La comprensione dell’amiloidosi neuropatica ereditaria inizia con una diagnosi corretta, un processo che può essere difficile a causa della varietà dei sintomi e della loro somiglianza con altre condizioni. La diagnosi precoce attraverso test specifici e un attento monitoraggio può aiutare a guidare le decisioni terapeutiche e migliorare la gestione di questo disturbo genetico progressivo.

Introduzione: Chi Dovrebbe Sottoporsi alla Diagnostica

L’amiloidosi neuropatica ereditaria, conosciuta anche come amiloidosi ereditaria da transtiretina o amiloidosi ATTRv, è una condizione genetica rara che spesso richiede anni per essere diagnosticata correttamente. Il percorso verso la diagnosi può essere lungo e frustrante, con molti pazienti che visitano diversi medici prima di ricevere la risposta giusta. Capire quando cercare test diagnostici può fare una differenza significativa nella rapidità con cui una persona riceve le cure appropriate.^[8]

Le persone che dovrebbero considerare di sottoporsi alla diagnostica per questa condizione includono coloro che manifestano sintomi insoliti come intorpidimento o formicolio ai piedi e alle mani, perdita di peso inspiegabile, problemi digestivi come diarrea cronica o stitichezza, o episodi di vertigini quando si alzano in piedi. Questi sintomi potrebbero sembrare inizialmente non correlati, ma possono essere segnali precoci di danno nervoso causato da depositi di proteine anomale che si accumulano nel corpo. Se notate questi sintomi svilupparsi gradualmente e senza un’altra causa chiara, è importante discuterne con il vostro medico.^[1]

La storia familiare gioca un ruolo cruciale nel determinare chi dovrebbe essere testato. Poiché questa forma di amiloidosi è ereditaria, chiunque abbia un parente di sangue diagnosticato con amiloidosi ATTRv dovrebbe considerare seriamente i test genetici e il monitoraggio regolare. La condizione segue un pattern autosomico dominante, il che significa che se un genitore porta la mutazione genetica, c’è una probabilità del 50 percento che il figlio la erediti. Tuttavia, non tutti coloro che ereditano la mutazione svilupperanno sintomi, rendendo i programmi di monitoraggio particolarmente preziosi.^[3]

Nelle aree dove questa malattia è più comune, come il Portogallo, il Giappone, la Svezia e parti del Brasile, sono spesso attivi programmi di screening per i familiari delle persone colpite. Questi programmi aiutano a identificare le persone che portano la mutazione genetica prima che sviluppino sintomi, consentendo un intervento più precoce. Negli Stati Uniti, gli afroamericani dovrebbero essere particolarmente consapevoli di questa condizione, poiché alcune varianti genetiche che causano l’amiloidosi ereditaria sono più comuni nelle persone di origine africana.^[6]

Le persone che manifestano la sindrome del tunnel carpale in entrambe le mani contemporaneamente, in particolare a un’età più giovane del solito, dovrebbero anche considerare i test per l’amiloidosi ereditaria. Sebbene la sindrome del tunnel carpale sia comune e solitamente non correlata all’amiloidosi, quando appare in entrambe le mani simultaneamente o è accompagnata da altri sintomi inspiegabili, può essere un segnale d’allarme precoce di depositi proteici che colpiscono i nervi.^[15]

Chiunque manifesti problemi cardiaci come inspiegabile ispessimento della parete cardiaca, battiti cardiaci irregolari o sintomi di insufficienza cardiaca senza i tipici fattori di rischio dovrebbe anche essere valutato. Talvolta la forma cardiaca dell’amiloidosi ereditaria può essere la prima presentazione della malattia, in particolare in alcune varianti genetiche. I sintomi cardiaci combinati con qualsiasi grado di problemi nervosi dovrebbero indurre a considerare i test per l’amiloidosi.^[5]

Metodi Diagnostici per Identificare la Malattia

Diagnosticare l’amiloidosi neuropatica ereditaria comporta molteplici passaggi e diversi tipi di test. Il processo inizia tipicamente quando un medico sospetta la condizione in base ai sintomi e alla storia medica. Confermare la diagnosi richiede di trovare evidenza di depositi amiloidi nel corpo e identificare una mutazione genetica nel gene TTR, che fornisce le istruzioni per produrre la proteina transtiretina.^[1]

Una delle procedure diagnostiche iniziali più comuni è la biopsia tissutale. Questo comporta il prelievo di un piccolo campione di tessuto dal corpo da esaminare al microscopio per la presenza di depositi amiloidi. La posizione della biopsia dipende da quale parte del corpo mostra sintomi. Una biopsia del tessuto adiposo addominale viene utilizzata frequentemente perché è relativamente semplice e minimamente invasiva. Durante questa procedura, un medico rimuove una piccola quantità di tessuto adiposo dall’addome attraverso un ago. Questo campione viene poi esaminato per vedere se sono presenti depositi proteici anomali.^[9]

Altri tessuti che possono essere biopsiati includono il tratto gastrointestinale, in particolare se qualcuno sta sperimentando sintomi digestivi. Una biopsia può essere prelevata durante un’endoscopia o colonscopia. In alcuni casi, possono essere necessarie biopsie della pelle, dei nervi, dei reni o del cuore per confermare il coinvolgimento degli organi e identificare i depositi amiloidi. Ogni tipo di biopsia fornisce informazioni preziose su dove l’amiloide si è accumulato nel corpo.^[15]

Dopo che l’amiloide viene trovato in un campione di tessuto, i medici devono determinare quale tipo di proteina sta formando i depositi amiloidi. Questo è fondamentale perché proteine diverse causano diversi tipi di amiloidosi, e ogni tipo richiede un trattamento diverso. Due tecniche di laboratorio principali vengono utilizzate per questo scopo: l’immunoistochimica e la spettrometria di massa. L’immunoistochimica utilizza anticorpi speciali per identificare la proteina specifica, mentre la spettrometria di massa è una tecnica più avanzata che può identificare con precisione la composizione proteica dei depositi amiloidi. Questi test aiutano a distinguere l’amiloidosi ereditaria da transtiretina da altre forme come l’amiloidosi AL, che è causata da una proteina diversa.^[9]

I test genetici sono essenziali per confermare la diagnosi di amiloidosi ereditaria. Un semplice esame del sangue può identificare se qualcuno ha una mutazione nel gene TTR. Ci sono più di 120 diverse mutazioni conosciute in questo gene, e ognuna può causare modelli leggermente diversi di malattia. Il test genetico specificherà quale variante porta una persona, il che aiuta i medici a prevedere come potrebbe progredire la malattia e quali organi sono più probabili di essere colpiti. Per esempio, la variante V30M si trova comunemente in Portogallo, Giappone e Svezia e tipicamente causa sintomi relativi al danno nervoso, mentre la variante V122I è più comune negli afroamericani e spesso colpisce il cuore.^[7]

Gli esami del sangue vengono anche utilizzati per controllare la salute generale e la funzione degli organi. I medici ordinano tipicamente test per misurare la funzione renale, gli enzimi epatici, gli ormoni tiroidei e varie proteine nel sangue. Questi test aiutano a valutare se gli organi stanno subendo danni dai depositi amiloidi. Gli esami del sangue possono anche rivelare anemia o altre anomalie che potrebbero accompagnare la malattia.^[8]

I test neurologici svolgono un ruolo cruciale nella valutazione dell’entità del danno nervoso. I medici eseguono esami fisici dettagliati per controllare la sensibilità, la forza muscolare, i riflessi e la coordinazione. Gli studi di conduzione nervosa e l’elettromiografia (EMG) misurano quanto bene funzionano i nervi e i muscoli. In questi test, piccoli elettrodi vengono posizionati sulla pelle e vengono utilizzati segnali elettrici lievi per misurare i segnali nervosi. Questi test possono mostrare se i nervi sono danneggiati e aiutare a distinguere questa condizione da altri tipi di neuropatia.^[4]

I test per la disfunzione autonomica sono importanti perché l’amiloidosi ereditaria colpisce spesso i nervi che controllano le funzioni corporee automatiche. I test potrebbero includere la misurazione della pressione sanguigna quando si è sdraiati e poi in piedi per verificare cali anormali della pressione sanguigna. Altri test possono valutare i modelli di sudorazione, la variabilità della frequenza cardiaca e la funzione digestiva. Questi test aiutano i medici a capire quanto gravemente è colpito il sistema nervoso autonomo.^[14]

La valutazione cardiaca è essenziale nel processo diagnostico. Un ecocardiogramma utilizza onde sonore per creare immagini del cuore e può mostrare se la parete cardiaca si è ispessita o se il cuore non sta pompando efficacemente. Un elettrocardiogramma (ECG o EKG) registra l’attività elettrica del cuore e può rilevare ritmi anomali o problemi di conduzione. Questi sono risultati comuni nelle persone con amiloidosi cardiaca.^[6]

Le tecniche di imaging avanzate possono aiutare a identificare i depositi amiloidi nel cuore senza richiedere una biopsia. La risonanza magnetica cardiaca può mostrare modelli caratteristici nel muscolo cardiaco che suggeriscono depositi amiloidi. Inoltre, scansioni specializzate di medicina nucleare utilizzando traccianti radioattivi specifici possono rilevare depositi amiloidi da transtiretina nel cuore. Queste scansioni sono diventate sempre più preziose perché possono aiutare a distinguere l’amiloidosi ATTR dall’amiloidosi AL senza necessitare di una biopsia cardiaca.^[9]

Gli esami oculistici fanno anche parte della valutazione diagnostica. L’amiloidosi ereditaria può colpire gli occhi in diversi modi, causando problemi come l’opacità vitreale (annebbiamento del gel all’interno dell’occhio), occhi secchi, glaucoma o cambiamenti nelle pupille. Un oculista può eseguire esami specializzati per verificare questi problemi e documentare l’entità del coinvolgimento oculare.^[1]

I test della funzione renale includono sia analisi del sangue che delle urine. Gli esami del sangue misurano i livelli di creatinina e altre sostanze che indicano quanto bene i reni stanno filtrando i rifiuti. I test delle urine possono rilevare proteine nelle urine, chiamate proteinuria, che indicano danno renale. La quantità e il tipo di proteina trovata nelle urine possono fornire indizi sulla gravità del coinvolgimento renale.^[8]

Diagnostica per la Qualificazione agli Studi Clinici

Quando una persona con amiloidosi neuropatica ereditaria considera di iscriversi a uno studio clinico per testare nuovi trattamenti, deve sottoporsi a test diagnostici specifici per determinare se si qualifica. Gli studi clinici hanno criteri rigorosi, chiamati criteri di inclusione ed esclusione, che aiutano a garantire che i partecipanti allo studio siano appropriati per il trattamento in fase di test e che i risultati saranno significativi.^[10]

Il primo requisito per la maggior parte degli studi clinici è la conferma genetica documentata di una mutazione del gene TTR. I partecipanti devono avere risultati di esami del sangue che mostrano di essere portatori di una variante patogena nel gene TTR. Il referto del test genetico deve specificare quale mutazione è presente, poiché alcuni studi possono concentrarsi su specifiche varianti genetiche mentre altri accettano qualsiasi mutazione patogena TTR.^[11]

Gli studi richiedono tipicamente evidenza di depositi amiloidi attraverso biopsia. I partecipanti devono aver avuto una biopsia tissutale che ha confermato la presenza di amiloide, e il tipo di proteina deve essere stato identificato come transtiretina attraverso immunoistochimica o spettrometria di massa. Alcuni studi accettano biopsie di diversi anni prima, mentre altri possono richiedere una conferma più recente. La documentazione deve mostrare evidenza chiara che i depositi amiloidi sono presenti e che sono costituiti da proteina transtiretina.^[12]

La valutazione dello stadio della malattia è critica per l’arruolamento nello studio. Gli studi clinici spesso mirano a specifici stadi di progressione della malattia. Molti studi reclutano persone con malattia in stadio iniziale che hanno sintomi relativamente lievi, mentre altri possono concentrarsi su coloro con malattia più avanzata. I ricercatori utilizzano sistemi di punteggio standardizzati per classificare lo stadio della malattia. Un sistema comunemente utilizzato divide la malattia in stadi in base alla capacità di camminare e all’entità della perdita sensoriale. Lo stadio 1 tipicamente significa che la persona può camminare senza assistenza ma ha qualche perdita sensoriale. Lo stadio 2 indica che hanno bisogno di uno o due ausili per camminare, e lo stadio 3 significa che hanno bisogno di una sedia a rotelle o sono costretti a letto.^[8]

La funzione neurologica deve essere attentamente valutata e documentata. Gli studi utilizzano spesso scale di misurazione specifiche per valutare oggettivamente il danno nervoso. Il Neuropathy Impairment Score (NIS) è frequentemente utilizzato, che assegna valori numerici a vari aspetti della funzione nervosa inclusi debolezza muscolare, perdita sensoriale e riflessi. Un altro strumento comunemente utilizzato è il Norfolk Quality of Life Questionnaire per la neuropatia diabetica, che valuta come i sintomi influenzano la vita quotidiana. I punteggi di base su queste scale aiutano a determinare l’idoneità e forniscono un punto di partenza per misurare se il trattamento sperimentale aiuta.^[10]

La valutazione della funzione cardiaca è richiesta per la maggior parte degli studi perché il coinvolgimento cardiaco è comune nell’amiloidosi ereditaria e può influenzare la sicurezza del trattamento. I partecipanti devono tipicamente sottoporsi a un ecocardiogramma per misurare la funzione e la struttura del cuore. Le misurazioni chiave includono quanto sangue il cuore pompa con ogni battito (chiamato frazione di eiezione) e lo spessore delle pareti cardiache. Alcuni studi escludono persone con grave coinvolgimento cardiaco, mentre altri studiano specificamente trattamenti per l’amiloidosi cardiaca. Gli esami del sangue che misurano i marcatori di stress cardiaco chiamati NT-proBNP o BNP sono anche comunemente richiesti.^[12]

I test di laboratorio forniscono informazioni essenziali sulla funzione degli organi e sullo stato di salute generale. Gli esami del sangue includono tipicamente emocromi completi, test della funzione renale (creatinina e velocità di filtrazione glomerulare stimata), test della funzione epatica (ALT, AST, bilirubina) e test della funzione tiroidea. Molti studi hanno valori limite specifici per questi test. Per esempio, la funzione renale deve essere superiore a un certo livello perché la persona possa partecipare in sicurezza. Questi test vengono ripetuti regolarmente durante lo studio per monitorare eventuali problemi.^[11]

I test della funzione autonomica possono essere richiesti per documentare l’entità del coinvolgimento del sistema nervoso autonomo. I test misurano i cambiamenti della pressione sanguigna quando ci si sposta da sdraiati a in piedi, la variabilità della frequenza cardiaca, le risposte di sudorazione e la funzione gastrointestinale. Alcuni studi mirano specificamente a persone con sintomi autonomici significativi, mentre altri possono escludere quelli con grave disfunzione autonomica per motivi di sicurezza.^[14]

La valutazione dello stato nutrizionale è spesso parte dello screening dello studio perché l’amiloidosi ereditaria può causare significativa perdita di peso e malnutrizione. I ricercatori documentano il peso corporeo, l’indice di massa corporea (IMC) e talvolta eseguono valutazioni nutrizionali più dettagliate. Molti studi richiedono che i partecipanti mantengano un certo peso minimo o IMC per essere idonei, poiché la grave malnutrizione può complicare il trattamento e influenzare i risultati dello studio.^[12]

I questionari sulla qualità della vita sono strumenti standard negli studi clinici. I partecipanti completano sondaggi dettagliati su come i sintomi influenzano le loro attività quotidiane, il benessere emotivo e la soddisfazione generale della vita. Questi risultati riportati dai pazienti sono importanti perché catturano aspetti dell’impatto della malattia che i test medici non possono misurare. I questionari comuni utilizzati negli studi sull’amiloidosi includono il Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy questionnaire e varie scale di valutazione funzionale.^[12]

I test di camminata e le misure delle prestazioni fisiche aiutano a valutare oggettivamente la capacità funzionale. Il test del cammino di 6 minuti misura quanto lontano qualcuno può camminare in sei minuti e fornisce informazioni sulla capacità fisica e la resistenza. Possono essere incluse anche misurazioni della forza di presa, test cronometrati di alzata in piedi e valutazioni dell’equilibrio. Queste misure funzionali sono importanti endpoint negli studi clinici perché riflettono capacità del mondo reale che contano per i pazienti.^[20]

La storia dei trattamenti precedenti deve essere accuratamente documentata. Gli studi devono sapere quali trattamenti hanno ricevuto i partecipanti, inclusi eventuali farmaci modificanti la malattia, trapianto di fegato o altri interventi. Alcuni studi richiedono che i partecipanti non abbiano mai ricevuto trattamenti (treatment-naive), mentre altri possono consentire l’arruolamento dopo che le terapie precedenti sono fallite o sono state completate. Anche il tempismo dei trattamenti precedenti è importante, poiché alcuni studi richiedono che passi un certo periodo dopo aver interrotto altri farmaci.^[10]

Possono essere richiesti studi di imaging oltre all’ecocardiografia a seconda dello studio. La risonanza magnetica cardiaca può fornire informazioni dettagliate sulla struttura e funzione del cuore. Le scansioni specializzate di medicina nucleare possono rilevare e quantificare i depositi amiloidi nel cuore. Per gli studi che si concentrano sugli aspetti neurologici, gli studi di conduzione nervosa e l’elettromiografia documentano l’entità di base del danno nervoso.^[20]