Il cancro a piccole cellule polmonare è una delle forme più aggressive di tumore al polmone, che richiede un’azione rapida e cure specialistiche. Comprendere le terapie disponibili—sia quelle standard che quelle sperimentali—può aiutare i pazienti e le loro famiglie a prendere decisioni informate durante questo periodo difficile.

Come il trattamento aiuta a gestire il cancro a piccole cellule polmonare

Il trattamento del cancro a piccole cellule polmonare si concentra su diversi obiettivi importanti. Lo scopo principale è controllare la rapida crescita e diffusione delle cellule tumorali, il che è particolarmente critico perché questo tipo di tumore polmonare cresce e si diffonde più velocemente della maggior parte degli altri tumori polmonari. I medici lavorano anche per alleviare sintomi come tosse persistente, dolore toracico e difficoltà respiratorie, che possono influenzare significativamente la vita quotidiana e il comfort generale^[1].

Quando il cancro viene rilevato in uno stadio precoce—il che accade solo in una piccola percentuale di casi—gli operatori sanitari potrebbero essere in grado di curare alcuni pazienti attraverso un trattamento aggressivo. Per coloro che ricevono una diagnosi in stadi più avanzati, il trattamento può prolungare la vita e mantenere la qualità di vita il più a lungo possibile. L’approccio specifico dipende da quanto il cancro si è diffuso, dallo stato di salute generale e dal livello di forma fisica del paziente, e dalle sue preferenze personali riguardo al trattamento^[2].

Il cancro a piccole cellule polmonare è tipicamente classificato in due stadi che guidano le decisioni terapeutiche. La malattia in stadio limitato significa che il cancro è confinato a un polmone e possibilmente ai linfonodi vicini all’interno dell’area toracica. La malattia in stadio esteso indica che il cancro si è diffuso oltre un polmone ad altre parti del corpo, come il polmone opposto, linfonodi distanti, ossa, cervello, fegato o ghiandole surrenali. Sfortunatamente, circa il 60%-85% dei pazienti ha già una malattia in stadio esteso quando viene diagnosticata per la prima volta, il che rende il trattamento più impegnativo^[2][6].

Il team medico che tratta il cancro a piccole cellule polmonare di solito include specialisti di diversi settori. Un team multidisciplinare è tipicamente composto da pneumologi, specialisti chirurgici, oncologi medici che prescrivono farmaci antitumorali, oncologi radioterapisti che pianificano i trattamenti radioterapici, patologi che esaminano campioni di tessuto, radiologi che interpretano le scansioni, infermieri specializzati, dietologi e spesso esperti di cure palliative. Questo approccio di team garantisce che ogni aspetto dell’assistenza al paziente venga affrontato^[15].

Approcci terapeutici standard

Il fondamento del trattamento del cancro a piccole cellule polmonare è la chemioterapia, che utilizza farmaci potenti per uccidere le cellule tumorali che si dividono rapidamente in tutto il corpo. Il cancro a piccole cellule polmonare risponde particolarmente bene alla chemioterapia inizialmente, motivo per cui costituisce la base del trattamento sia per la malattia in stadio limitato che per quella in stadio esteso. La combinazione più comunemente utilizzata consiste in due farmaci: cisplatino o carboplatino associato a etoposide. Questa combinazione è più efficace dell’uso di un singolo farmaco da solo^[10][18].

Questi farmaci chemioterapici funzionano interferendo con la capacità delle cellule tumorali di crescere e dividersi. Cisplatino e carboplatino sono farmaci a base di platino che danneggiano il DNA all’interno delle cellule tumorali, impedendo loro di moltiplicarsi. L’etoposide funziona bloccando un enzima di cui le cellule tumorali hanno bisogno per dividersi. Quando usati insieme, questi farmaci attaccano le cellule tumorali attraverso meccanismi diversi, rendendo il trattamento più efficace^[18].

Il trattamento standard prevede tipicamente cicli multipli di chemioterapia somministrati nell’arco di diverse settimane o mesi. La durata esatta dipende da quanto bene il cancro risponde e da come il paziente tollera il trattamento. Per i pazienti che sono in cattive condizioni di salute o hanno altre condizioni mediche, i medici possono prescrivere dosi più basse di chemioterapia. Alcuni pazienti che non possono tollerare la terapia di combinazione possono ricevere etoposide da solo come compressa presa per bocca^[18].

La radioterapia è un’altra componente critica del trattamento standard, specialmente per la malattia in stadio limitato. La maggior parte delle persone con cancro a piccole cellule polmonare riceve radioterapia in qualche momento durante il loro trattamento. Questa terapia utilizza raggi ad alta energia per colpire e distruggere le cellule tumorali in aree specifiche del corpo. La radioterapia a fasci esterni è il tipo più comune, in cui una macchina dirige le radiazioni al tumore e ai linfonodi circostanti nel torace^[18].

Diverse forme avanzate di radioterapia sono utilizzate per il cancro a piccole cellule polmonare. La radioterapia conformazionale tridimensionale (3D-CRT) utilizza l’imaging tridimensionale per modellare i fasci di radiazioni precisamente sui contorni del tumore, minimizzando i danni ai tessuti sani vicini. La radioterapia a intensità modulata (IMRT) è ancora più precisa, variando l’intensità dei fasci di radiazione per colpire il tumore proteggendo al contempo gli organi circostanti. La radioterapia corporea stereotassica (SBRT) fornisce dosi molto elevate di radiazioni a tumori piccoli in un numero minore di sessioni di trattamento. Queste tecniche aiutano a ridurre gli effetti collaterali mantenendo l’efficacia del trattamento^[18].

Per il cancro a piccole cellule polmonare in stadio limitato, i medici spesso combinano chemioterapia e radioterapia simultaneamente in un approccio chiamato chemioradioterapia. Questo trattamento combinato è più efficace che somministrare le terapie una dopo l’altra. Tuttavia, la chemioradioterapia viene offerta solo ai pazienti che sono abbastanza sani da tollerare entrambi i trattamenti contemporaneamente, poiché può essere più impegnativo per il corpo^[18][15].

Un trattamento preventivo importante è l’irradiazione cranica profilattica (PCI), che significa radiazioni preventive al cervello. Il cancro a piccole cellule polmonare ha un’elevata tendenza a diffondersi al cervello, anche quando non ci sono segni di metastasi cerebrali. Per i pazienti il cui cancro ha risposto bene alla chemioterapia e alla radioterapia iniziali, la PCI può aiutare a prevenire lo sviluppo di metastasi cerebrali e può migliorare la sopravvivenza complessiva. Questo trattamento comporta radiazioni esterne a fasci somministrate a tutto il cervello. Tuttavia, non viene offerto ai pazienti il cui cancro non ha risposto bene alla chemioterapia^[18][6].

L’immunoterapia è stata recentemente aggiunta alle opzioni di trattamento standard per il cancro a piccole cellule polmonare in stadio esteso. I farmaci immunoterapici aiutano il sistema immunitario del corpo a riconoscere e attaccare le cellule tumorali. I farmaci immunoterapici più comunemente utilizzati per il cancro a piccole cellule polmonare sono gli anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1. Questi farmaci bloccano le proteine che impediscono al sistema immunitario di attaccare le cellule tumorali. Quando combinati con la chemioterapia standard (etoposide più cisplatino o carboplatino) come trattamento di prima linea, l’immunoterapia ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza complessiva, anche se il beneficio è modesto rispetto alla sola chemioterapia^[2][10].

Per i pazienti diagnosticati con malattia in stadio molto precoce—il che è raro—la chirurgia può essere un’opzione. La chirurgia comporta tipicamente la rimozione della parte interessata del polmone, come una lobectomia (rimozione di un lobo del polmone). Tuttavia, la chirurgia viene considerata solo quando il cancro viene trovato come una piccola macchia che non si è diffusa ai linfonodi o all’esterno del polmone, e solo se il paziente è abbastanza sano per un intervento chirurgico importante. Dopo l’intervento, i pazienti di solito ricevono chemioterapia per distruggere eventuali cellule tumorali rimanenti^[18][15].

Le terapie endobronchiali sono procedure eseguite attraverso un broncoscopio (un tubo sottile inserito nelle vie aeree) per rimuovere ostruzioni causate da tumori all’interno del polmone. Questi trattamenti aiutano ad alleviare sintomi come difficoltà respiratorie, dolore o tosse con sangue. Possono essere utilizzati quando i pazienti non possono sottoporsi a chirurgia o radioterapia, o quando è necessario un rapido sollievo dei sintomi^[18].

Quando il cancro a piccole cellule polmonare si ripresenta dopo il trattamento iniziale—il che purtroppo accade nella maggior parte dei casi—sono disponibili ulteriori opzioni di trattamento. La scelta dipende da quanto tempo è trascorso dalla fine del trattamento iniziale. Se il cancro si ripresenta più di sei mesi dopo aver completato la chemioterapia iniziale, i medici possono provare di nuovo gli stessi farmaci. Se si ripresenta prima, possono essere utilizzati farmaci chemioterapici diversi come la lurbinectedina. La lurbinectedina è un farmaco più recente che è stato approvato per il cancro a piccole cellule polmonare che non risponde o smette di rispondere alla chemioterapia a base di platino^[18].

Effetti collaterali del trattamento standard

Gli effetti collaterali della chemioterapia si verificano perché questi farmaci colpiscono tutte le cellule che si dividono rapidamente, non solo le cellule tumorali. Gli effetti collaterali comuni includono affaticamento, nausea e vomito, perdita di appetito, perdita di capelli, aumento del rischio di infezioni dovuto a bassi livelli di globuli bianchi, anemia (bassi livelli di globuli rossi che causano stanchezza) e aumento del rischio di sanguinamento dovuto a bassi livelli di piastrine. La maggior parte di questi effetti collaterali è temporanea e può essere gestita con farmaci di supporto. I medici monitorano attentamente i conteggi del sangue durante il trattamento e possono regolare le dosi o ritardare i cicli di trattamento se necessario^[10].

Gli effetti collaterali della radioterapia dipendono da quale area del corpo viene trattata. Quando le radiazioni sono dirette al torace, gli effetti collaterali comuni includono irritazione cutanea nell’area trattata (simile a una scottatura solare), affaticamento, difficoltà a deglutire (se l’esofago si trova nel campo di radiazione) e mancanza di respiro. Questi effetti collaterali di solito migliorano dopo la fine del trattamento. L’irradiazione cranica profilattica può causare affaticamento, perdita di capelli e talvolta cambiamenti cognitivi o problemi di memoria^[6].

L’immunoterapia può causare effetti collaterali unici chiamati eventi avversi correlati al sistema immunitario. Questi si verificano quando il sistema immunitario attivato attacca tessuti e organi normali. Le aree comuni colpite includono l’intestino (causando diarrea o colite), la pelle (causando eruzioni cutanee), il fegato (causando elevati enzimi epatici), i polmoni (causando infiammazione) e le ghiandole endocrine (influenzando la produzione di ormoni). Questi effetti collaterali possono solitamente essere gestiti con farmaci che sopprimono la risposta immunitaria, come i corticosteroidi^[10].

Terapie innovative nelle sperimentazioni cliniche

Poiché il cancro a piccole cellule polmonare rimane difficile da trattare e spesso sviluppa resistenza alle terapie standard, i ricercatori stanno testando attivamente nuovi approcci terapeutici nelle sperimentazioni cliniche. Questi studi offrono speranza per risultati migliori e rappresentano i progressi più significativi nel trattamento del cancro a piccole cellule polmonare degli ultimi decenni^[7].

Un’area promettente di ricerca riguarda gli inibitori diretti delle cicline, una classe completamente nuova di farmaci. Gli scienziati hanno scoperto che le cellule del cancro a piccole cellule polmonare hanno un meccanismo di controllo qualità disabilitato chiamato checkpoint G1/S, che normalmente impedisce alle cellule danneggiate di dividersi. Un farmaco che inibisce direttamente le cicline—proteine che controllano la divisione cellulare—provoca la morte cellulare specificamente nelle cellule con questo checkpoint disabilitato. Ciò significa che il farmaco può uccidere le cellule tumorali lasciando intatte le cellule normali. I ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute hanno fornito le prove scientifiche per supportare il test di questo approccio negli esseri umani, e una sperimentazione clinica di Fase 1 è ora aperta a livello nazionale per pazienti con cancro a piccole cellule polmonare, cancro al seno triplo negativo e altri tumori^[16].

Questo rappresenta una svolta importante perché è il primo farmaco di grado clinico a inibire direttamente le cicline nel ciclo cellulare. La ricerca ha rivelato un meccanismo di morte cellulare in due fasi che si verifica specificamente nelle cellule tumorali ma non nelle cellule normali, rendendolo una terapia potenzialmente più sicura e mirata^[16].

I coniugati anticorpo-farmaco (ADC) sono un altro approccio innovativo testato nelle sperimentazioni cliniche. Si tratta di molecole complesse che combinano un anticorpo monoclonale (che colpisce proteine specifiche sulle cellule tumorali) con un potente farmaco chemioterapico. L’anticorpo agisce come un missile guidato, consegnando la chemioterapia tossica direttamente alle cellule tumorali risparmiando le cellule normali. Un farmaco del genere chiamato lurbinectedina (Zepzelca) è già stato approvato per l’uso in pazienti il cui cancro a piccole cellule polmonare non risponde o smette di rispondere al trattamento a base di cisplatino. Altri ADC sono in fase di valutazione in varie fasi delle sperimentazioni cliniche^[18][13].

I ricercatori stanno esplorando diverse combinazioni di farmaci immunoterapici per superare il beneficio limitato osservato quando l’immunoterapia viene utilizzata da sola. Alcune sperimentazioni cliniche stanno testando combinazioni di inibitori dei checkpoint che colpiscono contemporaneamente diverse vie immunitarie, come combinare farmaci anti-PD-1 o anti-PD-L1 con anticorpi anti-CTLA-4. Altri studi stanno investigando l’aggiunta dell’immunoterapia al trattamento di mantenimento dopo la chemioterapia iniziale^[13].

La comprensione dei sottotipi molecolari del cancro a piccole cellule polmonare sta aprendo nuove strade per la terapia mirata. Gli scienziati hanno identificato che il cancro a piccole cellule polmonare non è una singola malattia ma include diversi sottotipi molecolari basati su quali geni sono attivi nelle cellule tumorali. Questi sottotipi rispondono in modo diverso a vari trattamenti. Le sperimentazioni cliniche stanno ora testando farmaci che colpiscono caratteristiche specifiche di ciascun sottotipo. Per esempio, alcuni sottotipi mostrano vulnerabilità ai farmaci che colpiscono la proteina DLL3, mentre altri possono rispondere meglio ai farmaci che colpiscono la via di segnalazione Notch o fattori di trascrizione specifici^[13].

Una sfida nel trattamento del cancro a piccole cellule polmonare è la plasticità del lignaggio, che significa che le cellule tumorali possono cambiare le loro caratteristiche per diventare resistenti al trattamento. I ricercatori stanno studiando farmaci che prevengono questa trasformazione o che possono colpire le cellule tumorali anche dopo che sono cambiate. Questo rappresenta un’area all’avanguardia della ricerca sul cancro a piccole cellule polmonare^[13].

Gli inibitori PARP sono farmaci che bloccano un enzima chiamato PARP, che aiuta a riparare il DNA danneggiato nelle cellule. Le cellule tumorali con certe caratteristiche genetiche dipendono fortemente dal PARP per la sopravvivenza, rendendole vulnerabili agli inibitori PARP. Le sperimentazioni cliniche stanno testando se gli inibitori PARP, da soli o in combinazione con chemioterapia o immunoterapia, possono beneficiare i pazienti con cancro a piccole cellule polmonare^[13].

Gli scienziati stanno anche investigando farmaci che colpiscono l’approvvigionamento di sangue del tumore, una strategia chiamata terapia anti-angiogenica. I tumori hanno bisogno di vasi sanguigni per crescere e diffondersi. I farmaci che prevengono la formazione di nuovi vasi sanguigni o distruggono i vasi sanguigni tumorali esistenti possono rallentare la crescita del cancro. Questi farmaci vengono testati in combinazione con la chemioterapia nelle sperimentazioni cliniche per il cancro a piccole cellule polmonare^[13].

Fasi delle sperimentazioni cliniche e cosa significano

Le sperimentazioni cliniche progrediscono attraverso diverse fasi, ciascuna progettata per rispondere a domande specifiche. Le sperimentazioni di Fase I sono i primi studi sugli esseri umani e si concentrano principalmente sulla sicurezza. I ricercatori determinano la dose appropriata, identificano gli effetti collaterali e osservano come il farmaco si comporta nel corpo. Le sperimentazioni di Fase I coinvolgono tipicamente un piccolo numero di pazienti, spesso quelli il cui cancro non ha risposto ai trattamenti standard^[6].

Una volta che un farmaco è ritenuto sicuro, passa alle sperimentazioni di Fase II, che valutano se il farmaco funziona effettivamente contro il cancro. I ricercatori cercano evidenze di riduzione del tumore, rallentamento della progressione della malattia o miglioramento dei sintomi. Le sperimentazioni di Fase II coinvolgono più pazienti rispetto alla Fase I e forniscono importanti prove preliminari di efficacia. Molte delle terapie molecolari mirate e delle nuove combinazioni di farmaci per il cancro a piccole cellule polmonare sono attualmente in fase di test di Fase II^[6].

Le sperimentazioni di Fase III confrontano il nuovo trattamento direttamente con il trattamento standard attuale per determinare se è migliore, uguale o non altrettanto buono. Si tratta di studi di grandi dimensioni che coinvolgono centinaia o talvolta migliaia di pazienti in più centri medici, spesso in diversi paesi. La combinazione di immunoterapia con chemioterapia per il cancro a piccole cellule polmonare in stadio esteso è passata attraverso sperimentazioni di Fase III prima di diventare un trattamento standard approvato. I risultati delle sperimentazioni di Fase III forniscono le prove più forti per cambiare le linee guida di trattamento^[6].

Partecipare alle sperimentazioni cliniche

I pazienti possono essere idonei a partecipare a sperimentazioni cliniche in varie fasi della loro malattia. I criteri di idoneità includono tipicamente fattori come lo stadio del cancro, i trattamenti precedenti ricevuti, lo stato di salute generale e le caratteristiche specifiche del tumore. Le sperimentazioni cliniche sono condotte in importanti centri oncologici e istituzioni mediche accademiche negli Stati Uniti, in Europa e in altre regioni del mondo. Alcune sperimentazioni sono disponibili anche attraverso centri oncologici comunitari che collaborano con reti di ricerca^[6].

Partecipare a una sperimentazione clinica offre diversi potenziali benefici. I pazienti ottengono accesso a nuovi trattamenti prima che diventino ampiamente disponibili, ricevono un monitoraggio e cure ravvicinate da team medici esperti e contribuiscono al progresso delle conoscenze mediche che possono aiutare i pazienti futuri. Tuttavia, le sperimentazioni cliniche comportano anche alcune incertezze, poiché il nuovo trattamento potrebbe non funzionare meglio del trattamento standard e potrebbe avere effetti collaterali sconosciuti. I pazienti dovrebbero discutere i potenziali benefici e rischi con il loro oncologo per prendere una decisione informata^[6].

Metodi di trattamento più comuni

• Chemioterapia
  • La combinazione di cisplatino o carboplatino con etoposide è il trattamento standard di prima linea sia per la malattia in stadio limitato che per quella in stadio esteso
  • Funziona danneggiando il DNA delle cellule tumorali e bloccando gli enzimi necessari per la divisione cellulare
  • Somministrata in cicli multipli nell’arco di settimane o mesi
  • La lurbinectedina può essere utilizzata per la malattia che non risponde alla chemioterapia a base di platino
  • Possono essere somministrate dosi più basse ai pazienti in cattive condizioni di salute
  • L’etoposide da solo può essere somministrato come compressa orale per i pazienti che non possono tollerare la terapia di combinazione
• Radioterapia
  • La radioterapia a fasci esterni dirige raggi ad alta energia sui tumori nel torace
  • La radioterapia conformazionale tridimensionale (3D-CRT) modella i fasci di radiazione per adattarsi ai contorni del tumore
  • La radioterapia a intensità modulata (IMRT) varia l’intensità delle radiazioni per una maggiore precisione
  • La radioterapia corporea stereotassica (SBRT) fornisce dosi elevate in meno sessioni per tumori piccoli
  • L’irradiazione cranica profilattica (PCI) previene le metastasi cerebrali nei pazienti che rispondono bene al trattamento iniziale
• Chemioradioterapia
  • Somministrazione simultanea di chemioterapia e radioterapia per la malattia in stadio limitato
  • Più efficace del trattamento sequenziale ma richiede una buona salute generale per essere tollerata
  • Combina gli effetti sistemici della chemioterapia con gli effetti mirati della radioterapia
• Immunoterapia
  • Anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1 combinati con chemioterapia per la malattia in stadio esteso
  • Aiuta il sistema immunitario a riconoscere e attaccare le cellule tumorali
  • Migliora la sopravvivenza complessiva quando aggiunta alla chemioterapia standard, anche se il beneficio è modesto
  • Può causare effetti collaterali correlati al sistema immunitario che colpiscono vari organi
• Chirurgia
  • Raramente utilizzata ma può essere un’opzione per la malattia in stadio molto precoce trovata come piccoli noduli
  • La lobectomia (rimozione del lobo polmonare) è l’approccio chirurgico più comune
  • Considerata solo quando il cancro non si è diffuso ai linfonodi e il paziente è abbastanza sano per un intervento chirurgico importante
  • Di solito seguita da chemioterapia per eliminare eventuali cellule tumorali rimanenti
• Terapie endobronchiali
  • Procedure per rimuovere ostruzioni tumorali all’interno delle vie aeree
  • Aiutano ad alleviare sintomi come difficoltà respiratorie, dolore e tosse con sangue
  • Utilizzate quando la chirurgia o la radioterapia non sono possibili o quando è necessario un rapido sollievo dei sintomi
• Terapie innovative nelle sperimentazioni cliniche
  • Gli inibitori diretti delle cicline colpiscono le cellule tumorali con checkpoint G1/S disabilitato (sperimentazioni di Fase I)
  • I coniugati anticorpo-farmaco consegnano la chemioterapia direttamente alle cellule tumorali
  • Gli inibitori PARP bloccano la riparazione del DNA nelle cellule tumorali
  • Terapie molecolari mirate per sottotipi specifici di cancro a piccole cellule polmonare
  • Strategie di immunoterapia combinata che utilizzano più inibitori dei checkpoint
  • Farmaci anti-angiogenici che colpiscono i vasi sanguigni del tumore