L’acidemia metilmalonica è una rara malattia ereditaria che influisce sul modo in cui il corpo elabora determinate proteine e grassi, portando a un pericoloso accumulo di sostanze tossiche che possono causare gravi problemi di salute fin dai primi giorni di vita.

Che cos’è l’Acidemia Metilmalonica?

L’acidemia metilmalonica, conosciuta anche come aciduria metilmalonica o semplicemente MMA, è un gruppo di rare condizioni genetiche che impediscono al corpo di scomporre correttamente determinati componenti delle proteine e dei grassi. Quando si mangiano cibi ricchi di proteine, il corpo lavora intensamente per scomporli in pezzi più piccoli che possono essere utilizzati per produrre energia o favorire la crescita. Nelle persone con MMA, un passaggio cruciale di questo processo non funziona correttamente, causando l’accumulo di una sostanza chiamata acido metilmalonico nel sangue, nelle urine e in altri tessuti del corpo, compreso il cervello.^[1]

Il disturbo si verifica a causa di problemi con un enzima chiamato metilmalonil-CoA mutasi, che normalmente aiuta a convertire certi prodotti di degradazione delle proteine e dei grassi in una forma che il corpo può utilizzare. Senza questo enzima che funziona correttamente, o senza abbastanza vitamina B12 che lo aiuta a funzionare, sostanze dannose si accumulano e possono danneggiare gli organi in tutto il corpo. Il fegato è dove avviene la maggior parte di questa elaborazione, motivo per cui l’MMA è talvolta descritta come un disturbo epatico, anche se colpisce molte altre parti del corpo.^[2]

Gli effetti dell’acidemia metilmalonica possono variare da lievi a potenzialmente mortali, a seconda della gravità della deficienza enzimatica. Alcuni bambini con determinati tipi di MMA rispondono bene agli integratori di vitamina B12, mentre altri hanno forme della malattia che non migliorano con questo trattamento. La condizione si manifesta tipicamente nei primi giorni o mesi di vita, anche se in alcuni casi i sintomi possono non svilupparsi fino a più tardi nell’infanzia o persino nell’adolescenza.^[1]

Quanto è Comune l’Acidemia Metilmalonica?

L’acidemia metilmalonica è considerata una malattia rara, anche se il numero esatto di persone colpite varia significativamente in tutto il mondo. In generale, si stima che la condizione si verifichi in circa una ogni 25.000-48.000 nascite, anche se alcuni esperti ritengono che il numero reale possa essere più alto perché molti casi potrebbero passare inosservati, specialmente quando i neonati muoiono poco dopo la nascita prima che possa essere fatta una diagnosi.^[1][3]

La frequenza dell’MMA differisce notevolmente a seconda della posizione geografica e del background etnico. Un’analisi recente ha rilevato che i tassi variano da circa 0,79 per 100.000 neonati nei paesi dell’Asia-Pacifico a 6,04 per 100.000 nella regione del Medio Oriente e Nord Africa. In Europa, le stime suggeriscono circa un caso ogni 50.000 nascite, mentre alcune popolazioni possono avere tassi più elevati a causa di fattori genetici specifici o modelli di ereditarietà all’interno delle comunità.^[11][12]

La malattia colpisce maschi e femmine in egual misura, poiché segue quello che viene chiamato un modello di ereditarietà autosomica recessiva. Questo significa che entrambi i genitori devono portare una copia del gene difettoso affinché il loro bambino sviluppi la condizione. Con l’introduzione di programmi di screening neonatale allargato in molti paesi, vengono identificati più casi precocemente, prima che compaiano i sintomi, il che consente di iniziare il trattamento prima.^[8]

Quali Sono le Cause dell’Acidemia Metilmalonica?

L’acidemia metilmalonica è causata da alterazioni, chiamate mutazioni, in geni specifici che forniscono istruzioni per produrre proteine di cui il corpo ha bisogno. Queste mutazioni sono ereditate dai genitori, il che significa che vengono trasmesse attraverso le famiglie. Perché un bambino sviluppi l’MMA, deve ereditare una copia difettosa del gene sia dalla madre che dal padre. I genitori che portano ciascuno una copia del gene mutato sono chiamati portatori e tipicamente non mostrano alcun sintomo.^[2][8]

Le persone con acidemia metilmalonica possono essere divise in diversi gruppi in base a cosa sta causando il malfunzionamento del loro enzima. Il tipo più comune è chiamato MMA isolata, dove sono elevati solo i livelli di acido metilmalonico. Questa forma è causata da mutazioni nei geni chiamati MUT, MMAA o MMAB. Circa la metà di tutte le persone con MMA isolata ha mutazioni nel gene MUT, che fornisce istruzioni per produrre l’enzima metilmalonil-CoA mutasi stesso. Quando questo gene è difettoso, l’enzima o non si forma correttamente o non viene prodotto in quantità sufficienti.^[1][3]

Un altro gruppo di persone con MMA ha difetti combinati in cui sia l’acido metilmalonico che un’altra sostanza chiamata omocisteina si accumulano nel corpo. Questi casi sono causati da problemi nel modo in cui il corpo elabora la vitamina B12, chiamata anche cobalamina. I geni responsabili includono cblA, cblB, cblC, cblD, cblE, cblF, cblG, cblH e cblJ. La vitamina B12 agisce come una molecola helper, o cofattore, che consente all’enzima metilmalonil-CoA mutasi di svolgere il suo compito. Quando il corpo non può convertire correttamente la vitamina B12 nella forma attiva necessaria all’enzima, l’acido metilmalonico si accumula anche se l’enzima stesso potrebbe essere normale.^[3][13]

Le mutazioni genetiche specifiche identificate nel gene MUT, che è stato mappato in una posizione sul cromosoma 6, possono assumere molte forme. Possono esserci delezioni in cui mancano pezzi del gene, inserzioni in cui viene aggiunto materiale genetico extra, o mutazioni missenso in cui viene cambiato un singolo componente del gene. Alcune mutazioni portano all’assenza completa di attività enzimatica (chiamato tipo mut0), mentre altre portano a un’attività enzimatica ridotta ma ancora presente (chiamato tipo mut-). La gravità dei sintomi dipende spesso dal tipo di mutazione che una persona ha.^[3][13]

Vale la pena notare che mentre l’MMA è un disturbo genetico, non tutti i casi di accumulo di acido metilmalonico sono dovuti a mutazioni ereditarie. La carenza di vitamina B12 dovuta a mancanza alimentare o problemi di assorbimento può anche causare l’accumulo di acido metilmalonico nel corpo, ma questi casi non sono considerati vera acidemia metilmalonica poiché non sono causati da difetti genetici e di solito possono essere corretti affrontando la carenza vitaminica sottostante.^[1]

Fattori di Rischio per l’Acidemia Metilmalonica

Il principale fattore di rischio per sviluppare l’acidemia metilmalonica è avere genitori che entrambi portano una mutazione in uno dei geni associati alla condizione. Quando entrambi i genitori sono portatori, c’è una probabilità del 25 per cento con ogni gravidanza che il loro bambino erediti entrambi i geni difettosi e sviluppi l’MMA. C’è una probabilità del 50 per cento che il bambino sia un portatore come i genitori, e una probabilità del 25 per cento che il bambino erediti due copie normali del gene.^[2]

Alcune popolazioni e gruppi etnici possono avere tassi più elevati di MMA a causa di quello che viene chiamato effetto fondatore, in cui specifiche mutazioni genetiche diventano più comuni in comunità isolate o strettamente imparentate. Le famiglie con una storia di morti infantili inspiegabili o problemi di sviluppo nelle generazioni precedenti possono essere a rischio più elevato, poiché questi potrebbero rappresentare casi non diagnosticati di disturbi metabolici come l’MMA. La consanguineità, o matrimonio tra parenti stretti, aumenta anche il rischio perché aumenta la probabilità che entrambi i genitori portino la stessa mutazione genetica recessiva.^[12]

Anche la posizione geografica gioca un ruolo nel rischio. Gli studi hanno dimostrato che i tassi di acidemia metilmalonica sono notevolmente più alti in alcune regioni, in particolare in Medio Oriente e Nord Africa, rispetto ad altre parti del mondo. Questo suggerisce che popolazioni specifiche possano portare frequenze più elevate delle mutazioni genetiche che causano l’MMA. Tuttavia, poiché la condizione è così rara nel complesso, la maggior parte dei bambini con MMA nasce da genitori che non avevano una storia familiare nota della malattia e non sapevano di essere portatori.^[11]

Sintomi e Segni di Allarme

I sintomi dell’acidemia metilmalonica si manifestano tipicamente nella prima infanzia, spesso nei primi giorni o settimane dopo la nascita, anche se alcuni bambini non mostrano segni fino a più tardi nel primo anno di vita. La presentazione iniziale è spesso drammatica e può essere potenzialmente mortale. I neonati possono sembrare perfettamente normali alla nascita ma poi deteriorarsi rapidamente quando iniziano ad alimentarsi e assumere più proteine. La condizione causa quella che i medici chiamano una crisi metabolica o evento di scompenso, che si verifica quando sostanze tossiche si accumulano a livelli pericolosi nel sangue.^[2][8]

Durante questi episodi di grave malattia, i neonati mostrano tipicamente segni di estrema stanchezza, nota come letargia. Possono essere difficili da svegliare e mostrare poco interesse nell’alimentazione. La scarsa alimentazione e la perdita di appetito sono sintomi precoci comuni, e i genitori spesso notano che il loro bambino rifiuta il seno o il biberon e può sembrare debole o flaccido. Questa debolezza è dovuta a un tono muscolare diminuito, chiamato ipotonia, che fa sì che il bambino sembri una bambola di pezza quando viene preso in braccio.^[1][2]

Il vomito è un altro sintomo frequente, spesso grave e persistente. L’accumulo di acidi nel sangue causa quella che viene chiamata acidosi metabolica, rendendo il sangue troppo acido, il che scatena il vomito e contribuisce alla disidratazione. I neonati con MMA possono respirare rapidamente mentre il loro corpo cerca di compensare lo squilibrio acido-base. Nei casi gravi, possono svilupparsi livelli elevati di ammoniaca nel sangue, chiamati iperammonemia, che possono influenzare la funzione cerebrale e portare a stati mentali alterati, convulsioni o persino coma se non trattati tempestivamente.^[6][10]

Le convulsioni possono verificarsi in alcuni bambini con MMA e rappresentano una complicazione grave. La malattia può anche causare episodi simili a ictus, che colpiscono in particolare un’area del cervello chiamata globo pallido. Questi eventi neurologici possono portare a danni duraturi e contribuire ai ritardi dello sviluppo e alla disabilità intellettiva che alcuni bambini con MMA sperimentano. Senza un trattamento rapido, questi episodi acuti possono portare a coma e morte in alcuni casi.^[2][3]

Oltre ai sintomi acuti, i bambini con acidemia metilmalonica spesso sperimentano problemi di salute cronici nel tempo. I problemi di crescita sono comuni, con molti bambini che rimangono indietro rispetto alle misure previste di altezza e peso, una condizione nota come mancato accrescimento. I ritardi dello sviluppo possono diventare evidenti man mano che i bambini crescono, variando da lievi ritardi nel raggiungimento di traguardi come camminare e parlare a disabilità intellettive e motorie più significative. Problemi di vista possono svilupparsi in alcuni bambini, e un ingrossamento del fegato può essere rilevato durante l’esame fisico.^[2][8]

Le complicazioni a lungo termine che possono svilupparsi man mano che i bambini con MMA invecchiano includono malattia renale cronica, che colpisce quasi esclusivamente coloro con acidemia metilmalonica piuttosto che condizioni correlate. I reni perdono gradualmente la loro capacità di filtrare i rifiuti correttamente, e può verificarsi insufficienza renale. Alcune persone con MMA sviluppano anche problemi cardiaci, inclusa una condizione chiamata cardiomiopatia in cui il muscolo cardiaco si indebolisce. La soppressione del midollo osseo può verificarsi durante uno scompenso metabolico prolungato, risultando in un basso numero di globuli bianchi chiamato neutropenia, che aumenta la suscettibilità alle infezioni.^[2][6][12]

È importante notare che la gravità e la combinazione dei sintomi possono variare considerevolmente da una persona all’altra, anche tra coloro con lo stesso tipo di MMA. Alcuni bambini hanno una forma più grave con frequenti episodi di crisi metabolica che richiedono ospedalizzazione, mentre altri hanno forme più lievi con meno episodi acuti ma affrontano comunque sfide di salute a lungo termine. Coloro con forme di MMA sensibili alla vitamina B12 possono avere sintomi più lievi che migliorano con l’integrazione vitaminica.^[1]

Strategie di Prevenzione

Poiché l’acidemia metilmalonica è un disturbo genetico ereditario, non può essere prevenuta nel senso tradizionale attraverso cambiamenti dello stile di vita o modifiche ambientali. Tuttavia, ci sono diverse strategie importanti che possono aiutare a prevenire le gravi complicazioni della malattia e migliorare gli esiti per gli individui colpiti. La misura preventiva più significativa è la diagnosi precoce attraverso programmi di screening neonatale, che testano i neonati poco dopo la nascita prima che compaiano i sintomi.^[8][18]

Molti paesi e regioni hanno implementato screening neonatali allargati che includono il test per l’acidemia metilmalonica. Questo comporta il prelievo di un piccolo campione di sangue dal tallone del bambino nei primi giorni di vita e l’analisi per livelli elevati di determinate sostanze, in particolare un composto chiamato C3 acilcarnitina (noto anche come propionil carnitina). Quando i livelli sono anomali, test aggiuntivi possono confermare se il bambino ha l’MMA. L’identificazione precoce consente di iniziare il trattamento prima che si verifichi la prima crisi metabolica, prevenendo potenzialmente danni cerebrali e altre gravi complicazioni.^[5][18]

Per le famiglie note per essere a rischio a causa di un precedente bambino con MMA o risultati di test dei portatori, la consulenza genetica può fornire informazioni preziose sulle probabilità di avere un bambino colpito. In alcuni casi, test prenatali attraverso procedure come l’amniocentesi o il prelievo dei villi coriali possono rilevare se un bambino in via di sviluppo ha ereditato le mutazioni genetiche che causano l’MMA. Queste informazioni consentono alle famiglie di prepararsi per le cure specializzate di cui il loro bambino avrà bisogno e garantiscono che i team medici siano pronti a iniziare il trattamento immediatamente dopo la nascita.^[8]

Una volta fatta una diagnosi di MMA, prevenire le crisi metaboliche diventa un obiettivo critico. Le persone con MMA devono seguire una dieta a basso contenuto proteico accuratamente controllata per tutta la vita per ridurre l’assunzione di aminoacidi che il corpo non può elaborare correttamente. Le quantità specifiche di proteine consentite variano a seconda della gravità della condizione e dell’età e delle esigenze di crescita dell’individuo. Un team medico specializzato, composto da specialisti metabolici e dietisti formati, lavora con le famiglie per sviluppare piani alimentari che forniscano una nutrizione adeguata evitando l’accumulo pericoloso di sostanze tossiche.^[2][8]

Evitare malattie e stress sul corpo è un’altra importante strategia preventiva per le persone con MMA. Infezioni comuni come raffreddori, influenza, disturbi di stomaco o qualsiasi altra malattia che causa febbre, vomito o scarsa alimentazione possono scatenare una crisi metabolica. Durante i periodi di malattia, il corpo scompone le proprie proteine per energia, il che rilascia gli stessi aminoacidi che le persone con MMA non possono elaborare. Pertanto, alle famiglie viene consigliato di evitare l’esposizione a individui malati quando possibile e di cercare assistenza medica tempestivamente ai primi segni di malattia. Avere un protocollo di emergenza in atto è essenziale in modo che il trattamento con fluidi e glucosio endovenosi possa iniziare rapidamente se necessario.^[6][8]

Il monitoraggio medico regolare è cruciale per prevenire le complicazioni. Questo include test frequenti del sangue e delle urine per controllare i livelli di acido metilmalonico e altre sostanze, valutazioni della funzione renale, misurazioni della crescita, valutazioni dello sviluppo ed esami oculistici regolari. Rimanere aggiornati con le vaccinazioni aiuta a prevenire infezioni che potrebbero scatenare problemi metabolici. Alcune persone con MMA assumono integratori giornalieri di carnitina e vitamina B12, che possono aiutare a gestire la condizione in certi casi, anche se non tutti i tipi di MMA rispondono a questi integratori.^[8][17]

Come la Malattia Colpisce il Corpo

Per comprendere come l’acidemia metilmalonica influisce sul corpo, è utile sapere cosa succede durante il metabolismo normale. Quando mangiamo cibi contenenti proteine, il corpo scompone queste proteine nei loro componenti chiamati aminoacidi. Quattro aminoacidi specifici—isoleucina, valina, metionina e treonina—subiscono una serie di reazioni chimiche che alla fine portano alla produzione di una sostanza chiamata propionil-CoA. Questa sostanza viene poi convertita in metilmalonil-CoA e infine in succinil-CoA, che entra in un importante ciclo di produzione di energia nelle cellule chiamato ciclo dell’acido tricarbossilico. La degradazione degli acidi grassi a catena dispari e del colesterolo alimenta anche la stessa via metabolica.^[3][6]

La conversione del metilmalonil-CoA in succinil-CoA richiede che l’enzima metilmalonil-CoA mutasi funzioni correttamente, e questo enzima ha bisogno della vitamina B12 sotto forma di adenosilcobalamina come molecola helper. Nelle persone con acidemia metilmalonica, o l’enzima stesso non funziona correttamente, o c’è un problema nella produzione della forma attiva di vitamina B12 di cui l’enzima ha bisogno. Senza questo passaggio cruciale che funziona, metilmalonil-CoA e il suo precursore propionil-CoA si accumulano e vengono convertiti in acido metilmalonico e altre sostanze tossiche come acido propionico e acido metilcitrico.^[3][10][13]

L’accumulo di questi metaboliti tossici causa molteplici problemi in tutto il corpo. In primo luogo, producono una condizione pericolosa chiamata acidosi metabolica, in cui il sangue diventa troppo acido. Il corpo cerca di compensare respirando più velocemente per eliminare l’anidride carbonica, il che può portare a una condizione chiamata ipocapnia (bassa anidride carbonica nel sangue). La combinazione di acidosi e ipocapnia può causare la costrizione dei vasi sanguigni, riducendo il flusso sanguigno agli organi vitali compreso il cervello. Questo ridotto flusso sanguigno può spiegare gli episodi simili a ictus che si verificano in alcune persone con MMA, in particolare in un’area del cervello chiamata gangli della base.^[3][6]

I metaboliti tossici possono anche danneggiare direttamente le cellule nervose e le cellule di supporto nel cervello chiamate cellule gliali. Studi che utilizzano la spettroscopia di risonanza magnetica hanno dimostrato che una sostanza chiamata lattato si accumula nelle aree danneggiate del cervello nelle persone con MMA, suggerendo che i macchinari di produzione di energia delle cellule non funzionano correttamente. Questa produzione di energia compromessa potrebbe portare alla morte cellulare e al danno tissutale, risultando nei problemi neurologici visti in molte persone con la condizione, inclusa disabilità intellettiva, ritardi dello sviluppo e, in alcuni casi, danni neurologici permanenti da episodi simili a ictus.^[3][4]

Durante i periodi di stress metabolico—come quando una persona è malata con un’infezione, non ha mangiato per un po’, o è sotto stress fisico da un intervento chirurgico o un infortunio—il corpo scompone le proprie proteine e grassi per energia. Nelle persone con MMA, questa degradazione rilascia grandi quantità degli aminoacidi e acidi grassi problematici che non possono essere elaborati, portando a un rapido accumulo di sostanze tossiche. Questo spiega perché le persone con MMA possono improvvisamente ammalarsi gravemente durante quelle che sarebbero malattie minori per la maggior parte delle persone. La condizione causa spesso anche la produzione di sostanze chiamate corpi chetonici, risultando in chetonuria (chetoni nelle urine).^[6][10]

L’accumulo tossico influisce anche sulla regolazione della glicemia, causando spesso ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue), che può contribuire alla letargia e ad altri sintomi. Livelli elevati di ammoniaca nel sangue, noti come iperammonemia, si sviluppano perché la via metabolica bloccata interferisce con altri processi, inclusa la capacità del corpo di eliminare l’ammoniaca. L’ammoniaca elevata è particolarmente pericolosa per il cervello e può causare confusione, alterazione della coscienza e gonfiore cerebrale. Inoltre, possono essere presenti livelli elevati dell’aminoacido glicina, una condizione chiamata iperglicemia.^[6][10]

Il fegato, dove avviene la maggior parte di questa elaborazione metabolica, può danneggiarsi nel tempo. Si sviluppa fegato grasso poiché gli acidi grassi mobilizzati che non possono essere adeguatamente scomposti si accumulano nelle cellule epatiche. Questo è il motivo per cui alcune fonti descrivono l’MMA come un disturbo epatico, anche se le conseguenze colpiscono tutto il corpo. Anche i reni subiscono danni progressivi dall’esposizione cronica all’acido metilmalonico e ad altri metaboliti tossici, portando a malattia renale cronica che peggiora nel tempo. Alcune persone con MMA alla fine sviluppano insufficienza renale terminale che richiede dialisi o trapianto.^[2][12]

È interessante notare che la ricerca che coinvolge il trapianto di fegato nelle persone con MMA ha rivelato che i problemi neurologici potrebbero non essere dovuti esclusivamente ad anomalie metaboliche che originano nel fegato. Anche dopo il trapianto di fegato, che corregge il disarrangiamento metabolico nel fegato, alcuni pazienti continuano a sperimentare peggioramento neurologico ed episodi simili a ictus. Questo suggerisce che disturbi metabolici locali nel cervello stesso contribuiscono alle complicazioni neurologiche, indipendentemente da ciò che sta accadendo nel fegato. Questa scoperta ha importanti implicazioni per la comprensione della malattia e lo sviluppo di trattamenti.^[3][13]