Il cancro anaplastico della tiroide rappresenta una delle neoplasie maligne più difficili da trattare che colpiscono la ghiandola tiroidea, caratterizzato da una crescita rapida e un comportamento aggressivo che lo distingue da altri tipi di tumore tiroideo. Sebbene estremamente raro, rappresentando meno del 2% di tutti i casi di cancro alla tiroide, è responsabile di un numero sproporzionato di decessi correlati al cancro tiroideo, rendendo assolutamente essenziali approcci terapeutici urgenti e completi per i pazienti che affrontano questa diagnosi.

Obiettivi del trattamento nel cancro anaplastico della tiroide

Quando qualcuno riceve una diagnosi di cancro anaplastico della tiroide, il percorso terapeutico inizia immediatamente perché il tempo è cruciale. A differenza di molti altri tumori in cui i medici hanno tempo per pianificare attentamente il trattamento nel corso di settimane, il cancro anaplastico della tiroide cresce così rapidamente che il trattamento deve iniziare entro giorni. Gli obiettivi principali del trattamento di questa malattia aggressiva includono il controllo della crescita rapida del tumore, l’alleviamento dei sintomi che possono rendere difficile la respirazione e la deglutizione, la prevenzione della diffusione del cancro ad altre parti del corpo e il miglioramento della qualità di vita del paziente il più a lungo possibile.^[1]

Le decisioni terapeutiche dipendono fortemente da diversi fattori importanti. L’estensione della malattia al momento della diagnosi è molto importante, così come la possibilità di rimuovere il tumore in sicurezza attraverso la chirurgia. Anche lo stato di salute generale del paziente, l’età e le preferenze personali svolgono un ruolo cruciale nel determinare quali trattamenti abbiano più senso. Poiché il cancro anaplastico della tiroide è sempre classificato come malattia di stadio IV a causa della sua natura aggressiva, i team di trattamento devono considerare se il cancro è confinato alla ghiandola tiroidea, si è diffuso alle strutture vicine nel collo o ha già raggiunto organi distanti come polmoni, ossa o cervello.^[11]

La medicina moderna offre sia trattamenti standard utilizzati da anni sia terapie sperimentali più recenti testate negli studi clinici. Gli approcci standard includono la chirurgia, la radioterapia (trattamento che utilizza raggi ad alta energia) e la chemioterapia (farmaci che uccidono le cellule tumorali). I trattamenti emergenti coinvolgono farmaci mirati che attaccano specifici cambiamenti genetici all’interno delle cellule tumorali e farmaci immunoterapici che aiutano il sistema immunitario del corpo a combattere il cancro. Un team multidisciplinare di specialisti—tra cui chirurghi, oncologi medici specializzati in chemioterapia, radio-oncologi, endocrinologi ed esperti di cure palliative—lavora insieme per creare il miglior piano di trattamento per ogni singolo paziente.^[3]

Approcci terapeutici standard per il cancro anaplastico della tiroide

Trattamento chirurgico

La chirurgia rappresenta il trattamento più efficace quando il tumore può essere completamente rimosso, ma sfortunatamente questo è possibile solo in una minoranza di casi. Al momento in cui la maggior parte dei pazienti riceve la diagnosi, il tumore è cresciuto così tanto o ha invaso le strutture circostanti in modo così esteso che la rimozione chirurgica completa sarebbe troppo pericolosa o impossibile. Quando si esegue la chirurgia, la procedura più comune è chiamata chirurgia di debulking, che significa rimuovere quanto più tumore i chirurghi possano asportare in sicurezza, specialmente le porzioni che minacciano la capacità del paziente di respirare.^[1]

La priorità principale del chirurgo durante l’operazione è proteggere le vie aeree per garantire che il paziente possa respirare correttamente dopo l’intervento. A volte questo richiede il posizionamento di una tracheostomia, che è un tubo respiratorio inserito attraverso un’apertura nella parte anteriore del collo sotto il tumore. Il team chirurgico deve anche assicurarsi che il paziente possa ricevere nutrimento, il che a volte significa posizionare un sondino per l’alimentazione direttamente nello stomaco se la deglutizione diventa troppo difficile o pericolosa. Anche quando la rimozione completa non è possibile, la chirurgia può fornire un significativo sollievo dai sintomi riducendo la pressione sulla trachea, sull’esofago e sui vasi sanguigni nel collo.^[5]

Molti fattori determinano se la chirurgia è consigliabile, tra cui le dimensioni del tumore, la posizione e quanto ha invaso le strutture critiche vicine come la trachea, l’esofago, i vasi sanguigni principali e i nervi che controllano le corde vocali. Chirurghi esperti di cancro alla tiroide con competenza specifica nei casi anaplastici sono essenziali perché l’intervento è complesso e richiede capacità specializzate. Sfortunatamente, quando il cancro si è già diffuso agli organi distanti al momento della diagnosi—cosa che accade in circa il 50% dei casi—la chirurgia sul tumore del collo potrebbe non fornire molto beneficio.^[4]

Radioterapia

La radioterapia svolge un ruolo cruciale nel trattamento del cancro anaplastico della tiroide, anche se queste cellule tumorali sono alquanto resistenti alle radiazioni rispetto ad altri tipi di cancro. La radioterapia esterna dirige raggi ad alta energia da una macchina all’esterno del corpo verso il tumore per uccidere le cellule tumorali. L’approccio standard attuale utilizza tecniche avanzate chiamate radioterapia a intensità modulata (IMRT) o radioterapia conformazionale tridimensionale (3DRT), che consentono ai medici di colpire il tumore in modo più preciso proteggendo i tessuti sani circostanti.^[12]

Il ciclo tipico di trattamento radioterapico prevede sedute giornaliere, cinque giorni alla settimana, per diverse settimane. La dose totale di radiazioni di solito varia da 50 a 60 unità Gray, somministrate in piccole porzioni giornaliere per ridurre al minimo i danni ai tessuti normali. Alcuni centri di trattamento utilizzano una tecnica chiamata iperfrazionamento, che significa somministrare dosi più piccole di radiazioni due volte al giorno invece di una. Questo approccio può consentire ai medici di somministrare dosi totali più elevate con meno effetti collaterali, migliorando potenzialmente il controllo locale del tumore.^[14]

La radioterapia può causare vari effetti collaterali, specialmente nell’area del collo dove il trattamento è concentrato. I problemi comuni includono arrossamento e dolore della pelle simili a una scottatura solare, difficoltà di deglutizione che può peggiorare temporaneamente, aumento della fatica, secchezza delle fauci, alterazioni del gusto e raucedine. Questi effetti collaterali si sviluppano tipicamente gradualmente durante il trattamento e possono continuare per diverse settimane dopo la fine della terapia. Alcuni effetti, come i danni alle ghiandole salivari che causano secchezza permanente delle fauci, possono essere di lunga durata. Il team di radio-oncologia lavora a stretto contatto con i pazienti per gestire questi effetti collaterali e mantenere la qualità di vita durante il trattamento.^[1]

Chemioterapia

La chemioterapia utilizza farmaci potenti che circolano in tutto il corpo per uccidere le cellule tumorali in rapida divisione. Per il cancro anaplastico della tiroide, la chemioterapia viene spesso somministrata contemporaneamente alla radioterapia, un approccio combinato chiamato chemioradioterapia, che può funzionare meglio di entrambi i trattamenti da soli. I farmaci chemioterapici più comunemente utilizzati includono la doxorubicina (conosciuta anche con il nome commerciale Adriamicina) e il cisplatino, utilizzati insieme o singolarmente. Un altro gruppo di farmaci chiamati taxani—tra cui paclitaxel e docetaxel—mostra anche attività contro il cancro anaplastico della tiroide.^[14]

La doxorubicina agisce interferendo con la capacità delle cellule tumorali di copiare il loro DNA, il che impedisce loro di dividersi e crescere. Quando utilizzata durante la radioterapia, viene somministrata una dose bassa di doxorubicina (tipicamente 15 mg per metro quadrato di superficie corporea) settimanalmente per aumentare l’efficacia delle radiazioni. Dopo la fine della radioterapia, alcuni pazienti continuano a ricevere dosi più elevate di doxorubicina ogni tre settimane, ma la dose totale nel corso della vita deve essere limitata perché questo farmaco può danneggiare il cuore a dosi cumulative superiori a 550 mg per metro quadrato.^[12]

La chemioterapia causa numerosi effetti collaterali perché colpisce non solo le cellule tumorali ma anche le cellule normali in rapida divisione nel corpo. I problemi comuni includono nausea e vomito, perdita di capelli, affaticamento, aumento del rischio di infezioni a causa di bassi livelli di globuli bianchi, rischi di sanguinamento dovuti a bassi livelli di piastrine, anemia da bassi livelli di globuli rossi, piaghe in bocca e danni ai nervi nelle mani e nei piedi che causano intorpidimento o formicolio. Il team medico fornisce farmaci per prevenire la nausea, antibiotici se si sviluppano infezioni e fattori di crescita delle cellule del sangue per aiutare il midollo osseo a riprendersi più rapidamente.^[12]

Trattamenti innovativi testati negli studi clinici

Terapia mirata basata sulle mutazioni genetiche

Uno dei progressi più importanti nel trattamento del cancro anaplastico della tiroide riguarda la comprensione dei cambiamenti genetici che guidano la crescita delle cellule tumorali. Gli scienziati hanno scoperto che molti tumori anaplastici della tiroide contengono mutazioni specifiche nei geni che controllano la divisione e la sopravvivenza cellulare. Identificando queste mutazioni attraverso test specializzati, i medici possono talvolta abbinare i pazienti a farmaci mirati progettati per bloccare quelle particolari proteine anormali.^[8]

La svolta più significativa riguarda una mutazione chiamata BRAF V600E, che si trova in circa il 20-45% dei casi di cancro anaplastico della tiroide. Nel 2018, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato una combinazione di due farmaci mirati—dabrafenib e trametinib—specificamente per i pazienti con questa mutazione che hanno una malattia localmente avanzata o metastatica e nessuna opzione chirurgica o radioterapica soddisfacente. Il dabrafenib blocca direttamente la proteina BRAF anormale, mentre il trametinib blocca una proteina chiamata MEK che funziona a valle nella stessa via che promuove il cancro.^[12]

I risultati degli studi clinici per questa combinazione sono stati notevoli rispetto a quanto era precedentemente possibile. In uno studio chiamato ROAR che ha coinvolto 23 pazienti valutabili con cancro anaplastico della tiroide con mutazioni BRAF V600E, il 57% ha ottenuto una risposta parziale, il che significa che i loro tumori si sono ridotti significativamente, e un altro 4% ha avuto risposte complete in cui non è stato possibile rilevare alcun tumore. Ancora più impressionante, il 65% delle risposte è durato sei mesi o più, dando ai pazienti periodi significativi di controllo della malattia. Questi farmaci funzionano colpendo specificamente i segnali di crescita del cancro, il che spesso li rende meglio tollerati rispetto alla chemioterapia tradizionale, anche se causano ancora effetti collaterali tra cui febbre, affaticamento, eruzioni cutanee, dolori articolari e occasionalmente problemi più gravi.^[12]

Prima di iniziare qualsiasi terapia mirata, i pazienti devono sottoporsi a test molecolari del tessuto tumorale. Questo test specializzato, talvolta chiamato sequenziamento di nuova generazione, cerca mutazioni non solo in BRAF ma anche in molti altri geni correlati al cancro. Trovare mutazioni in geni come RET, NTRK o componenti della via PI3K/mTOR può aprire ulteriori opzioni di trattamento con i corrispondenti farmaci mirati. Il test richiede tipicamente da una a due settimane e, sebbene l’attesa crei ansia, è essenziale per selezionare la terapia più appropriata.^[3]

Inibitori multi-chinasici

Un’altra classe di farmaci mirati chiamati inibitori multi-chinasici blocca più proteine diverse coinvolte nella crescita tumorale e nella formazione dei vasi sanguigni. A differenza degli inibitori BRAF altamente specifici, questi farmaci colpiscono diverse vie contemporaneamente, il che può essere vantaggioso poiché i tumori anaplastici della tiroide tipicamente hanno numerose anomalie genetiche. Diversi inibitori multi-chinasici hanno mostrato promesse negli studi clinici per il cancro anaplastico della tiroide.^[15]

Il lenvatinib è un inibitore multi-chinasico che blocca proteine chiamate recettori VEGF (che promuovono la crescita dei vasi sanguigni verso i tumori), recettori FGFR, RET e KIT. In Giappone, il lenvatinib ha ricevuto l’approvazione per il trattamento del cancro tiroideo non resecabile, inclusi i casi anaplastici, sulla base di studi che mostrano un’attività clinica significativa. I pazienti assumono lenvatinib come pillola giornaliera e gli studi hanno rilevato che può ridurre i tumori in alcuni pazienti, sebbene come tutti i farmaci antitumorali causi anche effetti collaterali. I problemi comuni includono pressione alta, affaticamento, diminuzione dell’appetito, perdita di peso, diarrea e presenza di proteine nelle urine. Il farmaco richiede un monitoraggio attento e talvolta aggiustamenti del dosaggio per bilanciare l’efficacia contro gli effetti collaterali.^[15]

Altri inibitori multi-chinasici testati nel cancro anaplastico della tiroide includono il sorafenib, che blocca vie simili al lenvatinib, e il sunitinib, il pazopanib e il vandetanib. Sebbene nessuno di questi farmaci sia diventato un trattamento standard approvato specificamente per il cancro anaplastico della tiroide negli Stati Uniti, rimangono opzioni per i pazienti arruolati in studi clinici o in circostanze speciali quando altri trattamenti sono falliti. La ricerca continua per determinare quali pazienti potrebbero beneficiare maggiormente da ciascun farmaco e se combinarli con altri trattamenti migliori i risultati.^[15]

Approcci immunoterapici

L’immunoterapia rappresenta una frontiera entusiasmante nel trattamento del cancro aiutando il sistema immunitario del paziente stesso a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. Alcuni tumori riescono a nascondersi dalla sorveglianza immunitaria producendo proteine come PD-L1 che essenzialmente dicono alle cellule immunitarie di lasciarli in pace. I farmaci chiamati inibitori del checkpoint bloccano questi segnali di “non attaccarmi”, scatenando le cellule immunitarie per combattere il cancro.^[6]

La ricerca ha dimostrato che molti tumori anaplastici della tiroide producono alti livelli di PD-L1, suggerendo che potrebbero rispondere ai farmaci inibitori del checkpoint che prendono di mira la via PD-1/PD-L1. Gli studi clinici hanno testato farmaci come il pembrolizumab (Keytruda) e lo spartalizumab in pazienti con cancro anaplastico della tiroide. I risultati iniziali hanno mostrato che alcuni pazienti hanno sperimentato la riduzione del tumore e la stabilizzazione della malattia, in particolare quelli i cui tumori erano risultati positivi per un’alta espressione di PD-L1. Tuttavia, le risposte sono state alquanto incoerenti e la ricerca continua per identificare quali pazienti beneficino maggiormente.^[15]

Un approccio promettente combina l’immunoterapia con la terapia mirata. Uno studio pubblicato da ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center ha scoperto che combinare il farmaco mirato dabrafenib più trametinib con il farmaco immunoterapico pembrolizumab ha migliorato la sopravvivenza globale nei pazienti con cancro anaplastico della tiroide con mutazione BRAF rispetto ai risultati storici con la sola terapia mirata. Questo approccio combinato attacca il cancro attraverso molteplici meccanismi—bloccando direttamente i suoi segnali di crescita e contemporaneamente potenziando il riconoscimento immunitario—fornendo potenzialmente un controllo della malattia più duraturo. Tuttavia, combinare i trattamenti aumenta anche i rischi di effetti collaterali, richiedendo un’attenta selezione e monitoraggio dei pazienti.^[18]

Altri trattamenti innovativi negli studi clinici

Gli scienziati continuano a studiare numerosi altri approcci terapeutici per il cancro anaplastico della tiroide. L’everolimus è un farmaco che blocca la proteina mTOR, che fa parte di una via spesso attivata in modo anomalo nelle cellule tumorali. Quando i test genetici rivelano mutazioni che interessano la via PI3K/mTOR, l’everolimus può fornire benefici. Funziona interferendo con la capacità delle cellule tumorali di crescere e produrre nuove proteine di cui hanno bisogno per la sopravvivenza e la divisione.^[15]

Per i tumori con alterazioni da fusione del gene RET, gli inibitori RET altamente selettivi più recenti come il selpercatinib (Retevmo) mostrano un’attività notevole. Allo stesso modo, i tumori con rare fusioni del gene NTRK possono rispondere a farmaci come il larotrectinib (Vitrakvi) o l’entrectinib (Rozlytrek). Queste alterazioni genetiche sono rare nel cancro anaplastico della tiroide, verificandosi solo in piccole percentuali di casi, ma quando presenti, i corrispondenti farmaci mirati possono produrre risposte drammatiche. Questo sottolinea perché i test genetici completi del tumore siano così preziosi—possono identificare un cambiamento genetico raro ma altamente trattabile.^[14]

I ricercatori stanno anche esplorando strategie di combinazione che attaccano il cancro attraverso molteplici vie contemporaneamente. Poiché i tumori anaplastici della tiroide tipicamente contengono numerose anomalie genetiche, bloccare solo una via potrebbe non fornire un controllo duraturo perché il cancro trova percorsi alternativi per continuare a crescere. Gli studi clinici stanno testando combinazioni come inibitori BRAF più inibitori MEK più immunoterapia, o inibitori multi-chinasici combinati con chemioterapia. Mentre questi approcci intensivi promettono risultati migliori, sollevano anche preoccupazioni riguardo all’aumento della tossicità e degli effetti collaterali che possono influire sulla qualità della vita.^[15]

Dove si svolgono gli studi clinici e chi può partecipare

Gli studi clinici per il cancro anaplastico della tiroide sono condotti presso i principali centri oncologici in tutti gli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. Istituzioni di primo piano come l’MD Anderson Cancer Center in Texas hanno istituito cliniche specializzate specificamente per i pazienti con cancro anaplastico della tiroide, riunendo esperti che si concentrano esclusivamente su questa malattia rara. Questi centri offrono accesso ai trattamenti sperimentali più recenti e ai team medici più esperti.^[7]

L’idoneità agli studi clinici dipende da numerosi fattori tra cui lo stadio della malattia, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e le caratteristiche specifiche del tumore come le mutazioni genetiche. In generale, gli studi accettano pazienti il cui cancro non è completamente rimovibile con la chirurgia, si è diffuso in siti distanti o è ritornato dopo il trattamento iniziale. Alcuni studi richiedono specificamente certe mutazioni genetiche come BRAF V600E, mentre altri accettano pazienti indipendentemente dallo stato mutazionale. I requisiti di età variano, ma la maggior parte degli studi accetta adulti oltre i 18 anni e alcuni non hanno limiti di età superiori.^[3]

I pazienti interessati agli studi clinici dovrebbero discutere questa opzione con il loro team oncologico il prima possibile dopo la diagnosi. Poiché il cancro anaplastico della tiroide progredisce rapidamente, l’arruolamento non può essere ritardato a lungo. Il team medico può aiutare a cercare studi appropriati, spiegare i potenziali benefici e rischi e gestire il processo di arruolamento. Organizzazioni come ThyCa: Thyroid Cancer Survivors’ Association mantengono risorse per aiutare i pazienti a individuare studi clinici rilevanti. Partecipare a uno studio dà accesso a trattamenti promettenti prima che diventino ampiamente disponibili e contribuisce ad avanzare le conoscenze che aiuteranno i pazienti futuri.^[5]

Metodi di trattamento più comuni

• Chirurgia
  • Chirurgia di debulking per rimuovere quanto più tumore possibile in sicurezza, in particolare le porzioni che minacciano le vie aeree
  • Posizionamento di tracheostomia per garantire la respirazione se il tumore comprime la trachea
  • Posizionamento di sondino per l’alimentazione quando la deglutizione diventa difficile o pericolosa
  • Rimozione chirurgica completa tentata quando il tumore è confinato e resecabile, sebbene questo sia possibile solo in una minoranza di casi
• Radioterapia
  • Radioterapia a intensità modulata (IMRT) per colpire con precisione il tumore proteggendo i tessuti sani
  • Radioterapia conformazionale tridimensionale (3DRT) per un targeting accurato del tumore
  • Approccio di iperfrazionamento con dosi più piccole somministrate due volte al giorno per migliorare potenzialmente il controllo
  • Dosi totali tipiche che variano da 50 a 60 unità Gray somministrate nell’arco di diverse settimane
  • Radiazione esterna diretta all’area della tiroide e del collo
• Chemioterapia
  • Doxorubicina (Adriamicina), spesso somministrata in dosi settimanali basse durante la radioterapia o in dosi più elevate ogni tre settimane successivamente
  • Cisplatino, utilizzato da solo o in combinazione con doxorubicina
  • Taxani tra cui paclitaxel e docetaxel
  • Chemioradioterapia che combina chemioterapia con radioterapia contemporaneamente
• Terapia mirata
  • Combinazione di dabrafenib più trametinib per tumori con mutazioni BRAF V600E
  • Lenvatinib, un inibitore multi-chinasico approvato in Giappone per tumori tiroidei non resecabili
  • Sorafenib, un altro inibitore multi-chinasico che colpisce molteplici vie di crescita tumorale
  • Selpercatinib (Retevmo) per tumori con alterazioni del gene RET
  • Larotrectinib (Vitrakvi) o entrectinib (Rozlytrek) per rare fusioni del gene NTRK
  • Everolimus per tumori con mutazioni della via PI3K/mTOR
• Immunoterapia
  • Pembrolizumab (Keytruda), un inibitore del checkpoint PD-1
  • Spartalizumab, un altro bloccante della via PD-1, in particolare per tumori positivi a PD-L1
  • Approcci combinati che abbinano l’immunoterapia a farmaci di terapia mirata
• Cure palliative
  • Gestione del dolore e dei sintomi in tutte le fasi del trattamento
  • Supporto nutrizionale attraverso sondini per l’alimentazione quando necessario
  • Gestione delle vie aeree inclusa la tracheostomia se la respirazione diventa compromessa
  • Supporto psicosociale e spirituale per pazienti e famiglie
  • Cure hospice per pazienti che rifiutano trattamenti che prolungano la vita o quando la malattia progredisce nonostante la terapia