queste sequenze di DNA ripetute nel tessuto tumorale rispetto al tessuto normale dello stesso paziente. Se molti microsatelliti mostrano differenze di lunghezza, il tumore è classificato come MSI-high. Se pochi o nessun microsatellite mostra cambiamenti, il tumore è microsatellite stabile (MSS) o MSI-low. Tecniche avanzate come il sequenziamento di nuova generazione possono rilevare l’instabilità dei microsatelliti analizzando simultaneamente centinaia di altri geni per le mutazioni, fornendo informazioni genetiche complete sul tumore.^[7]

Le linee guida mediche ora raccomandano che tutti i pazienti con cancro colorettale e cancro endometriale vengano sottoposti a test per l’instabilità dei microsatelliti o la carenza di riparazione degli errori. Questa raccomandazione esiste non solo per guidare le decisioni terapeutiche ma anche per identificare i pazienti che potrebbero avere la sindrome di Lynch, una condizione ereditaria che aumenta il rischio di cancro. Circa il 5 percento dei tumori colorettali MSI-high si verifica in persone con sindrome di Lynch, che hanno ereditato una copia mutata di un gene di riparazione degli errori da un genitore. Identificare la sindrome di Lynch ha importanti implicazioni per i familiari del paziente, che potrebbero anche portare la mutazione e beneficiare di uno screening oncologico aumentato.^[3]

Prognosi e Vita con la Malattia

Quando a qualcuno viene diagnosticato un cancro con alta instabilità dei microsatelliti (MSI-H), capire cosa significhi per il proprio futuro può suscitare emozioni contrastanti. La prognosi per i tumori MSI-H dipende fortemente dal tipo di cancro e dallo stadio al momento della diagnosi, ma ci sono alcuni aspetti incoraggianti che distinguono questi tumori dagli altri.^[3]

La ricerca ha dimostrato che i pazienti con cancro del colon-retto MSI-H hanno spesso prospettive di sopravvivenza migliori rispetto a quelli con tumori stabili dal punto di vista dei microsatelliti, in particolare dopo l’intervento chirurgico. Circa il 15-20 per cento dei tumori del colon-retto presenta instabilità dei microsatelliti, e questi cancri tendono a rispondere più favorevolmente a determinati trattamenti.^[3][8] L’elevato numero di mutazioni nei tumori MSI-H crea quello che gli scienziati chiamano un alto carico di neoantigeni—essenzialmente, proteine anomale che il sistema immunitario può riconoscere e attaccare. Questo rende i tumori MSI-H particolarmente sensibili ai trattamenti di immunoterapia, che sfruttano le difese immunitarie del corpo per combattere il cancro.^[9]

Per coloro che convivono con un cancro MSI-H avanzato o metastatico, l’immunoterapia è emersa come un’opzione significativa. Alcuni pazienti hanno sperimentato risposte durature—il che significa che il cancro rimane controllato per periodi prolungati. Tuttavia, non tutti rispondono allo stesso modo, e i ricercatori continuano a studiare perché alcuni tumori reagiscono meglio di altri.^[9][12]

Possibili Complicazioni

Vivere con un cancro MSI-H comporta la possibilità di varie complicazioni, alcune direttamente legate al tumore stesso e altre al suo trattamento. Man mano che i tumori MSI-H del colon-retto crescono, possono causare sanguinamento dal retto o sangue mescolato nelle feci, che può apparire marrone scuro o nero. Questa perdita di sangue continua può portare ad anemia, una condizione in cui i livelli di globuli rossi diminuiscono, causando affaticamento, debolezza e mancanza di respiro. In effetti, l’anemia colpisce dal 30 al 75 per cento delle persone con cancro al colon ed è talvolta il primo indicatore che qualcosa non va.^[16]

L’ostruzione intestinale rappresenta un’altra complicazione grave. Man mano che i tumori si ingrandiscono, possono bloccare parzialmente o completamente l’intestino, causando dolore addominale intenso, gonfiore, incapacità di evacuare feci o gas, nausea e vomito. Questo costituisce un’emergenza medica che richiede un intervento tempestivo.

Quando il cancro MSI-H si diffonde oltre la sua posizione originale—un processo chiamato metastasi—le complicazioni dipendono da quali organi sono colpiti. Il cancro che raggiunge il fegato può causare ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi), nausea e riduzione dell’appetito. Le metastasi polmonari possono scatenare mancanza di respiro, tosse persistente e dolore toracico. Quando il cancro colpisce il cervello, i sintomi potrebbero includere mal di testa, confusione, visione offuscata o cambiamenti neurologici.^[16]

Impatto sulla Vita Quotidiana

Una diagnosi di cancro MSI-H tocca ogni aspetto dell’esistenza quotidiana—fisicamente, emotivamente, socialmente e praticamente. I sintomi fisici variano ampiamente a seconda della posizione e dello stadio del cancro. La stanchezza diventa spesso un compagno costante, non solo una sensazione di essere stanchi ma una profonda spossatezza che non migliora con il riposo. Questa fatica può derivare dal cancro stesso, dai trattamenti, dall’anemia o dal peso emotivo della diagnosi. Attività semplici che un tempo sembravano facili—salire le scale, preparare i pasti o giocare con i bambini—possono richiedere uno sforzo significativo o diventare temporaneamente impossibili.

I sintomi digestivi colpiscono particolarmente coloro con cancro del colon-retto MSI-H. I cambiamenti nelle abitudini intestinali, i crampi addominali e la necessità di pianificare le attività in base all’accesso al bagno possono risultare isolanti e imbarazzanti. Alcune persone sperimentano perdita di appetito o perdita di peso involontaria, mentre altre aumentano di peso a causa dei farmaci o della ridotta attività. Questi cambiamenti possono influenzare l’immagine di sé e la fiducia.^[16]

Il panorama emotivo della convivenza con il cancro spesso sembra un ottovolante. La paura per il futuro, l’ansia prima delle scansioni o degli appuntamenti e il dolore per i piani perduti sono risposte naturali. Alcune persone sperimentano depressione, sentendosi senza speranza o perdendo interesse per le attività che un tempo piacevano. La diagnosi può scuotere il senso di identità—improvvisamente essere visti come “un paziente oncologico” piuttosto che come la persona intera che si è sempre stati.

Le relazioni sociali possono cambiare in modi inaspettati. Alcuni amici e familiari si fanno avanti, offrendo aiuto pratico e sostegno emotivo. Altri possono ritirarsi, a disagio con la situazione o insicuri su come aiutare. Trovare una comunità—che sia attraverso gruppi di supporto, forum online o connessione con altri che affrontano sfide simili—spesso fornisce comprensione e incoraggiamento inestimabili.

Supporto per i Familiari

Quando a qualcuno viene diagnosticato un cancro MSI-H, le famiglie affrontano il proprio percorso accanto al paziente. Comprendere come fornire un supporto significativo—in particolare per quanto riguarda gli studi clinici, che rappresentano importanti opzioni di trattamento per i tumori MSI-H—conferisce alle famiglie il potere di essere sostenitori e compagni efficaci.

Gli studi clinici hanno svolto un ruolo cruciale nel dimostrare che i tumori MSI-H rispondono particolarmente bene all’immunoterapia. La FDA ha approvato alcuni farmaci immunoterapici specificamente per i tumori MSI-H in diverse sedi d’organo, una svolta arrivata attraverso la ricerca degli studi clinici. Comprendere questa storia aiuta le famiglie ad apprezzare perché gli studi potrebbero essere opzioni preziose da esplorare.^[7][12]

Le famiglie possono aiutare informandosi su quali studi clinici sono disponibili. Non ogni studio è adatto a ogni paziente, ma conoscere le opzioni permette discussioni informate con il team medico. Gli studi hanno spesso criteri di idoneità specifici basati sul tipo di cancro, sullo stadio, sui trattamenti precedenti e sullo stato di salute generale. Aiutare a raccogliere cartelle cliniche, organizzare la documentazione e preparare domande per i coordinatori della ricerca alleggerisce il carico del paziente durante un periodo già travolgente.

Il supporto pratico è estremamente importante. Gli studi clinici richiedono spesso visite frequenti, test aggiuntivi e un attento monitoraggio dei sintomi. Le famiglie possono aiutare fornendo trasporto agli appuntamenti, partecipando alle visite per essere orecchie in più quando le informazioni sembrano travolgenti, mantenendo un calendario delle attività legate allo studio e aiutando a monitorare e segnalare effetti collaterali o cambiamenti nei sintomi.

Diagnostica e Test per l’Instabilità dei Microsatelliti

Non tutti i pazienti con cancro hanno bisogno di essere testati per l’instabilità dei microsatelliti, ma alcuni gruppi specifici di persone possono trarre particolare beneficio da questa valutazione diagnostica. Il test è particolarmente importante per le persone con diagnosi di cancro del colon-retto, poiché circa il 15-20 percento di questi tumori mostra alta instabilità dei microsatelliti.^[3] Questa percentuale è sufficientemente significativa che molte linee guida mediche ora raccomandano il test per tutti i pazienti con cancro del colon-retto, indipendentemente dall’età o dalla storia familiare.

Oltre al cancro del colon-retto, il test per l’instabilità dei microsatelliti è consigliabile anche per i pazienti con cancro dell’endometrio, cancro gastrico e alcuni altri tumori gastrointestinali. Circa un cancro dell’endometrio su tre e uno su sette dei tumori del colon-retto, dello stomaco e delle ovaie mostrano alta instabilità dei microsatelliti.^[14]

L’immunoistochimica, spesso abbreviata in IHC, è una delle tecniche più comunemente utilizzate per rilevare problemi nella riparazione del DNA. Questo test esamina il tessuto tumorale al microscopio dopo averlo trattato con coloranti speciali che si legano a proteine specifiche coinvolte nella riparazione del DNA. Il corpo umano normalmente utilizza un sistema chiamato riparazione degli errori di appaiamento, o MMR, per correggere gli errori che si verificano quando le cellule copiano il loro DNA.^[3]

Il secondo importante approccio diagnostico è chiamato test dell’instabilità dei microsatelliti basato sulla reazione a catena della polimerasi, o PCR. Invece di esaminare le proteine di riparazione, questo metodo analizza direttamente i microsatelliti stessi. Il test confronta la lunghezza di specifiche sequenze di microsatelliti tra il tessuto tumorale e il tessuto normale dello stesso paziente.^[7]

Più recentemente, il sequenziamento di nuova generazione, o NGS, è emerso come una terza opzione per rilevare l’instabilità dei microsatelliti. Questa tecnologia avanzata può leggere simultaneamente milioni di sequenze di DNA, fornendo una visione completa dei cambiamenti genetici in un tumore. Il sequenziamento di nuova generazione può rilevare l’instabilità dei microsatelliti identificando anche altre alterazioni genetiche che potrebbero essere rilevanti per le decisioni terapeutiche.^[7]

Studi Clinici in Corso per il Cancro con Instabilità dei Microsatelliti

Attualmente sono disponibili diversi studi clinici che offrono nuove opzioni terapeutiche per i pazienti con cancro caratterizzato da instabilità dei microsatelliti o deficit di riparazione del mismatch. Questi studi testano diverse combinazioni di immunoterapie e farmaci sperimentali in vari paesi europei.

Uno studio in corso sta testando un nuovo farmaco chiamato GSK4418959, un inibitore della DNA elicasi di Werner, per il trattamento di tumori solidi con caratteristiche dMMR o MSI-H. Il farmaco viene studiato sia da solo che in combinazione con dostarlimab, un’immunoterapia che aiuta il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Questo studio è disponibile in Belgio, Paesi Bassi e Spagna.

Un altro studio clinico si concentra sul trattamento di pazienti con cancro metastatico MSI e/o dMMR utilizzando monalizumab e volrustomig. Questo studio è condotto in Francia e i partecipanti ricevono questi farmaci tramite infusione endovenosa per un periodo fino a 24 settimane.

È disponibile anche uno studio che utilizza fianlimab e cemiplimab per forme avanzate di tumori solidi, inclusi melanoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule e carcinoma cervicale. Questo studio si svolge nei Paesi Bassi e alcuni pazienti ricevono anche chemioterapia a base di platino.

Un ampio studio comparativo tra MK-1308A e pembrolizumab per pazienti con cancro del colon-retto avanzato con MSI-H o dMMR è disponibile in 14 paesi europei, tra cui Belgio, Danimarca, Estonia, Francia, Germania, Grecia, Ungheria, Italia, Lituania, Paesi Bassi, Polonia, Romania e Spagna.

I pazienti interessati a partecipare a questi studi dovrebbero discutere le opzioni con il proprio oncologo per determinare quale studio potrebbe essere più appropriato per la loro situazione specifica. I criteri di eligibilità variano, con alcuni studi che accettano pazienti precedentemente trattati e altri pazienti senza precedente trattamento per la malattia avanzata.